临床药理学第33章抗恶性肿瘤药的临床应用.docx
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临床药理学第33章抗恶性肿瘤药的临床应用
教案首页
第次课授课时间教案完成时间:
2006.5.19
课程名称
临床药理学
年级
专业、层次
授课教师
吴繁荣
专业技术职务
助教
授课方式
(大、小班)
学时
2
授课题目(章,节)
第33章抗恶性肿瘤药的临床应用
基本教材或主要参考书
1.临床药理学(第3版)
2.药物治疗学(第5版)
3.肿瘤治疗学
4.中华药物学(第2版)
5.内科学(第5版)
教学目的与要求:
1.掌握常用抗恶性肿瘤药物的分类及作用特点
2.掌握常用抗恶性肿瘤药物的临床应用
3.掌握常用抗肿瘤药物的联合用药的使用原则
4.了解生物疗法在抗恶性肿瘤治疗中的作用和发展状况、前景
大体内容与时间安排,教学方法:
第一节概述讲述、板书0.5学时
第二节常用抗肿瘤药的作用与应用特点讲述、板书0.5学时
第三节常用抗肿瘤药物的合理应用讲述、板书1.0学时
教研室审阅意见:
(教研室主任签名)
年月日
(教案续页)
基本内容
辅助手段和时间分配
第33章抗恶性肿瘤药的临床应用
第一节概述
一、概况
Ø恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病,已经成为人类死亡的第一或第二位原因,每年全世界约有700万人死于癌症,约占总死亡人数的四分之一。
恶性肿瘤的治疗,是临床医学急迫要求解决的问题,也是生物科学领域内主要研究的课题之一。
Ø恶性肿瘤发病机制涉及到多种因素多个步骤的病理过程,与一般的感染性疾病不同,肿瘤的恶性表型是多种因素相互作用导致正常细胞恶变的结果。
Ø与肿瘤发病相关的因素可分为内源性与外源性两大类。
✧外源性因素来自外界环境,与自然环境和生活条件密切相关,包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等;
✧内源性因素则包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及DNA损伤修复能力等。
二、治疗方法
Ø目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施,其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗。
Ø手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施,目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。
Ø化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。
三、瘤组织的三种细胞
✧分裂增殖的细胞(大部分药物作用对象)
✧处于G0期的细胞:
复发根源
✧无分裂增殖能力的细胞:
无害
讲述、板书,
了解肿瘤的基本情况和特点(5分钟)
(教案续页)
基本内容
辅助手段和时间分配
四、恶性肿瘤细胞的特点:
Ø增殖失控
Ø侵略性生长
Ø转移
五、按肿瘤细胞群作用的药物分类
Ø增殖细胞群:
按指数进行分裂增殖的细胞群。
Ø生长比率growthfraction:
GF,处于按指数进行分裂增殖的细胞,占肿瘤全部细胞群中的比率。
GF值越大,对药物的反应越敏感。
一般早期肿瘤GF值大。
重点讲述、板书,掌握增殖细胞群、生长比率的概念(5分钟)
(教案续页)
基本内容
辅助手段和时间分配
根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同,将抗肿瘤药物分为两大类:
❑周期非特异性药物(cellcyclenon-specificdrugs)
❑周期特异性药物(cellcyclespecificdrugs)
(一)周期非特异性药物
Ø是直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功能的药物,如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞,甚至包括G0期细胞。
Ø此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强,能迅速杀死肿瘤细胞.
Ø剂量反应曲线接近直线,在机体能耐受的毒性限度内,其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。
(二)周期特异性药物
Ø仅对增殖周期中的某些时相敏感,对G0期细胞不敏感的药物。
如作用于S期的抗代谢药物、作用于M期细胞的长春碱类药物。
Ø此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱,需要一定时间才能发挥其杀伤作用。
Ø剂量反应曲线是一条渐进线,即在小剂量时类似于直线,达到一定剂量时则效应不再增加。
第二节常用抗肿瘤药的作用与应用特点
一、干扰核酸代谢的药物:
S期
Ø抗叶酸类:
甲氨喋呤;
Ø抗嘌呤类:
6-MP;
Ø抗嘧啶类:
5-FU;
Ø核苷酸还原酶抑制剂:
羟基脲;
ØDNA多聚酶抑制剂:
阿糖胞苷;
(一)甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)
1.药理作用:
Ø又名氨甲蝶呤(amethopterin),化学结构与叶酸相似,抑制二氢叶酸还原酶,使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。
Ø细胞周期主要作用于S期。
Ø亦可抑制RNA和蛋白质的合成,延缓G1-S期,将细胞阻滞于G1期,因而作用有自限性。
Ø不易通过血脑屏障。
Ø血药浓度与骨髓毒性密切相关,可据其监测毒性。
2.临床应用:
Ø急性白血病:
0.1mg/kg/日,口服、肌注或静注给药
Ø绒癌、恶性葡萄胎:
10-30mg/日×5日,口服或肌注
Ø骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌:
Ø头颈部肿瘤:
大剂量(3-15g/m2)静注,q6h×3日,加用醛氢叶酸(救援疗法)
Ø其他:
鞘内注射
3.不良反应:
Ø消化道症状
Ø骨髓抑制
Ø肝、肾功能损害
Ø生殖功能减退(少数)
Ø色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎(偶见)
Ø局限性肺炎、骨质疏松性骨折(偶见)
(二)6-巯嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)
Ø是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物,抗嘌呤药。
Ø在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸,阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸,干扰嘌呤代谢,阻碍DNA合成。
Ø对S期有效。
重点讲述、板书结合实例,掌握药物的分类(10分钟)
重点讲述、板书结合实例,40分钟
(教案续页)
基本内容
辅助手段和时间分配
