辅助生殖促排卵药物治疗专家共识第一部分Word文档格式.docx
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2.1.1适应证
①有生育要求但持续性无排卵和稀发排卵的不孕患者,常见为多囊卵巢综合征(PCOS)及下丘脑性排卵障碍;
②黄体功能不足;
③因排卵障碍(卵泡发育不良)导致的不孕和复发性流产;
④其它,如配合宫腔内人工授精(IUI)治疗时、不明原因不孕症、轻型子宫内膜异位症(EMs)等。
2.1.2慎用于以下情况
①卵巢早衰(POF)或卵巢促性腺激素抵抗综合征;
②急件盆腔炎症或者严重全身性疾病不适合妊娠者;
③盆腔炎性疾病后遗症造成双侧输卵管阻塞;
④先天性生殖道畸形或发育异常,如先天性无阴道、无子宫或始基子宫等;
⑤对促排卵药物过敏或不能耐受者;
⑥男方无精子症,暂无供精标本可提供者;
⑦其它,如男方重度少弱精子症、性质不明的卵巢囊肿、肿痛和其他雌激素依赖性恶性肿瘤患者(如乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌等)等情况。
2.2COS的适应证和禁忌证
COS过程涉及非生理剂量的促性腺激素(gonadotropin,Gn)运用及超生理剂量的雌激素水平,因此该技术应当严格掌握适应证与禁忌症.以获得适宜的卵巢反应及较少的近、远期并发症。
2.2.1适应证
需要进行IVF-ET及其衍生技术治疗的患者。
2.2.2慎用于以下情况
①原发或继发性卵巢功能衰竭;
②原因不明的阴道出血或子宫内膜增生;
③已知或怀疑患有性激素相关的恶性肿瘤:
④血栓栓塞史或血栓形成倾向;
⑤对超促排卵药物过敏或不能耐受。
2.2.3禁用于以下情况
①有严重的精神疾患、泌尿生殖系统急性感染、性传播疾病;
②具有吸毒等严重不良嗜好;
③接触致畸量的射线、毒物、药品并处于作用期;
④子宫不具备妊娠功能或严重躯体疾病不能承受妊娠。
3、药物的分类及其药理作用
3.1抗雌激素类——CC
CC主要成分为枸橼酸氯米芬,CC是一种三苯乙烯衍生的非甾体化合物,常用制剂是由约38%顺式异构体(zuclomiphere,珠式CC)和约62%反式异构体(enclomiphee,恩式CC)组成。
恩式CC同时具有抗雌激素和弱雌激素效应,而珠式CC则是完全的抗雌激素效应,珠式CC诱导排卵的效果比思式高5倍。
CC口服后经肠道吸收,进入肝血流循环,半衰期一般为5~7d。
CC对雌激素有弱的激动与强的拮抗双重作用,首先拮抗占优势.通过竞争性占据下丘脑雌激素受体,干扰内源性雌激素的负反馈,促使黄体生成激素(LH)与促卵泡生成激素(FSH)的分泌增加,刺激卵泡生长,卵泡成熟后,雌激素的释放量增加,通过正反馈激发排卵前Gn的释放达峰值,于是排卵。
CC还可直接作用于卵巢,增强颗粒细胞对垂体Gn的敏感性和芳香化酶的活性。
服药当日,CC抗雌激素效应表现为潮热,3~5d后表现为宫颈黏液和内膜改变,同时也可影响了宫内膜厚度。
当CC与雌激素一同使用时,可减弱其对子宫内膜厚度的影响。
3.2芳香化酶抑制剂
来曲唑(LE)口服后可完全被吸收,平均终末半衰期人约为45h(范围30~60h),主要在肝脏代谢。
在临床应用中,LE的耐受性好,主要的副作用为胃肠道反应,其他副作用包括潮热红、头痛和背痛。
LE促排卵机制目前尚不十分明确,推测可能分为以下2个方面:
阻断雌激素的产生,降低机体雌激素水甲.可解除雌激素对下丘脑—垂体—性腺轴的负反馈抑制作用,导致Gn的分泌增加而促进卵泡发育;
在卵巢水平阻断雄激素转化为雌激素,导敛雄激素存卵泡内积聚,从而增强FSH受体的表达并促使卵泡发育。
同时,卵泡内雄激素的蓄积可刺激胰岛素村生长因子-I(IGF-I)及其它自分泌和旁分泌因子的表达增多,在外周水平通过IGF-I系统提高卵巢对激素的反应性。
3.3Gn类
Gn类药物分为2大类:
天然Gn和基因重组Gn。
天然Gn包括①从绝经妇女尿中提取的的Gn,如人绝经促性腺激素(hMG)、尿源件人卵泡刺激素(uFSH);
②从孕妇尿中提取的人绒毛膜促性腺激素(uhCG),基因重组Gn包括重组FSH(rFSH)、重组促黄体生成素(rLH)和重组hCG(rhCG)。
rFSH分为α和β2种,均为运用基因工程技术将编码FSH的基因导入到中国仓鼠卵巢细胞,通过制备得到生化纯度超过99%的FSH制剂,平均比活性均可达到13000IU/mg。
