胸腺肽α1治疗病毒性肝炎临床的应用进展Word文档格式.docx
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疗程
随访
HbeAg及HBVDNA转阴率
治疗结束时
随访结束时
Andreone等
33
6月
52.9%
58.8%
Rasi等
20
12月
46.7%+
60.0%+
中国临床验证
96
—
46.9%
北京友谊医院
13
46.1%
70.0%
中山医大第三医院
12
9月
30.0%
50.0%
天津市传染病医院
10
3月
60.0%
深圳市东湖医院
12*
重庆医大肝炎研究所
9*
78.0%
54**
61.1%
*经干扰素治疗无效的病人;
**日达仙与干扰素联用;
+完全应答率
表2Tα1治疗丙型肝炎疗效总结
病例
(人)
方案
完全
应答
总有
效率
E.Sherman等,1996,
10:
芝加哥AASLD会议(Abstract402A)
110
Tα1+IFN
49.1%
54.8%
Grasi,etal.GUT
1996;
39:
679—683
15
73%
89%
周大桥等,第一届全国“日达仙治疗肝炎”会议汇编:
31—32
60
+病毒唑
70%
80%
ESherman等,第九届TISVH,1996年4月21—25日,罗马
11*
30%
徐道振等,第一届全
国“日达仙治疗肝炎”
会议汇编:
11—12
19**
Tα1+IFN**
31.6%
50%
*干扰素治疗无效的病例;
**联合治疗6个月后,应用Tα1单独治疗6月。
1.3Tα1在重肝治疗中的应用
胸腺肽α1是否可以应用在重肝病人,一直存在不同看法。
持否定意见的人认为,重肝病人处于强烈的炎症反应状态,作为免疫增强剂,Tα1有可能激发炎症反应,加重病情。
而实际上,Tα1在调节免疫机制方面的作用是双向的,也就是说它既可以提高肌体所需要的低下的免疫功能,同时也对一些起过激的免疫指标产生抑制作用。
比如,有脓毒症(Sepsis)时,Tα1可以显著降低多种有害的炎症介质(TNF、PAF、IL-1、IIL-6、TXB2等)水平。
这一观点在临床应用也得到了证实。
上海瑞金医院报道用Tα1每日1.6mg连续12天、结合其他综合治疗的方法治疗重型肝炎27例,病死率仅为25.9%,存活病人临床症状和体征有明显好转,肝功能和其他生化指标尤其是凝血酶原时间有显著改善,且部分病人在2-3周内出现DNA和e抗原转阴。
Tα1治疗重肝已在国内许多医院使用,反映与瑞金医院基本一致。
总结Tα1治疗重肝的作用机理,可能有以下几点:
(1)作为免疫调节剂,Tα1即可提高机体所需的正常免疫功能,又可抑制有害的炎症介质的产生,因而有助于较快控制强烈的炎症反应、保护重肝病人度过危险期;
(2)重肝患者多数伴有感染,Tα1有助于重肝患者尽快控制感染、消除诱因;
(3)Tα1促进受损组织再生的作用有助于重肝时肝细胞的再生和肝组织的重建。
作者认为,Tα1治疗重肝疗效肯定,且具有剂量小、疗程短、使用安全等优点,作为重型肝炎综合治疗方法之一,值得临床推广作用。
2.Tα1治疗病毒性肝炎的前景展望
以上临床实验均证实Tα1治疗慢性病毒性肝炎有明确的疗效,其作用特点是:
起效时间较干扰素为长,但作用更持久、疗效更稳定、后续作用强、复发率低。
更为可喜的是超过1500例的安全性调查表明,应用Tα1十分安全,未发现任何与药物相关的明显副作用。
可以认为,Tα1的这些优点为病毒性肝炎的治疗开辟了广阔的前景。
尤其是对于那些过去让医生束手无策的肝炎,合并肝硬化腹水、黄疸、白细胞与血小板降低、其他严重感染及其他严重疾病不能应用干扰素的肝炎。
另外,值得一提的是,对于那些处于免疫耐受状态的乙肝病毒携带者怎样才能清除病毒一直是困扰肝病医生的棘手问题。
目前,由于Tα1的出现,似乎带来了一线新的希望。
