现代药物分析复习题库.docx
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现代药物分析复习题库
陈金龙
1、荧光基本原理
荧光是发光体分子中原子的核外电子由高能级回跳到低能级所产生的辐射。
某些物质吸收了与它本身的特征频率相同的光量子后,其原子中的电子被激发到较高的能级,从而产生吸收光谱。
有些物质,当用紫外光线照射时,它吸收了某种波长的光后还会发射出各种颜色和不同强度的光;而当紫外线停止照射后,这种光也随之消失,这种光称为荧光。
荧光是跃迁到激发态的电子直接从单重激发态以辐射方式跃迁到基态所发射的光。
荧光的波长比吸收的紫外线的波长要长些。
由于物质的分子结构不同,所吸收的紫外线和所发射的荧光的波长也不同。
被这些物质吸收的紫外线称为激发光,产生的发射光即荧光。
物质的荧光有两种:
自发性荧光和诱发荧光。
后者常用,能产生荧光的生物染色剂称为荧光染料或荧光探针,组织或细胞的荧光染色只有在配备了适当光源的荧光显微镜或激光扫描共聚焦显微镜下才能显示和观察。
2、常见染料种类
荧光染料泛指吸收某一波长的光波后能发射出另一波长大于吸收光的光波的物质。
它们大多是含有苯环或杂环并带有共轭双键的化合物。
荧光分子探针主要包括荧光基团、连接基团和识别基团。
荧光基团是发出光学信号的信息源,识别基团是可以与待检测物特异性结合的基团,而连接基团是连接荧光基团和识别基团的部分。
常规的荧光染料:
1)小分子。
香豆素;酞菁染料;异硫氰酸酯类(异硫氰酸酯荧光素FITC,罗丹明RhB,Rh6G);罗丹明(RhB,Rh6G);青色素染料。
2)稀土金属复合物:
Tb(绿),Eu(红)3)量子点:
半导体纳米晶体(ZnS@CDSeQDs)4)金属纳米簇:
Au,Ag,Pt,Cu。
5)碳纳米材料:
石墨烯,石墨烯量子点(GQDs),C60,单壁碳米管(SWNTs)
非常规荧光染料:
多光子和上转换;聚集诱导发光效应(AIE)
3、分析化学药物分子相关期刊名目
TrendsinPharmacologicalSciences 、NatureReviewsMolecularCellBiology、JourneyofAmericanChemicalSociety、ChemicalCommunications、Organicletters、MolecularPharmacology、medicinalresearchreviews、Biological&PharmaceuticalBulletin、TetrahedronLetters、Talanta、DrugMetabolismandDisposition、AnalyticalChemistry,TheAnalyst,JournalChromatographyA,JournalChromatographyB(荷兰),ABC(AnalyticalandBioanalyticalChemistry),Electrophoresis,science,nature,CNKI,AnalyticaChimicaActa,JournalofSeparationScience,JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis,AnalyticalSciences,Chromatographia,AnalyticalLetter,JournalofChromatographicScience,ChineseJournalofanalyticalchemistry国内:
药学学报、药物分析杂志、中国药学杂志等
丁黎
1、生物样本种类,特点,及前处理方法
1)血液。
分为血浆/血清或全血。
测定血浆或血清中的药物浓度能较好的反映体内药物浓度变化。
若专门测定平均分布于血细胞内外的药物浓度,则用全血。
血浆采集应加入抗凝剂。
离心,取上清液,血清静置,移走血饼,离心,取上清液。