有粉针剂和水针剂2种剂型,水针剂的不良反应轻微,可以在更短的时间有更高效的刺激排卵效能。
可促进性腺功能障碍(卵巢功能衰竭除外)妇女卵巢卵泡的生长,并可用于ART促使多个卵泡发育。
rFSHα皮下给药后,绝对生物利用度约为70%。
多次给药后,在3~4d内蓄积3倍达到稳态。
rFSHβ肌肉注射或皮下注射后,达峰时间为12h,半衰期约40h,绝对生物利用度约77%。
重复给药后,FSH的血药浓度比单次用药约高1.5~2.5倍。
rLH(rLHα)为白色冻干粉或无色澄清的注射用溶剂,每支含LH75IU。
其主要药理作用为与卵泡膜细胞膜上LH/hCG受体结合,刺激其分泌雄激素,为颗粒细胞合成雌激素提供底物,以支持FSH诱导的卵泡发育;
在卵泡发育末期,高水平的LH启动黄体形成并且排卵。
150IU剂量皮下注射时,在无内源性LH的干扰下,其药物血浆峰值浓度(Cmax)为1.1IU/L,绝对生物利用度约为60%。
hMG含有等量的FSH和LH,有国产hMG和进口高纯度uhMG2种。
为白色或类白色冻干块状物或粉末注射剂,以FSH效价计,每支含FSH75IU。
国产hMG在我国已应用多年,可独立作为促排卵治疗用药。
进口高纯度uhMG,纯度>
95%,其LH活性较非hCG驱动的LH活性其有更长的半衰期和更高的生物活性。
hCG分uhCG和rhCG2类,uhCG为白色或类白包冻干块状物或粉末注射剂,剂型为每支5000IU、2000IU、1000IU和500IU;
rhCG为水针剂,每支为250μg,注射rhCG250μg与注射uhCG5000IU和10000IU对诱导卵泡成熟和早期黄体化具有等效作用。
uhcG:
血药浓度达峰时间约12h,120h后降至稳定的低浓度,给药32~36h内发生排卵。
rhCG:
中国妇女单剂量皮下注射250μg,Cmax为380.89±
177.63IU/L.药物达峰时(Tmax)为27.57±
11.98h,分布半衰期(T1/2a)为19.39±
9.18h,消除半衰期(T1/2b)为77.26±
45.17h,曲线下面积(AUC)为每小时48536.61±
30861.00IU/L。
3.4促性腺激素释放激素类似物
促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)根据其与受体的不同作用方式,可分为GnRH激动剂(GnRHagonist,GnRH-a)及GnRH拮抗剂(GnRHantagonist,GnRH-A)。
3.4.1GnRH-a
天然的GnRH为十肽,可迅速被酶切激活,血浆半衰期很短。
GnRH-a通过酶切位点的结构改变提高受体的活性并延长半衰期。
切除第10位甘氨酸后,其生物效应下降90%,将乙基胺结合至第9位脯氨酸,恢复活性;
或通过替代C端第10位甘氨酸增强GnRH的生物效应。
并通过用D—氨基酸替代第6位甘氨酸来增强耐酶解能力,使GnRH-a具有更好的稳定性,且亲酯性增大,与血浆蛋白的结合力提高,可能减少肾脏对其的排泄,导致更长的半衰期。
GnRH-a与GnRH受体结合形成激素受体复合物,刺激垂体Gn急剧释放(flareup),在首次给药的12h内.血清FSH浓度上升5倍,LH上升10倍,E2上升4倍。
若GnRH-a持续使用,则垂体细胞表面可结合的GnRH受体减少,对进一步GnRH-a刺激不敏感,即所谓降调节作用(downregulation),使FSH、LH分泌处于低水平,卵泡发育停滞,性激素水平下降,用药7~14d达到药物性乖体-卵巢去势,由此作为临床应用的基础。
停药后垂体功能会完全恢复,具有正常月经周期的妇女停药后卵巢功能的恢复约需6周。
GnRH-a有短效制剂和长效制剂,短效制剂为每日使用,而长效制剂有1、3、4、6和12个月使用1次之分。
在健康志愿者中,曲普瑞林皮下注射100μg可以迅速被机体吸收。
Tmax=0.63±
0.26h,Cmax=1.85±
0.23μg/L;
经过3~4h的分布期之后,生物半衰期为7.6±
1.6h。
曲普端林由肝、肾共同清除。
3.4.2GnRH-A
GnRH-A是将天然GnRH的十肽的第1、第2、第3、第6和第10位以不同的氨基酸和酰胺取代原来氨基酸的结构。
它与垂体GnRH受体竞争性结合,抑制垂体Gn的释放,起效快、作用时间短,停药后垂体功能即迅速恢复,抑制作用为剂量依赖性,发挥线性药代动力学。