在美国,Tα1作为免疫佐剂正大量应用于免疫接种,已经证实,可以大大提高一些疫苗(如流感疫苗)的接种成活率。
国内外均有人应用乙肝疫苗治疗乙肝,取得一定疗效,是否可以通过乙肝疫苗与Tα1联合应用打破有些乙肝病毒携带者的免疫耐受状态、进而清除病毒,这是国内一些肝病专家们正在探索的课题。
3.Tα1治疗病毒性肝炎的临床适应症与用法
根据已有的临床研究,归纳Tα1治疗病毒性肝炎的临床适应症:
(1)各种慢性病毒性肝炎;
(2)各型重型肝炎;
(3)肝硬化、肝功能失代偿、或因其他合并症不能耐受干扰素的慢性病毒性肝炎;
(4)经干扰素治疗无效的慢性病毒性肝炎病;
(5)需要接受抗病毒治疗,而需坚持正常工作、不能接受住院治疗的慢性病毒性肝炎病人。
推荐用法:
1.治疗乙型肝炎①单独用药:
Tα11.6mg皮下注射,每周2次,共26周;
或1.6mg皮下注射,每天1次,共15天,之后改为1.6mg皮下注射,隔日1次。
②联合用药:
Tα11.6mg皮下注射,每周2次,共26周,同时干扰素300MIU肌注,每周3次,共26周。
③作为免疫增强剂:
应用干扰素等其他抗病毒药物之前给予Tα11.6mg皮下注射,每周2次,共2—4周。
2.治疗丙型肝炎:
Tα11.6mg皮下注射,每周2次,持续26-52周,同时干扰素300MIU肌注,每周3次,持续26周。
3.治疗重型肝炎:
Tα11.6mg皮下注射,每日1次持续2—3周;
病情特严重者,1.6mg皮下注射每日2次,1周后改为每日一次1—2周。
本文摘自:
饶逊怀,王宝恩.胸腺肽α1治疗病毒性肝炎临床应用进展.
胸腺肽α1治疗病毒性肝炎的临床应用与前景
范公忍 汪 毅综述 胡大荣审校
北京军区总医院肝病研究所 北京 100700
【摘 要】胸腺肽α1(Tα1)是从胸腺组织分离的一种免疫活性肽,含28个氨基酸,具有广泛的抗病毒和抗肿瘤活性。
已成功地人工合成并推向市场,近年被广泛用于治疗各型病毒性肝炎。
本文就目前其临床应用及前景作一综述。
胸腺肽α1(alpha-1thymosin,Tα1)是1977年Goldstein和Low及其同事首先从牛胸腺组织TF5中分离的一种多肽,含28个氨基酸,分子量3108道尔顿,等电点4.2。
Tα1是一种高度保守的免疫活性多肽,对热稳定,广泛分布于哺乳动物的各组织器官中,以胸腺组织中浓度最高,且不同种属动物之间无差异,氨基酸序列及其二级结构完全一致。
近年研究发现Tα1对感染性疾病、肿瘤及其它以免疫抑制为特性的疾病均具有治疗作用。
两年前,美国赛生药物公司率先实现了Tα1的人工合成,目前国内广东东莞生化厂也完成了该药的国产化。
据报道:
人工合成的Tα1性状稳定,具有等同于天然Tα1良好的生物学活性,在体外可促进致敏细胞生成淋巴因子,加速NK细胞的形成,促进NK细胞的活化,拮抗胸腺细胞成熟过程中的凋亡等。
体内研究显示:
Tα1可促进有丝分裂原刺激淋巴细胞分泌IL-2及表达IL-2受体,增强宿主的抗感染能力,在土拨鼠和鸭病毒肝炎模型中,显示出具有直接抗病毒活性作用。
1 治疗病毒性肝炎的临床应用
1.1 治疗慢性乙型肝炎
慢性乙型肝炎是乙肝病毒、毒素和自身免疫等多种因素长期作用引起的病理性肝脏损害,其主要机制是由于机体赖以清除受HBV感染细胞的细胞免疫功能不足而发生的。
Tα1治疗可重建宿主的免疫功能。
有助于清除受HBV感染的细胞,以终止持续的慢性炎症过程。
据此Mutchnick等首先对慢性乙型肝炎病人进行了Tα1治疗的随机、双盲、对照的
期临床实验,结果表明:
Tα1治疗慢性乙型肝炎的近期疗效与干扰素(IFN)相似,且疗效更加稳定持久。
治疗组12例病人其中9例完全应答,7例长期应答,血清ALT正常,HBV-DNA和HBeAg均阴性,总的远期应答率为58%(7/12),其中5例出现HBsAg/抗-HBs的血清学转换,抗-HBs阳转率为42%(5/12)。
