老年高危人群他汀类药物治疗临床研究最新进展全文Word文档下载推荐.docx
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加之当年入组的年轻人现在逐渐走向老年,因此,了解LDL-C水平对高龄老年人CVD发生的风险显得尤为重要。
CGPS研究纳入了90000例年龄在20~100岁的、无基础CVD和糖尿病且未服用他汀类药物的数据。
在进行了平均7.7年的随访后发现,LDL-C每升高1.0mmol/L,总体MI风险和动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险分别增加34%与16%,其中70~100岁年龄段老年人尤为显著。
LDL每增加1.0mmol/L与不同年龄段人群MI与ASCVD风险增加的关系进一步分析发现,与LDL-C低于3.0mmol/L的人相比,年龄段在80~100岁与70~79岁且LDL-C水平>5.0mmol/L的人群(例如家族性高血脂症)MI风险分别增加199%与82%,ASCVD风险分别增加90%与25%。
研究还发现,LDL-C每增加1.0mmol/L,70~100岁的人群每1000人发生MI和ASCVD风险最高。
但所有人都进行中等强度的他汀治疗的话,70~100岁人群中需要预防一次MI和ASCVD的人数则最少,即该群体能在他汀治疗中受益最多。
该研究结果提示,年龄在70~100岁的人群LDL-C水平升高也会增加MI以及ASCVD风险。
由此可见,随着人口老龄化的日益加剧,70~100岁高龄人群进行MI和ASCVD的预防显得格外重要[2]。
Gencer等[3]对29项临床试验进行了荟萃分析,目的是探讨老年患者LDL-C降脂治疗的证据。
该研究入选24万余例参试者,随访中位时间为2.2~6.0年。
分析结果显示,LDL-C水平下降能够显著降低老年患者主要CVE。
年龄≥75岁与年龄<75岁老年人,LDL-C每降低1.0mmol/L,主要心血管风险分别降低26%与15%,并没有统计学差异。
同时,他汀与非他汀类药物(如依折麦布和枯草溶菌素转化酶9抑制剂)的保护作用没有明显的差异。
其中,心血管死亡、MI、卒中、冠脉重建分别降低15%、20%、27%与20%。
上述两项研究表明,年龄≥70岁的老年人仍能从降脂治疗中获益。
无论年龄多大开始降脂治疗都不算晚。
2、老年人开始降脂的时间
MCRC研究纳入了38个队列中的近40万人数据的多中心研究分析高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)在以人群为基础的心血管风险分层中的应用结果显示,对54542例均不存在基线CVD人群中位随访13.5年后,发生CVE的患者进行分析发现,以非HDL-C<2.6mmol/L为参考,女性非HDL-C>3.7mmol/L及非HDL-C≥5.7mmol/L心血管发病风险分别升高10%和90%,男性则升高10%和130%。
更为重要的是,非HDL-C浓度降低50%可显著降低75岁时CVD风险,且降脂治疗越早效果越好。
以女性为例,非HDL-C≥5.7mmol/L人群在45岁前、45~59岁、和60岁以后进行降脂治疗分别降低89%、80%和68%的CVD发病风险[4]。
另一项研究比较了早期降脂与延迟降脂的30年CVD获益情况认为确定降脂开始时间越早越好。
医疗干预措施的受益时间(TTB)是评估一种治疗手段有效性的重要方法,指南建议预期寿命超过TTB的老年人群,都应该进行预防性干预。
Yourman等[5]就他汀类药物治疗的TTB进行了探讨。
该研究是针对他汀类药物的随机临床试验进行生存荟萃分析,以确定TTB预防对50~75岁人群首次重大心血管不良事件(MACE)的影响。
该研究入选了8项试验,总计65383例成年患者,平均随访时间2~6年。
荟萃分析结果表明,100例接受他汀类药物治疗的患者需要2.5年的时间才能避免1次MACE。
对于200例接受治疗的患者(ARR=0.005)预防1次MACE,TTB为1.3年;
而对于500例接受治疗的患者(ARR=0.002),避免1次MACE的TTB为0.8年。
该研究结果提示,对于50~75岁的中老年健康人群,100例参与者接受他汀类药物2.5年后,仅1例参与者可预防1例重大心血管不良事件,且无证据表明他汀类药物对参与者死亡风险降低有益。
3、老年人LDL-C的目标值
LDL-C是公认的引起动脉粥样硬化和CVD发展的风险因素。
许多降脂药物疗效的随机对照试验都清楚地表明,降低LDL-C水平可有效降低将来发生动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的风险。
而新的欧洲指南也将目标值从1.8mmol/L降到了1.4mmol/L,且被反复证明不会产生脑出血、癌症、老年性痴呆等障碍。