处理方法有沉淀蛋白法、液液萃取法、固相萃取法。
2)尿样,用于药物剂量回收研究、药物尿清除率、生物利用度研究。
易收集,但易受生理情况影响。
方法:
酸解或酶解可使药物从缀合物中游离出来。
3)唾液:
易收集,采集后应立即出去泡沫部分的体积,放置后易分层,离心,取上清液。
4)组织:
为药物的吸收、分布、代谢、排泄等体内过程提供重要信息。
组织处理方法:
匀浆化法,蛋白沉淀法,酸碱水解,酶水解5)头发:
取样方便,无伤害,检样的掺伪可能性低,可测微量元素。
头发采集后需洗涤,处理方法有提取法,有机破坏法。
6)其他:
乳汁,精液。
2、生物样品前处理方法及特点
1)有机破坏法:
包括湿法破坏、干法破坏和氧瓶燃烧法,适合人发样品的破坏破坏能力强,反应激烈。
2)直接沉淀法:
将一定量生物样品加蛋白沉淀剂,涡旋,离心,取上清液进样。
当样品中待测物浓度较高,所用方法的特异性和灵敏度达到检测要求时可以考虑用直接沉淀法。
注意沉淀剂体积、沉淀剂的选择及对药物稳定性的影响(氧化、酸不稳定)。
可使接合型药物释放出来,缺点容易乳化。
3)液液萃取法:
取一定量生物样品加有机提取溶剂,涡旋,离心,取有机层,氮气吹干,流动相溶样进样。
多数药物亲脂,在适当有机溶剂中溶解度大于水相,而血样或尿样中含有的大多数内源性杂质是强极性水溶性物质,液液萃取可除去大部分杂质,从大量样品中提取药物经浓集后用于分离。
注意水相pH值,提取溶剂以及有机相和水相的体积,优点在于选择性,这依赖于有机溶剂的选择。
药物能与多数内源性物质分离,缺点在于乳化现象的产生:
有机溶剂易挥散、有毒性、对环保不利及不能自动化。
4)固相萃取法:
将不同填料作为固定相装入微型小柱,当含有药物的生物样品溶液通过时,由于受到吸附或分配或离子交换或其它亲和力作用时,药物或杂质被保留在固定相上,用适当溶剂洗出杂质,再用适当溶剂洗脱药物。
注意流速、进样量、缓冲液pH及用量。
SPE中萃取剂与样品有很大的接触面,因此可以再短时间内有效萃取,可采用动态柱操作,可自动化,可避免乳化,柱子可弃无污染。
缺点在于价格昂贵,技术要求高,批间差异大,柱子易阻塞影响分离。
5)膜萃取:
将膜看成是两相间的选择性屏障,在膜两侧施加一驱动力时,药物就会从一侧(供给相)迁移到另一相(接受相)。
供给相的流速对萃取效率有很大影响。
不仅可以实现样品分离,由于材料众多,还有高选择性,易自动化。
3、体内药分评价指标及标准
1)特异性:
6个不同个体的空白生物基质,必须证明所测定物质是受试药品的原型药物或特定活性代谢物,生物样品所含内源性物质或其他代谢物及其他药物不得干扰对样品的测定。
2)标准曲线和定量范围:
至少6个点,应使用与待测样品相同的生物基质,加权最小二乘法。
注意:
定量范围应查文献,结合预实验结果确定;标曲浓度点等差或等比;线性两个九,每个浓度点的理论浓度和加入浓度的差异,最低点小于20%;用于评价干扰,要随行空白;待测样品浓度超出标曲范围时,应用空白生物基质稀释后测定,不能使用标曲外推
3)定量下限是标曲上的最低浓度点,表示测定样品中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度,不是越低越好,在低浓度下可能不成线性,应能满足测定3-5个消除半衰期时样品中的药物浓度,80-120%。
4)精密度与准确度。
精密度每天一批,一般做3批,选择高中低三个浓度水平,每个浓度水平至少五份。
准确度不单独考察,在考察精密度的同时就得到,低点80-120,中高点85-115。
低浓度一般选在LLOQ3倍以内,高浓度在标曲最高点80%-90%。
5)样品稳定性:
室温放置(1-10h);反复冻融,一般3次,每次至少24h12h12h;长期冰冻。
6)提取回收率:
应考察高中低三个浓度的提取回收率,结果应当精密和可重现。
质控样品:
高中低3个浓度,双质控,每批至少查5%质控样品(但至少6个质控样品)。