Andreone等报道一组Tα1与IFN治疗乙肝的随机双盲对照实验,随访6个月,结果:
Tα1组HBV-DNA转阴率为58.8%,58.3%病人肝组织学明显改善;
IFN组HBV-DNA转阴率仅为37.5%,肝组织学改善者36.4%,说明Tα1治疗慢性乙肝并不比IFN差。
Rasi等报道了一组Tα1治疗20例慢性乙肝,随访12个月,治疗结束及12月后完全应答率分别为60%和46.7%。
国内多家医院比较Tα1与IFN治疗慢性乙肝患者,结果显示:
Tα1治疗近期疗效与IFN相似,但Tα1治疗没有任何副作用,这一点与IFN截然不同。
另有利用Tα1和IFN联合治疗慢性乙型肝炎,结果表明Tα1和IFN联合治疗的效果明显优于单用Tα1或IFN治疗;
IFN治疗无效者,Tα1治疗仍然可以获得较高疗效。
这无疑为慢性乙肝的治疗开辟了新途径。
1.2 治疗慢性丙型肝炎
利用Tα1治疗慢性丙型肝炎,Rezakoric进行了最早的试验性研究,10例慢性丙型肝炎病人,Tα10.9mg,肌注,2次/周,治疗6个月后病人症状好转,但转氨酶复常较慢。
Rasi等用Tα1治疗慢性丙肝时调整了用药方式,即在用药头4天每天给予Tα1负荷剂量1.6mg,然后0.9mg,2次/周,治疗12个月,结果50%的治疗组病人有应答,持续HCV-RNA阴转和ALT正常维持至少6个月以上,结果提示;
低剂量,长时间治疗,可能会收到理想的治疗效果。
另外应用Tα1和IFN联合治疗慢性丙型肝炎也取得了满意的效果,对HCV基因型b感染联合治疗也有较好疗效。
Sherman等报道一组110例慢性丙肝Tα1、INF联合治疗的随机双盲观察,疗程、随访各6个月,结果联合用药组完全应答率41.9%,IFN组仅16.6%应答。
Rasi等对15例治疗资料完整的慢性丙肝病人进行了回顾性总结,基因型
b13例,4例单纯IFN治疗无应答,联合治疗一年后,11例病人(73%)HCV-RNA阴转,治疗后随访6个月,6例病人持续HCV-RNA阴性,5例ALT恢复正常,长期有效率为40%(6/15)。
12例病人治疗前后行肝组织活检,发现组织学病变明显改善。
由此看来,Tα1治疗慢性丙型肝炎,关键在于调整剂量、疗程与联合用药,低剂量、长疗程、联合INF治疗,效果可望满意。
1.3 治疗重症肝炎
重型肝炎病人机体处于强烈的炎症及应急状态。
作为免疫增强剂,Tα1有可能激发炎症反应,使病情加重,因此有作者认为重症肝炎病人要慎用或不用。
而事实上Tα1对机体免疫的调节具有双向性,既可以提高低下状态的免疫功能,又可抑制过激的免疫反应。
对有益的细胞因子,如IL-2、IFNa-1、IFNa-2等,Tα1可起到上调作用;
反之,对一些有害的炎症因子,例如TNFα、PAF、IIL-6等,Tα1则有下调作用。
愈来愈多的临床经验证实,Tα1用于重症肝炎的治疗是安全有效的,特别是在发病的早期应用,可达到拯救患者生命之目的。
上海瑞金医院报道Tα10.9mg/日、连续12天肌注,配合其它药物综合治疗重症肝炎27例,病死率仅为25.9%,存活病人临床症状和体征明显好转,肝功能恢复迅速,尤其是ALT及TBil明显下降,凝血酶原时间及其活动度复常率较高,部分病人治疗2~3周出现HBV-DNA及HBeAg阴转。
总结Tα1治疗重症肝炎的作用机理,可以得出如下结论:
(1)作为免疫调节剂,Tα1既可提高机体免疫功能,又可抑制免疫过激,减少有害炎症介质的产生,保护肝细胞,使重肝病人渡过危险期。
(2)重肝病人多数伴有严重感染,Tα1可控制感染,改善症状。
(3)Tα1具有促进肝细胞再生,肝组织重建的作用。
因此应用Tα1作为免疫调节剂治疗各型重症肝炎,具有较肯定的疗效。
且剂量小,疗程短,副作用少,值得临床推广。
2 Tα1治疗病毒性肝炎效果的评价
干扰素是目前治疗慢性乙肝较为有效的药物,近期疗效40%左右,但复发率高。