一项包括45个随机对照试验(RCT)共7511名妇女的Meta分析指出,GnRH-A方案和GnRH-a长方案二者在妊娠率和活产率方面无明显统计学差异,但使用GnRH-A的患者OHSS的发生率明显低丁使用GnRH-a的患者,差异有统计学意义。
在低反应患者中,GnRH-A和GnRH-a长方案对于IVF的临床结局无显著性差异。
3.5促排卵的辅助用药
3.5.1口服避孕药(OC):
OC自1980年开始用于ART中,主要利用雌、孕激素对内源性FSH及LH的负反馈抑制作用,改善卵泡发育的同步性,之后这一应用被更为有效的GnRH-a降调节作用所取代,但OC在促排卵过程中的其他益处仍被广泛利用。
例如黄体期开始的长方案中,GnRH-a给药初期的“flare-up”作用可能导致功能性卵巢囊肿,并对IVF的结局产生不利影响,提前给予OC抑制卵泡发育,可减少功能性卵巢囊肿的发生率,并可避免GnRH-a开始用药时的意外妊娠;
利用OC调整月经周期的作用,选择促排卵开始的时间,便于合理安排取卵时间及平均分配工作量。
3.5.2二甲双胍
胰岛素抵抗(IR)是PCOS的重要特征之一,高胰岛素血症一方面通过增加卵巢雄激素的产生,降低肝脏性激素结合球蛋白(SHBG)的合成,导致高雄激素血症;
另一方面是导致PCOS代谢异常改变的中心环节。
二甲双胍是一种双胍类胰岛素增敏剂,通过抑制肝糖输出,增加外周组织(如肌肉)对糖的摄取,发挥降血糖、降胰岛素作用;
同时可通过抑制体内17α羟化酶的活性而降低体内雄激素水平。
二甲双胍是研究最为广泛和深入的胰岛素增敏剂,其安全性相对较高。
二甲双胍对PCOS患者ART助孕结局的作用已有较多的证据,在PCOS患者中,与安慰剂或不用药组比较,ART前或中给予二甲双胍不能提高活产率及临床妊娠率、但可使OHSS的风险降低70%~80%,可能通过影响颗粒细胞上FSH受体的表达及活性发挥上述作用。
3.6其他
多巴胺(DA)在体内是合成肾上腺素和去甲肾上腺素的前体物质,DA受体激动剂是一类在分子构象上同多巴胺相似,能直接作用于DA受体的药物。
DA受体可分成2类5种亚型,它们各具有不同的功能药理特征。
3.6.1溴隐亭
是治疗泌乳素(prolactin,PRI)腺瘤的多巴胺受体激动剂的代表药物,是大多数PRL腺瘤的首选治疗药物,为多巴胺2受体激动剂,兼有轻微拮抗多巴胺l受体的作用。
口服吸收迅速完全,绝大部分能进入大脑。
口服l~3h后血药浓度达峰值,服药后1~2h即发挥降低PRL的作用,5~10h达最大效应(血浆PRL降低80%以上),并维持8~12h。
溴隐亭进入体内后90%~96%与血清蛋白结合,血浆半衰期约为6~8h。
药物主要在肝脏代谢,原药及代谢物绝大部分经肝脏排泄,仅6%经肾排泄。
与正常细胞或肿瘤细胞膜上的多巴胺2受体结合,导致细胞内腺甘酸环化酶活性下降,细胞内合成PRL系统关闭,PRLmRNA转录和PRL合成受到抑制,使胞质内分泌颗粒明显减少,进而使PRL合成和释放减少,降低血PRL水平,从而解除高泌乳素血症(HPRL)对GnRH脉冲式分泌的抑制,恢复排卵。
口服使用剂最为2.5~12.5mg/d,一般从小剂量开始,bid,每次1.25mg(半片),餐中进服,若连服3d无不适,可增加剂量为2.5mg,bid,能够适应,以后可加量至每日3~4次,根据血PRL下降情况调整最佳剂量。
3个月为1个疗程。
阴道放置可取得与口服相似的疗效。
单次阴道给药药效可持续24h之久.且胃肠道反应较小。
现有资料多认为溴隐亭在妊娠期的使用未见有致畸作用,但一般建议一旦妊娠确立后,应停止使用,对妊娠妇女在撤药期应严密监控。
3.6.2其他多巴胺受体激动剂
卡麦角林(cabergoline)和诺果宁(又名喹高利特,quinagolide),均为具有高度选择性的多巴胺2受体激动剂,抑制PRL的作用更强大而部良反应相对减少,作用时间更长。
对溴隐亭抵抗(15mg/d溴隐亭效果不满意)或不耐受溴隐亭治疗的泌乳素腺瘤患者,改用卡麦角林或诺果宁后50%以上有效。
诺果宁每日服用1次,每次75~300μg:
卡麦角林每周1~2次,常用剂量为0.5~2.0mg。
最近的研究表明,卡麦角林在治疗顽固性HPRL的停经/月经稀发、溢乳方面较溴隐亭更有效。
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