质控样品测定结果的偏差应小于15%,低浓度点偏差应小于20%,最多允许1/3质控样品超过上限,但不允许出现在同一浓度中。
4、代谢物研究的制备方法
体外方法。
1)肝微粒体温孵法2)肝细胞温孵法3)基因重组酶温孵法4)肝组织切片法5)离体肝灌流法6)肠道菌群体外温孵法
体内方法。
1)胆汁2)尿液:
采集的尿是自然排尿,包括随时尿、晨尿、白天尿、夜间尿及时间尿几种。
3)粪便4)血液5)其他:
乳汁、肝匀浆等
严方
1、蛋白质组学的定义
定义:
意指“一种基因组所表达的全套蛋白质”,即包括一种细胞乃至一种生物所表达的全部蛋白质。
蛋白质组学本质上指的是在大规模水平上研究蛋白质的特征,包括蛋白质的表达水平,翻译后的修饰,蛋白与蛋白相互作用等,由此获得蛋白质水平上的关于疾病发生,细胞代谢等过程的整体而全面的认识。
2、蛋白组学的特点
蛋白质组学研究与传统蛋白质化学研究不同。
传统蛋白质的研究主要针对单个蛋白质。
蛋白质组学以细胞内全部蛋白质的存在及其活动方式为研究对象。
(多蛋白质系统)
蛋白质组学较之前的基因组学对于生命现象的解释更直接、更准确。
蛋白质对生命活动的直接作用比基因复杂得多.对于某一种生物或有机体来说,基因组是唯一的,而蛋白质组随细胞的种类、功能、生理状态、环境条件和病理状态而不断变化,因此仅仅从基因的角度来研究是不够的。
蛋白质化学包括研究蛋白质的结构和功能,通常涉及物理生物化学或机械酶学,蛋白质组学的内容是系统生物学,而不是结构生物学。
蛋白质化学研究工作通常包括完整序列测定、结构测定以及进行结构控制功能的模型研究;蛋白质组学需进行复杂混合物的分析,通过在数据库匹配工具下进行部分序列的测定。
蛋白质组学研究的目的:
确定所有的蛋白质
3、蛋白组学的定量方法:
1、双向凝胶电泳twodimensiondifferencegelelectrophoresis,2D-DIGE是一种新出现的荧光标记的定量蛋白质组学技术。
DIGE系统基于荧光差异凝胶电泳(2D-DIGE)技术,是利用电荷和分子量的差异分离蛋白质混合物,并通过多通道激光扫描分析不同蛋白质的第二向SDS-PAGE凝胶图像。
利用蛋白质等电点和分子量差异,结合凝胶化学特性,分离各种蛋白质的方法。
优点在于:
重复性大大提高、蛋白质样品的差异表达更精确直观、动态范围更宽、染色时间短、荧光标记不会影响质谱分析结果。
缺点是其标记方法只适用于含有赖氨酸的蛋白质;对于赖氨酸含量少的蛋白质的DIGE标记有一定的困难。
因为只有一小部分蛋白质被标记,大部分蛋白质在Cy3、Cy5标记的谱图上看不到。
蛋白质双向电泳的第一向是等电聚焦-----根据不同蛋白质分子所带电荷量的差异,以等电点聚焦技术进行分离(蛋白质的等电点)。
该原理基于2个前提----蛋白质是两性电解质,该分离技术采用固定pH梯度技术(IPG)可以实现等电点只差0.01pH单位的蛋白质的分离;载体两性电解质所形成的连续pH梯度,每种蛋白质都迁移至与他的PI值相一致的PH处。
2、Lable-free3、iTRAQ绝对定量技术4、SILAC稳定同位素代谢标记5、ICAT同位素亲和标签技术
4、二维电泳:
第一相:
IEF固相PH梯度等电聚焦水平方向区分电荷效应;第二相SDS-PAGE电泳垂直方向区分分子量大小
蛋白质样品中的不同类型的蛋白质可以通过二维电泳进行分离。
二维电泳可以将不同种类的蛋白质按照等电点和分子量差异进行高分辨率的分离。
电泳后对胶进行高灵敏度的染色如银染和荧光染色。
如果是比较两种样品之间蛋白质表达的异同,可以在同样条件下分别制备二者的蛋白质样品,然后在同样条件下进行二维电泳,染色后比较两块胶。
也可以将二者的蛋白质样品分别用不同的荧光染料标记,然后两种蛋白质样品在一块胶上进行二维电泳的分离,最后通过荧光扫描技术分析结果。
LCM-二维电泳-质谱的技术路线是典型的一条蛋白质组学研究的技术路线。
宋敏
1、手性药物是指结构中含有手性中心(也叫不对称中心)的药物,它包括单一的立体异构体、两个以上(含两个)异构体的不等量的混合物及外消旋体。