总胆固醇(TC)含量低与老年人口的不良预后是否独立于他汀类药物的使用尚不清楚。
Gnanenthiran等[6]进行了一项前瞻性研究,入选了年龄≥70岁无缺血性心脏病(IHD)的男性,调查了低TC水平与长期严重主要不良心血管事件(MACE)之间的关系,以及这是否受到他汀类药物的影响。
该研究结果显示,TC水平降低与合并症负担,虚弱和MACE增加相关。
在未接受他汀类药物治疗的男性中,TC的每下降1mmol/L与MACE(HR=1.27)和死亡率(HR=1.22)相关。
相反,接受他汀类药物治疗的老年男性低TC(n=558)与MACE(HR=0.91)或死亡率(HR=0.86)无关。
该研究提示,他汀类药物治疗可显著降低老年男性发生MACE的风险。
需要指出的是,不同CVD患者降脂治疗的控制目标不完全相同。
例如,对于脑卒中,强化降脂治疗一直以来就是伴有动脉粥样硬化血脂异常患者的首要治疗目标。
对SPARCL试验数据析发现,与LDL-C≥2.6mmol/L的患者相比,LDL-C<1.8mmol/L能降低28%的卒中相对风险。
随后发表在NEJM的meta分析对包括SPARCL试验数据在内的数据进行汇总,提示LDL-C水平每降低1.0mmol/L,卒中的风险降低20%,且不存在阈值效应。
于SPARCL的研究结果,2011年美国心脏学会和美国卒中学会(AHA-ASA)建议,伴有动脉粥样硬化的缺血性卒中患者均适宜接受他汀类药物治疗。
2014年AHA-ASA进一步更新了卒中二级预防指南,推荐对伴有动脉粥样硬化的缺血性卒中患者,无论是否存在ASCVD,均进行“强化他汀”治疗,但并没有对LDL-C的目标水平进行规定。
TST试验探讨了为了能更好预防卒中后患者再次发生CVE的LDL-C水平。
该研究纳入了2860例在3个月内发生过缺血性卒中或15日内发生过短暂性脑缺血发作(TIA)的患者,分别设置LDL-C目标水平为低目标组(<1.8mmol/L)和高目标组(2.3mmol/L至2.8mmol/L),两组患者都接受了他汀类药物、依折麦布或两种药物共同治疗。
在接受了中位3.5年的随访后,低目标组和高目标组分别有121例(8.5%)和156例(10.9%)患者发生了复合主要终点事件(包括缺血性卒中、MI、冠脉重建或心血管死亡),低目标组发生上述事件的风险较高目标组低22%。
这项研究“力挺”了上述AHA-ASA的指南,即卒中患者LDL-C目标值<1.8mmol/L对后续CVE的发生具有保护作用[7]。
根据最新临床证据,没有理由降低老年高危人群LDL-C达标值,即便是年龄≥75岁的老年人其LDL-C目标值也应该是<1.8mmol/L。
4、老年人他汀类药物的一级预防
75岁以上老年人的心血管风险升高,但在这一人群中使用他汀类药物进行ASCVD一级预防的数据有限。
他汀能否降低无ASCVD病史老年人的死亡率?
Orkaby等[8]针对老年退伍军人的回顾性队列研究进行分析,该研究共纳入326981例符合条件的退伍军人,平均年龄81.1岁。
57178例(17.5%)在研究期间新启动他汀治疗,269803例在随访期间没有使用他汀。
启用他汀者中,高血压、糖尿病和高脂血症的患病率较高。
研究结果显示,使用他汀者和未使用他汀者中,每千人-年的总死亡数分别为78.7和98.2(加权IRD/1000人年:
–19.5);
心血管死亡为22.6例和25.7例(加权IRD/1000人年:
–3.1)。
采用倾向得分重叠加权后,使用他汀者和未使用他汀者相比,全因死亡的风险比为0.75,心血管死亡风险比为0.80。
共有123379次复合ASCVD终点事件,24951例MI,35630例缺血性卒中,74362例血运重建。
使用他汀者和未使用他汀者中,每千人年的事件分别为66.3次和70.4次(加权IRD/1000人年:
–4.1)。
采用倾向得分重叠加权后,使用他汀者和未使用他汀者相比,ASCVD复合终点的风险比为0.92,MI的风险比为0.99,缺血性卒中的风险比为0.98,血运重建的风险比为0.89。
在不同年龄的患者人群亚组分析中,他汀仍显著低全因死亡率与主要心血管死亡率,即便是年龄超过90岁的患者,风险比为0.80。
该研究提示,在75岁以上且基线无ASCVD的美国退伍军人中,使用他汀类药物与全因死亡、心血管死亡风险降低显著相关。
5、老年人他汀类药物的二级预防
尽管缺乏预防复发性心血管疾病的证据,但他汀类药物经常在年龄≥80岁缺血性卒中患者中才开始使用。
Lefeber等[9]为了寻找年龄最大的他汀类药物处方的证据。
进行了一项年龄≥65岁首次缺血性卒中且未使用他汀类药物的住院患者的回顾性队列研究。
该研究对纳入的65~80岁年龄段的患者,将其与他汀类药物疗效的最新证据结局进行了比较。
