浅谈松果腺褪黑素与肾脏.docx
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浅谈松果腺褪黑素与肾脏
浅谈 长期以来,松果腺一直被认为是视觉系统的一个退化器官,自1958年lerner从牛的松果腺提取物中分离出一种能使蛙皮肤褪色的物质,并命名为褪黑素(melatonin,mt)后,松果腺的功能才重新引起人们的兴趣。
40年来,有关松果腺的研究成指数增加。
mt除具有抑制性腺、甲状腺、肾上腺功能及镇静、镇痛等作用外[1],近年还发现,它与炎症免疫过程密切相关,参与神经-内分泌-免疫网络的调节作用,并且是炎症免疫的高位调节点之一[2]。
可以说,体内众多器官系统均受到这个内分泌器官的调节和影响。
肾脏是机体内重要器官之一,具有排泄、调节和内分泌功能。
临床上,各种原因所导致的肾损害极为常见。
目前,常见肾损害之一的肾小球肾炎,其病因和发病机理尚未明了,亟待深入研究[3]。
晚近,有人注意到[4~11],mt与肾功能和肾脏疾病间具有较多的联系,我们从这方面的进展做一综述。
一、褪黑素与肾小球功能
lang等[4]于1981年首次提出了mt和肾脏的直接联系,他的实验结果表明大鼠肾组织内可能存在mt受体。
随后,有作者报道[5],松果腺切除可诱导大鼠高血压,此时大鼠血浆mt水平降低,肾素水平增加,外源性补给mt则可逆转高血压,并使得血浆肾素水平下降;另外应用mt治疗原发性高血压患者,可降低患者血压[6]。
这些结果都表明了mt对血压具有调节作用。
mt和肾小球功能直接联系的实验是血浆mt水平变化可影响动物的肾小球滤过率(gfr)。
有人发现,澳大利亚母羊gfr夏天比冬天高2~2.5倍,但巴基斯坦母羊的情形则与之相反。
这些现象提示,季节和光照时间的差异可影响动物的gfr。
众所周知,松果腺mt的分泌有明显的节律性,且受季节、光照时间等因素的影响。
例如,一天之中,血浆mt水平昼低夜高,且午夜时有一峰值;一年之中,夏天光照时间长,血mt水平低,冬天光照时间短,故血浆mt水平高。
为了证实血mt水平的变化和gfr之间的联系,日本学者tsuda等[7]进行了深入研究,得出了以下结果:
(1)东京的母羊,夏天(6~8月)的gfr显著高于冬天,相应的母羊在夏天血mt水平明显低于冬天;
(2)在20℃时,依光照时间不同将动物分为三组,即明暗之比为24h∶0h、12h∶12h和0h∶24h组,持续时间均为1周,结果0h∶24h组gfr显著低于其它两组,此组的血mt水平亦最高;(3)更进一步,给三组大鼠连续静脉输注mt(20μg/h,每天16小时,共7天),在24h∶0h组,其gfr显著低于未输注组,但0h∶24h组,输注组与未输注组gfr相近。
这些研究证实了血mt水平的变化在不同季节、光照周期时诱发gfr改变中起了重要作用,但血mt浓度增加引起gfr降低的机理目前尚不清楚。
二、褪黑素与肾小管功能
正常人夜间钠、钾、氯和尿酸的排泄量仅为白天的50%,而松果腺mt的分泌节律是夜间显著高于白天。
以豚鼠为例[12],午夜时血清mt为72.05±8.61pmol/l(n=15),中午时血清mt为50.34±5.64pmol/l(n=20),故推测mt浓度的改变可能是影响尿产物节律改变的原因之一。
进一步,richardson等[13]给叙利亚仓鼠皮下注射mt以观察其对水盐代谢的影响。
结果发现,给药组仓鼠摄水量增加,尿钠、钾浓度降低,其时血浆抗利尿激素(adh)较给药前下降99%,有趣的是垂体后叶adh含量却显著增加。
然亦有相反的报道,karppanen等发现切除大鼠松果腺后,尽管大鼠摄水量和尿量增加,但尿钠、钾排泄量降低。