类型:
1)两个对映体具有完全相同的生物活性2)两个对映体具有完全相反的生物活性3)药物的生物活性完全或主要由其中一个对映体产生4)两个对映体的生物活性不同,但合并用药有利5)一个对映体有严重的毒副作用
主要任务是为药物的筛选与进一步研究提供足够数量与纯度的立体异构体。
主要研究对象:
单一立体异构体、两个以上(含两个)异构体的不等量的混合物
绝对构型确证的常用方法:
比旋度测定;手性柱色谱;核磁共振;单晶X衍射;旋光色散;圆二色谱;中间离体构型反推法
2、杂质是指按照经国家有关药品监督管理部门依法审批的规定工艺和规定原辅料生产的药品中,由生产工艺或原辅料带入的杂质,或经稳定性试验确证的在贮存过程中产生的降解产物。
药品质量标准中的杂质不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新的杂质,也不包括掺入或污染的外来物质。
杂质类别
1)无机杂质,生产过程中带来,一般已知并经鉴定。
包括试剂、配位体和催化剂,重金属或其他残留金属,无机盐,其他物质(如滤材、活性炭)
2)有机杂质,原料药生产过程或贮存过程中带来,有经鉴定的和未经鉴定的,挥发性或非挥发性的。
包括:
起始原料,副产物,中间体,降解产物,试剂、配位体和催化剂,几何异构体和立体异构体
3)残留溶剂,原料药合成中制备溶液或混悬液作为介质的有机液体。
毒性已知,易检查。
已鉴定杂质:
已确证了结构特征的杂质。
特定杂质:
在质量标准中规定检查并有自己限度标准的杂质,已鉴定或未鉴定。
潜在杂质:
按照理论推测在生产或贮存过程中可能产生的杂质,实际产品中不一定存在。
杂志谱:
存在于药品中的杂质组成或模式。
共存组分(concomitantcomponents),许多原料药的特性,在药典中不当做杂质。
本药典对共存组分规定含量限度、或限度范围、或组分确定的混合物。
任何共存组分,只要其具有显著的异常生物作用,则不作为共存组分,而作为毒性杂质。
降解产物(degradationproduct),由化学变化产生,如从原料药中带来,或药物制剂贮存过程中受光、温度、酸度、水分的作用、或与辅料及直接包装容器--封塞材料反映而产生。
外来物质(异物foreignsubstances,extraneouscontaminants),为任何生产工艺产生的杂质,由污染或掺伪造成,杂质-原料药中任何不属于定义为原料药化学实体的成分,以及制剂中任何不属于处方组分的成分。
中间体intermediate为原料药合成步骤中产生,经过进一步的化学转化制成原料药,一般在工艺工程中得到分离。
多晶药物polymorphs同一种原料药的不同晶型物,包括溶剂化和水合物(也称伪多晶体pseudopolymorphs)和非晶体。
虽然多晶型物定义上不属于杂质,但晶型、水合物或溶剂化状态或非晶体的解释对原料药的特性很关键。
工艺污染物:
经鉴定或未经鉴定的物质(有关物质和水除外),包括试剂,催化剂、其他无机杂质(如重金属、氯化物和硫酸盐);也包括外来物质(异物)。
可能在生产或操作中引入。
有关物质:
结构上与原料药有关。
有关物质可能是1)合成生产工艺生成的经鉴定或未经鉴定的杂质,如起始原料、中间体或副产物,并且在贮存中含量不会增加2)原料药或者是药物制剂在生产工艺中引入,或准村过程中产生的经鉴定或未经鉴定的降解产物。
残留溶剂:
为原料药合成中制备溶液或混悬液作为介质的有机物液体。
毒性杂质:
具有显著的不希望有的生物活性,即使含量很低,需要用专门试验方法单独进行识别和定量。
杂质研究
原料药中的杂质研究或降解产物在其生产过程或贮存过程中产生。
制剂中的降解产物来源于原料药或原料药与环境、辅料或直接包装-封塞系统的反应产物。
杂质检测方法的验证应参照相关的技术指导原则进行,重点在于专属性和灵敏度的验证。
专属性是指在其他共存成分的存在下,采用该方法能准确测定出待测成分的特性。