因此急迫需要寻找新的有效药物或治疗方法以提高疗效。
Tα1能促进T细胞成熟和调节机体的免疫功能,为肝炎治疗提供了新的治疗选择。
近年来,在土拨鼠和鸭病毒肝炎模型研究中发现,Tα1亦有一定的直接抑制乙肝病毒复制的作用,提示Tα1能有效地治疗病毒性肝炎。
其作用特点是:
起有效浓度维持时间长,作用持久,疗效稳定,且后续力强,复发率低。
无论在重症肝炎患者或一般慢性乙肝病人,用药后自我感觉特别良好,体力明显增强,一般情况改善,尤其对那些干扰素治疗无效的患者,及合并肝硬化腹水、黄疸、腹腔感染或合并其它严重疾病不能应用干扰素者,Tα1可成为治疗慢性病毒性肝炎的另一选择,也可能是更好的选择。
对于单纯干扰素无效的丙肝患者,与Tα1联合用药已成为治疗的最新手段。
另外近年来,国内外一些学者正利用Tα1作为免疫增强剂,以消除乙肝病毒携带者免疫耐受,进而清除病毒,有可能取得更好的疗效。
3 小结与展望
Tα1作为机体内一种免疫活性肽,在治疗病毒性肝炎方面具有广泛的应用前景。
Tα1单独用药,虽起效慢,但后续力强,病毒指标在停药后仍有机会阴转,从而达到清除患者体内病毒的目的;
联合用药,如与INF联合使用,疗效稳定且显效快,尤其可明显减轻IFN的副反应,对IFN标准治疗没有应答的慢性肝炎病人,与Tα1联合治疗也可获得较好疗效。
对IFN应答最差的HCV基
因型b感染,采用联合治疗也有较好疗效。
此外,由于Tα1具有安全性高,主观感觉良好等优点,应用对象较IFN更广泛,尤其适用于年老体弱患者。
目前Tα1的详细作用机制尚不十分明确,临床应用多采用1.6mg皮下注射、2次/周的免疫调节剂量,由于Tα1的安全性高,实际应用时有必要提高Tα1的剂量或给药频度,来观察其疗效。
有作者在报道抢救重危病人,每天4~6次的使用剂量,重肝病人每天1~2次的剂量下,仍未见有任何不良反应。
提示在给予高剂量高频率的Tα1条件下,可望观察到其直接的抗病毒作用,随着研究的深入,Tα1又可能在病毒性肝炎治疗方面起到更加重要的作用。
范公忍,汪 毅.胸腺肽α1治疗病毒性肝炎的临床应用与前景.国外医学病毒学手册.2000,7(6):
168~171.
联合疗法治疗30例丙型肝炎疗效观察
程荣贵 程剑波
长治医学院附属和济医院传染科,长治 046000
【关键词】 肝炎,丙型;
肝炎抗体,丙型;
RNA,病毒;
干扰素α;
胸腺肽;
日达仙;
金刚烷胺
中图分类号:
R512.63 文献标识码:
A
丙型肝炎有可能成为本世纪最大的公共卫生难题之一,α干扰素是目前治疗丙型肝炎的有效药物,但其近期疗效为27%~35%,且复发率较高,金刚烷胺治疗HCVRNA滴度下降率超过50%,但HCVRNA转阴率低于30%,单用日达仙HCVRNA转阴率约为20%;
日达仙与干扰素联合治疗后阴转率为40%~50%,疗效明显提高,但仍有50%的病人不能达到病毒学及持续病毒学反应的清除。
为了寻找新的方法,提高疗效,我们以日达仙联合干扰素、金刚烷胺对30例丙型肝炎病人进行治疗,初步观察疗效理想,现报道如下。
1 材料与方法
1.1 病例选择
30例病人全部来自长治医学院附属和平医院、和济医院门诊及住院病房,年龄为14~60岁,男22例,女8例,平均37岁,所有病例均符合全国第五次传染病与寄生虫病学术会议(北京1995)丙型肝炎临床诊断标准,选择HCVRNA、抗HCV阳性为对象。
1.2 治疗方法
日达仙(thymosinα1,Tα1)(美国塞生公司提供)1.6mg每周2次,上臂皮下注射,α-2b干扰素(anterferon)(中国安徽安科生物高新技术有限公司提供)300万U每日1次,肌肉注射、金刚烷胺200mg,每日1次,口服3个月。
1.3 观察值
HCVRNA(PCR),抗-HCV
2 结果
所有患者治疗前HCVRNA和抗-HCV均连续检测2次以上阳性。