这些相互矛盾的结果可能源于动物种类差异和(或)实验设计的不同。
肾脏和其它几种激素共同调节血液中多种离子的水平,其中肾小管的重吸收和分泌起主导作用。
实验证实,mt可调节血液中阳离子的水平[14]。
持续光照(功能性松果腺切除)大鼠,可改变血钠水平,增加血钙、镁和锌水平;给予mt则降低血清镁、钙和锌水平,不改变血钾、氯水平。
mt如何影响血清离子水平和肾小管功能,目前仍不清楚,可能的机理是:
(1)mt直接作用于下丘脑视上核和室旁核,抑制adh分泌和(或)合成;
(2)肾组织中存在mt受体,再经一系列受体后效应发挥其生物学作用。
三、褪黑素与慢性肾功能衰竭
慢性肾功能衰竭(crf)患者常表现各种内分泌紊乱和下丘脑-垂体轴功能抑制,如甲状腺功能异常、生长发育迟缓、性功能减退和胰岛素抵抗等。
另外,终末期肾脏疾病患者多伴有睡眠障碍、智力减退、自杀倾向以及细胞免疫功能减弱。
所有这些临床和生化改变,与mt平衡失调所引起的结果非常相似。
事实上,已有实验结果证实了两者间的联系。
南非医生viljoen等[9]检测了110例不同crf患者明相(上午7∶00~8∶00)血浆mt水平,结果发现,接受内科保守治疗和血液净化治疗的所有crf患者,其明相血浆mt水平明显增加,为正常人2倍以上,且与病人的内生肌酐清除率呈负相关。
作者推测血浆mt水平增加主要是由于肾脏的清除功能减退,肾移植成功后,则mt水平下降;进一步研究crf患者暗相的mt分泌节律发现,所有血透患者和大部分肾移植后患者其午夜时峰值缺如,可能的原因是夜间氮乙酰转移酶(nat)活性降低,后者是松果腺内mt合成限速酶。
但vaziri等[10,11]的结果则与viljoen等的报道相抵触。
他们研究了11个长期维持性血透患者明相血浆mt在血透前后的变化。
结果表明,crf患者在透析前(上午6∶00)和透析后(9∶00)其血清mt水平与正常人相比无显著性差异。
为了深入研究crf时mt的代谢异常,他们观察了促红细胞生成素(epo)对慢性肾衰大鼠mt分泌节律的影响。
结果发现,肾衰大鼠明相血清mt水平和暗相血清mt峰值水平及松果腺mt含量均明显降低,给予epo治疗后,在贫血纠正的同时,可部分纠正上述指标。
cfr时mt水平和节律异常的病理生理机制和此时mt补充的潜在价值尚需进一步研究。
四、褪黑素对肾损害的保护作用
迄今为止,有关mt保护肾损害的报道甚少,daniels等[15]研究mt是否能阻止四氯化碳诱导大鼠肝脂质过氧化损害时发现,给予大鼠腹腔内注射四氯化碳(5mg/kg)前30分钟和注射后60分钟,分别腹腔内给予mt(10mg),结果同未注射组相比,肾组织内脂质过氧化水平明显降低,表明mt可能具有较强的清除自由基能力。
事实上,mt的抗氧化作用、并作为一种新的自由基清除剂已经得到肯定[16~20]。
特殊的微病毒持续感染可诱发动物高丙球蛋白血症,免疫复合物沉积于肾、肝、肺和血管壁,导致多脏器损害,称之为aleutiandisease(ad)。
各种类型的水貂均易染此病,且患ad病的水貂死亡率甚高。
给某些野生型和半野生型水貂预防性应用mt后,可使水貂的感染率降低;即使部分动物感染了ad,其肝、肾、肺损害程度亦明显减轻,感染后的死亡率下降[8]。
这一保护作用的机制目前尚不清楚,可能与mt的清除自由基、调节机体免疫功能等有关。
五、松果腺褪黑素影响肾脏机能机制的研究
1.肾组织内褪黑素受体:
过去的数十年内,有关mt的研究多局限于功能水平;直到vakkuri等成功地合成了2-碘褪黑素,继之合成碘标褪黑素(2-125iiodomelatonin)后,使得人们转而研究mt的作用部位[21~23]。