Ø对儿童急淋白血病疗效好,因起效慢,多作维持用药。
Ø大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。
Ø不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制;少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。
偶见高尿酸血症。
(三)5-氟尿嘧啶(5-FU)
1.药理作用:
ØS期特异性抗嘧啶药。
Ø在细胞内转化为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5F-dUMP),抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用,阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化生成脱氧胸苷酸(dTMP),从而影响DNA合成,造成细胞死亡;
Ø5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后,也能掺入RNA中,干扰蛋白质合成,对其它各期细胞也有抑制用。
2.临床应用及不良反应:
Ø对多种肿瘤有效,特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好;对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。
Ø不良反应主要为胃肠道反应,重者血性下泻而死。
骨髓抑制、脱发、共济失调等。
因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。
偶见肝、肾功能损害。
(四)(四)羟基脲(hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU)
Ø抑制核苷酸还原酶,阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸,从而抑制DNA的合成。
Ø它能选择性地作用于S期细胞。
Ø对慢性粒细胞白血病有确效,也可用于其急变。
Ø对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。
Ø常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。
(教案续页)
基本内容
辅助手段和时间分配
Ø不良反应主要为骨髓抑制。
也可有胃肠道反应。
可致畸胎,孕妇忌用。
肾功能不良者慎用。
(五)阿糖胞苷(cytarabine,AraC)
Ø抑制DNA多聚酶,阻止DNA合成;或掺入DNA中,干扰复制;还可掺入RNA中,干扰其功能
Ø作用于S期,还可延缓G1期细胞进入S期。
Ø主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷,迅速由尿排出。
Ø治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病。
对实体瘤单独应用疗效不满意。
Ø不良反应:
骨髓抑制、胃肠道反应
二、直接影响和破坏DNA结构和功能的药物
Ø烷化剂:
氮芥;环磷酰胺;噻替哌;白消安;
Ø顺铂
Ø抗生素类:
丝裂霉素;博来霉素;
Ø喜树碱类:
(一)
(一)烷化剂1.药理作用
1.药理作用
Ø在体外无活性。
在体内经肝细胞色素P450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺(aldophosphamide),它在肿瘤细胞内,分解出有强效的磷酰胺氮芥(phosphamidemustard),才与DNA发生烷化,形成交叉联结,抑制肿瘤细胞的生长繁殖。
Ø属于周期非特异性药物。
Ø还有免疫抑制作用。
2.药动学
口服吸收良好,1h后血中药物达峰浓度,17%~31%的药
(教案续页)
基本内容
辅助手段和时间分配
物以原形由粪排出。
Ø30%以活性型由尿排出,对肾和膀胱有刺激性。
Ø静脉注射6~8mg/kg后,血浆t1/2约为6.5h。
Ø在肝及肝癌组织中分布较多。
3.临床应用:
Ø对恶性淋巴瘤疗效显著。
Ø对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤和神经母细胞瘤等均有一定疗效。
(二)顺铂(顺氯氨铂,cisplatin,DDP)
Ø与DNA双链上的碱基形成交叉联结,抑制DNA功能。
Ø为周期非特异性药物。
Ø对睾丸肿瘤与BLM及长春碱联合化疗,可以根治。
Ø对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。
Ø主要不良反应有肾毒性,恶心、呕吐的发生率较高。
还能致听力减退及神经症状。
(三)丝裂霉素C(mitomycinC,MMC)
Ø化学结构中有乙撑亚胺及氨甲酰酯基团,具有烷化作用。
Ø能与DNA的双链交叉联结。
可抑制DNA复制,也能使部分DNA断裂。
Ø属周期非特异性药物。
Ø可用于胃、肺、乳癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。
Ø不良反应:
骨髓抑制、消化道反应。
(四)博来霉素(平阳霉素,bleomycin,BLM)
Ø能与铜或铁离子络合,使氧分子转成氧自由基,从而使DNA单链断裂,阻止DNA复制,干扰细胞分裂繁殖。
Ø属周期非特异性药物,作用于G2及M期,并延缓S/G2
(教案续页)
基本内容
辅助手段和时间分配
边界期及G2期时间。
Ø主要用于鳞状上皮癌(头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈等)。
Ø与顺铂及长春碱合用治疗睾丸癌,可达根治效果。
也用于淋巴瘤的联合治疗。
(五)喜树碱类
Ø喜树碱(camptothecine)和羟喜树碱(hydroxycamptothecine)
是从珙桐科乔木喜树的根皮、果实提取的生物碱。
两药能干扰DNA拓扑异构酶Ⅰ(topoisomeraseⅠ),破坏DNA结构,并抑制DNA的合成。
Ø为周期特异性药物,主要作用于S期,并延缓G2期向M期转变。
Ø喜树碱用于治疗胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病等。
Ø羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病等。
Ø不良反应主要有胃肠道反应、骨髓抑制和血尿,少数有脱发。
羟喜树碱不良反应较轻。
三、抑制蛋白质合成的药物
Ø干扰氨基酸供应的药物:
L-门冬酰胺酶;
Ø干扰核蛋白体功能的药物:
三尖杉酯碱;
Ø影响转录的药物:
阿霉素等
(一)L-门冬酰胺酶
ØL-门冬酰胺是重要氨基酸,某些肿瘤细胞不能自行合成,需从细胞外摄取。
ØL-门冬酰胺酶可将血清门冬酰胺水解而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应,生长受抑。
正常细胞能合成门冬酰胺,
(教案续页)
基本内容
辅助手段和时间分配
受影响较少。
Ø
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- 临床 药理学 33 恶性肿瘤 应用