治疗3个月后停药时检测HCVRNA阴转数为23/30,抗-HCV阴转数为5/30,停药后3个月时检测HCVRNA阴转数为25/30,抗-HCV阴转数为7/30,随访半年复发率(HCVRNA阴性转阳)为2例。
3 讨论
α-2b干扰素具有抗病毒、免疫调节、抗肿瘤及抗细胞增殖作用,单独使用治疗丙型肝炎尚不尽人意,停药后有一定复发率,也有相当一部分没有治疗反应。
此外,单独使用干扰素副作用较多,如发热、流感样反应,白细胞下降等。
且受多因素影响,α-2b干扰素与金刚烷胺合用有协同作用,调节和增强肌体免疫功能仍显不足,因而疗效提高仍不理想。
而日达仙是由28个氨基酸化学合成的多肽,具有较强的调节和增强非特异性免疫功能,可大大加强α-2b干扰素并金刚烷胺的抗病毒作用。
Tα1是一种人工合成的氨基酸多肽,其主要作用是促进T细胞的成熟,促进细胞在各种抗原或致有丝分裂原激活后产生各种淋巴因子。
金刚烷胺目前被批准应用于预防甲型流感,尽管其抗丙肝病毒活性作用机制尚未完全清楚,但有报告在治疗丙型肝炎时有潜在的疗效。
本文初步观察结果显示三者联用治疗丙型肝炎有疗效相加,且复发率低的特点,但价格仍偏高,还有待进一步探讨。
程荣贵,程剑波.联合疗法治疗30例丙型肝炎疗效观察.山西医科大学学报.2002,33(3):
239-240.
α-1胸腺肽与α-2b干扰素联合治疗难治性小儿慢性丙型肝炎的临床研究
张鸿飞 杨晓晋 朱世殊 徐志强 陈大为
解放军302医院小儿肝病科,北京 100039
α-干扰素治疗小儿慢性丙型肝炎的疗效已被公认。
但对于α干扰素治疗无效及治疗后复发的难治性病例仍是目前临床工作中的难题。
为探索小儿难治性丙型肝炎治疗的有效方法,我们采用随机年龄分组的方法,对6例患儿采用α-1胸腺肽(Tα-1)和α-2b干扰素(IFNα-2b)联合治疗,进行临床追踪观察。
1 研究对象和方法
1.1 研究对象
为1997~1998年302医院小儿肝病科住院及门诊治疗的小儿慢性丙型肝炎。
入组者符合以下条件。
①血清HCVRNA阳性,抗-HCV阳性,入选2月内血清ALT异常。
②经α-干扰素治疗无效或有效后病情复发(ALT波动,HCVRNA阳性)者。
③未经α-干扰素治疗,病程>
5年,血清ALT持续异常。
④不能接受α-干扰素与利巴韦林联合治疗,或联合治疗无效者。
统一采用美国SciClone公司提供的Tα-1(日达仙)和美国先灵葆雅公司提供的IFNα-2b(干扰素)。
Tα-11.6mg,每周两次,皮下注射,3个月为一疗程;
IFNα-2b300万单位,每周3次,肌注,8~10月为一疗程。
1.3 疗效评价及随访
有效,ALT复常,HCVRNA阴转;
好转,ALT值下降,HCVRNA滴度下降,但未达到正常,或其中一项正常者;
无效,ALT、HCVRNA值与治疗前无变化。
疗程结束后随访1年。
有效率=[(有效数+部分有效数)/总例数]×
100%
1.4 实验室检查
治疗前、治疗后3、6、9、18个月定期定量以PCR法检测血清HCVRNA、抗HCV(ELISA法)、ALT、AST、AG、SB、BUN、ANA、其他指标常规检测。
2.1 临床特点
6例难治性慢性丙型肝炎(CHC)患儿均按计划结束Tα-1和IFNα-2b联合治疗。
从表1可以看出,6例(CHC)患儿中4例经IFNα-2b治疗缓解后,ALT再次升高,HCVRNA也呈阳性,2例虽未经IFNα-2b治疗,但病程较长(6年,7年)并伴有ALT升高和HCVRNA阳性,肝活检结果显示为慢性肝炎。
2.2疗效观察
表2表明,本组患儿经Tα-1和IFNα-2b联合治疗后,4例血清ALT恢复正常,3例3月时ALT复常者伴血清HCVRNA持续阴转,1例6月时ALT复常者HCVRNA未转阴。
血清HCVRNA治疗后阴转3例。
HCVRNA阴
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