检测限是反映分析方法灵敏度的一个重要指标,所用分析方法的检测限一定要符合质量标准中对杂质限度的要求,最低检测限不得大于该杂质的报告限度。
3、限度1)报告限度(reportingThreshold)超出此限度的杂质均应在检测报告中报告,并应报告具体的监测数据。
2)鉴定限度(IdentificationThreshold):
超出此限度的杂质均应进行定性分析,确定其化学结构。
3)质控限度(QualitificationThreshold)质量标准中一般允许的杂质限度,如制定的限度高于这个限度,则应有充分的依据。
对于表观含量在0.1%及以上的杂质以及表观含量在0.1%以下具有强烈生物作用的杂质或毒性杂质,应对其定性或确定其结构。
对在稳定性试验中出现的降解产物,也应该按上诉要求进行研究。
徐风国
1、代谢组学:
通过组群指标分析,定量研究生物体在内、外因素(如遗传变异、疾病侵袭、药物干预、环境变化等)作用下,所含内源性小分子代谢物(一般指MW<1000)种类、数量变化的动态规律及与生理、病理变化的关联。
代谢组学以生物体内参与物质传递、能量代谢和信息传导等代谢调控的全体小分子物质即代谢组(metabolome)为研究对象,这些内源性小分子代谢物处于生物信息流的末端,它们的整体轮廓包含着基因组(genome)、转录组(transcriptome)、蛋白质组(proteome)变化及相互间协调作用的终极信息,能直接反映生物体的表型(phenotype)特征。
2、流程:
1生物样品选取与采集
药物代谢组学的研究对象按来源不同,可分为动物样本(尿、血清、血浆、组织、器官、唾液、肺泡冲洗液、脑脊液等)和人体样本(尿、血清、血浆、唾液、眼泪、头发等)
2生物样品预处理与制备
最大程度的保留和体现代谢物信息,减少干扰信息(降解、干扰物引入)的产生是选取生物样本制备方法的核心原则。
生物样品预处理与制备的目的是将待测物从复杂生物基质中提取出来,去除干扰杂质,转化为适合测定的物质形式,以提高灵敏度和选择性。
目前代谢组学研究中生物样品的提取方法主要包括液液萃取、冷冻干燥、加速溶剂萃取、超声波萃取、固相萃取、固相微萃取等。
3数据采集
核磁共振(NMR)、气质联用(GC-MS)和液质联用(LC-MS)是目前代谢组学研究中采用最多的用于数据采集的分析技术整合运用多种分析技术进行代谢组学研究已成为趋势,这样一方面可提供更全面的代谢物轮廓信息,另一方面不同分析技术所得结果也可互为验证。
4数据处理与分析
数据预处理:
目的是将原始谱图转变为数据矩阵,同时尽可能消除或减小实验和分析过程中带来的误差,保留与分类有关的大部分信息
模式识别与模型评价:
原始谱图经数据预处理后,将得到一复杂的多维数据集即代谢物轮廓的量化表达,如果想将它与时间、病理生理过程及各种扰动因素联系起来需采用多元统计分析的方法对高维复杂数据进行简化和降维,借助可视化的数学模型在低维空间从整体上对样品分组情况进行归纳、总结。
模式识别(patternrecog-nization)是代谢组学研究中最常采用的一种多元分析方法,主要包括有监督分类(supervisedclassification)和无监督分类(unsupervisedclassification)两种。
主成分分析(PCA)和聚类分析(clusteringanalysis)是代谢组学研究中常用非监督分类方法。
PCA模型能反映数据的原始状态,在代谢组学研究中PCA主要用于初步概括各组样本间的总体分布情况、自然聚集状态、发现异常样本和方法学考察(主要根据质控样本聚集程度)。
生物标记物筛选与鉴定:
代谢组学研究的一个重要目的是从海量数据中筛选出差异性变量即潜在生物标记物。
对于筛选出的差异代谢物,其结构鉴定一直是代谢组学研究的软肋。
代谢通路分析与组学间数据整合:
代谢组学研究利用多参数标准筛选、鉴定出了差异表达的代谢物,要了解这些差异代谢物所代表的生物学涵义,需要进一寻找它们所涉及的代谢通路以及与之相关的代谢物、酶、基因等。