将接受他汀类药物处方至少2年与未治疗和处方时间<2年的患者进行了比较。
该研究纳入了509000例年龄≥65岁的患者,其中3157例患者年龄≥80岁患者。
在年龄≥80岁的患者中使用他汀类药物治疗2年,既降低了复合终点的风险(调整后HR=0.80),也降低了全因死亡率(调整后的HR=0.67)。
在使用他汀类药物治疗前2年患者校正死亡率为23.9%,中位随访3.9年期间,因主要结局需要治疗的人数为64人,而因全因死亡需要治疗人数为19人。
该研究结果提示,年龄≥80岁患者因缺血性卒中住院治疗出院后启动他汀类药物治疗与CVE减少有关。
他汀类药物与急性缺血性卒中患者的复发率降低和功能改善相关。
但是,他汀类药物在急性大血管闭塞(LVO)患者中的疗效尚未明确。
Uchida等[10]招募了2420例急性LVO患者,这些患者在发病后24h内入住日本46个中心。
比较了急性LVO发作后使用和未使用他汀类药物的患者(分别为他汀类药物组和非他汀类药物组)90d时的改良Rankin量表评分。
急性LVO发作后,447例(19%)患者服用他汀类药物。
相比于非他汀类药物组,他汀类药物组有更多患者出现动脉粥样硬化血栓形成性脑梗死(34.2%比12.1%),年龄更小(73.4岁比76.5岁),以及入院时美国国立卫生研究院卒中量表的中位数更低(14比17)。
他汀类药物组调整后的较低的改良Rankin量表评分总的OR为1.29。
他汀类药物组90d死亡率(4.7%)低于非他汀类药物组(12.5%)。
他汀类药物组相比于非他汀类药物组的死亡率校正后OR为0.36。
该研究结果提示,急性LVO发作后给予他汀类药物治疗与90d内更好的功能预后和死亡率显著相关。
已有研究表明他汀类药物会增加有卒中病史患者脑出血的风险,对于既往有脑出血的患者因避免使用他汀类药物。
但是,当考虑到他汀类药物已知的益处时,这种在既往有脑出血的患者的处方中停用他汀类药物可能没有根据,并且可能有害。
Ribe等[11]进行了一项迄今为止探索既往卒中患者与他汀类药物相关的脑出血风险最大型的研究。
该研究纳入了2728例初诊断为脑出血和52964例初诊断为血性卒中后开始使用他汀类药物治疗的患者。
在长达10年的随访中,他们将以1:
5倾向评分匹配首次卒中类型相同的非他汀类使用者,并进行比较。
在研究期内,既往有脑出血的他汀类药物使用者中有118例患者出现了新发脑内出血,而既往有缺血性卒中的他汀类使用者中有319例患者出现了新发脑内出血。
在既往有脑出血的患者中,他汀类药物使用者和非使用者脑出血的风险相似,在有缺血性卒中患者中风险减少了一半。
自开始服用他汀类药物以来,这些结果在时间上是一致的,无法用同时服用的其他药物、治疗效果的稀释(由于暴露状态随时间而变化)或健康偏倚来解释。
该研究结果提示,他汀类药物不会增加既往卒中患者脑出血的风险;
在既往缺血性卒中患者亚组中,风险可能更低。
6、停用他汀类药物
Giral等[12]评估了他汀类药物停药对年龄≥75岁人群心血管结局的影响。
该研究入选了120173例受试者进行了平均2.4年的随访,其中17204例(14.3%)停用他汀类药物和5396例(4.5%)发生了CVE。
他汀类药物停用的调整后风险比为1.33(任何CVE),1.46(冠状动脉事件),1.26(脑血管事件)和1.02(其他血管事件)。
该研究结果提示,年龄≥75岁的一级预防患者中,他汀类药物停用与CVE危险增加33%相关。
SITE研究评估了他汀类药物停止治疗的成本效益,并检查年龄≥75岁人群停用他汀类药物治疗的非劣效性。
该研究入选了2430例年龄≥75岁参试者,SITE研究是第一个检查戒烟是否对年龄≥75岁以前使用他汀类药物治疗的人群,停用他汀类药物后的成本效益和安全策略[13]。
小结
现有的临床证据显示,年龄在70~100岁的人群LDL-C水平升高也会增加MI以及ASCVD风险;
年龄≥75岁老年人,LDL-C每降低1.0mmol/L,主要心血管风险分别降低26%。
老年高危人群越早接受他汀类药物治疗,CVD发病危险降低越明显。
根据最新临床证据,没有理由降低老年高危人群LDL-C达标值,即便是年龄≥75岁的老年人其LDL-C目标值也应该是<1.8mmol/L。
一级预防的证据显示,在75岁以上且基线无ASCVD的老年人中,使用他汀类药物与全因死亡、心血管死亡风险降低显著相关。
此外,年龄≥75岁的一级预防患者中,他汀类药物停用与CVE危险增加33%相关。
二级预防证据显示,年龄≥80岁患者因缺血性卒中住院治疗出院后启动他汀类药物治疗与CVE减少有关;
急性LVO发作后给予他汀类药物治疗与90d内更好的功能预后和死亡率显著相关;
他汀类药物不会增加既往卒中患者脑出血的风险;
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