基于网络的(web-based)代谢组学综合处理软件Metaboanalyst所特有的代谢通路分析功能模块可在进行代谢网络富集分析和网络拓扑分析的基础上依据代谢网络得分-log(p)和impactscore的大小。
3、应用:
(1)个体化药物治疗:
个体化治疗涉及个体化的疾病易感性预测、诊断、治疗和治疗评价等多个环节,它强调和关注人体内在因素和个体差异在疾病诊疗上的影响和关联。
由于代谢组学研究所揭示的是在基因与环境共同作用下,个体生物体系功能状态的整体特征,这就为以药物反应表型预测为基础的个体化治疗提供了新的技术平台。
(2)新药创制与作用机制研究:
给药前后生物体代谢物轮廓图的改变能反映出机体对药物作用的反应,通过探索这些变化的原因,就可在代谢网络调控角度阐释药物作用的靶点和过程、揭示药物的作用机制。
(3)药物毒性评价与安全预警:
代谢组处于生物信息流的末端,因此与基因组学和蛋白质组学相比,代谢组学在发现毒性物质、揭示毒性规律、确定药物毒性靶组织、阐释毒性机制等方面更具有优势。
(4)整体观指导下的中医药现代化:
代谢组学在中药尤其是中药复方多组分、多靶点整体药效作用机制的研究中具有突出优势,并已成功用于川乌毒性评价等中药及复方制剂的研究。
(5)疾病生物标志物的发现:
最广泛的应用是发现与疾病诊断、治疗相关的代谢标志物,通过代谢物谱分析得到的相关标志物是疾病的分型、诊断、治疗的基础。
如新生儿代谢紊乱等疾病。
(6)器官移植的监测:
从免疫排斥的启动到临床症状的出现,其间经历了器官结构、功能以及代谢的各种改变,能否通过监测这些改变从而在临床症状出现前(即亚临床期或称早早期)预测排斥反应及移植物功能,并进行及时干预是移植界一直想要解决的问题。
近年来代谢组学的出现为这一研究领域开拓了更宽广的思维空间。
(7)植物代谢组学:
主要是通过研究植物细胞中的代谢组在基因变异或环境因素变化后的相应变化,去研究基因型和表型的关系及揭示一些沉默基因的功能,进一步了解植物的代谢途径。
(8)微生物代谢组学:
代谢组学技术已应用于微生物表型分类、突变体筛选、代谢途径及微生物代谢工程、发酵工艺的监控和优化及微生物降解环境污染物等方面。
张尊建
1、聚类分析
1聚类分析(ClusterAnalysis)是研究“物以类聚”的一种统计方法,是数据挖掘、信息分析中的一个活跃研究领域。
聚类分析的目的在于辨别在某些特性上相似的事物,并按这些特性将样本划分成若干类(群)。
同一类内的事物具有高度的同质性,而不同类的事物则有高度的异质性。
聚类分析可归属为无监督的模式识别方法。
聚类分析的一般概念:
将样品或变量,按照它们在性质上亲疏远近的程度进行分类。
2聚类分析的分类
聚类分析有许多种,如系统聚类法、动态聚类法、图论聚类法、模糊聚类法、有序聚类法等;
聚类分析又可分为:
Q型聚类分析:
对样本进行的聚类分析
R型聚类分析:
对变量(指标)进行的聚类分析
3聚类统计量相似系数和距离是最常见的两类统计量。
描述样本或变量之间的亲疏远近程度,通常有两种途径:
(1)用某种相似系数来描述样品之间的关系,如:
相关系数,性质越接近的样本其相似系数越接近于1,而彼此无关的样本则接近于0,将相同或相似的样品归为一类,相似程度不高的样本归属于不同的一类。
(2)用样品间的某种距离来描述它们之间的关系:
先将每一个样本(n维特征空间中的点)各自看作一类,并在特征空间定义某种距离,距离较近的归为一类,距离较远的点应属于不同的类。
不同类型的指标(变量)在定义距离和相似系数时有较大差异,通常将其按照测量时的尺度划分为下列3中类型:
(1)间隔尺度:
指标用连续量表示,如重量、流速、长度、压力等;
(2)有序尺度:
指标度量时没有明确的数量表示,只有次序关系,如好中差,上中下等。
(3)名义尺度:
指标度量时既没有数
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