碘标褪黑素与最初使用的氚标褪黑素(3h-melatonin)相比,具有比放射活性高、特异性强、敏感度高的优点,两者的比放射活性分别为2200和2220mbq/mmol,最低可检出mt结合位点数量分别为0.1fmol/mg蛋白和0.1pmol/mg蛋白。
因此使用碘标mt后,相继在鸟类、哺乳类动物和人类的中枢神经系统如脑、垂体和视网膜等部位发现了mt结合位点。
随后又在外周组织如免疫系统、生殖系统、肠道、血管等部位证实了它的存在[24]。
前已述及,mt与肾脏的病理和生理过程密切相关。
mt的中枢和外周结合位点的存在,使人们考虑到肾组织内可能存在mt结合位点。
事实上,近年来,song等[12,23,24]先后在鸡、鸭、豚鼠等肾组织内发现了mt结合位点,且位点与配体的结合具有饱和性、时间依赖性、特异性和可逆性等特点。
按最大位点结合数量的多少顺序排列为鸭、鸡和豚鼠。
以鸭肾结合位点的研究为例,体外结合试验表明,碘标mt与鸭肾结合位点的结合可稳定2~3小时。
结合后2小时,加入非标记mt可以使碘标mt与位点分离,分离速度与结合速度相同。
饱和性研究证实,配体与位点结合的kd值为44.6±4.4pmol/l,bmax值为6.43±0.60fmol/mg蛋白。
药理学试验表明,mt、2-碘褪黑素、6-氯褪黑素、6-羟基-5-羟色胺及氮乙酰-5-羟色胺均可抑制碘标mt与其位点的结合。
这些特点符合受体的基本特性。
有趣的是鸭和鸡肾mt结合位点的数量明相时显著高于暗相。
这与一些文献报道的中枢mt结合位点的昼夜变化相一致,但与mt分泌的昼夜节律正好相反。
这种受体数量的变化是由mt分泌波动引起抑或受组织细胞本身改变影响尚待进一步探讨。
另外,与鸟类截然不同的是哺乳类动物豚鼠肾组织mt结合位点的数量无昼夜时相的变化。
这一差异的原因可能是源于不同的种族和(或)不同的受体类型,亦需深入研究。
song等[12]研究豚鼠肾内碘标mt受体分布时发现,89.7%mt受体位于肾皮质,10.3%位于髓质,亦即肾内mt受体呈不均一性,皮质远远大于髓质,前者为后者8倍以上;肾组织mt受体分布的亚细胞水平研究显示:
细胞核占59.3%、线粒体占22.3%、微粒体占18.3%、胞浆内则未发现mt受体。
类似的发现亦见于兔和人胚胎肾组织[25,26]。
这种不均一分布的生理意义目前尚不清楚,pang等认为一个可能的意义是影响肾素分泌,进而调节肾小球及肾小管功能。
dubocovich等[21]根据mt受体与配体结合的亲和力和药理学特性的不同,将哺乳类动物脑组织的mt受体分为两种类型,一种是高亲和力受体(ml-1),另一种是低亲和力受体(ml-2)。
pang等[27]则认为,鸟类和哺乳类动物肾组织内的mt受体为ml-1型。
进一步研究[21,24]5-氧-3-硫三磷酸鸟苷(gtprs)对肾组织内碘标mt受体的影响时发现,mt受体与g蛋白偶联,cgmp可能是mt受体的第二信使,并且依照不同动物肾内mt受体对gtrrs的不同反应分为三个亚型,影响mt与配体结合kd值者为ml-1α亚型,影响bmax者为ml-1β亚型,对两者都影响则为ml-1γ亚型。
据此,鸡肾内mt受体为ml-1γ亚型,豚鼠肾组织和人胚胎肾hek293细胞表面为ml-1α亚型。
最近,song等[260]已克隆出豚鼠肾内mt受体,其本质是一种分子量为37000的蛋白质,定位于肾皮质近端小管外膜,与血浆g蛋白偶联,同脑组织内的mt受体本质相同。
总而言之,进一步研究mt受体的病理生理作用,mt受体的详尽细胞内信号传递系统,不同环境条件下mt受体的调节将是未来mt受体研究的方向。
2.褪黑素的抗自由基作用:
肾损害的自由基学说认为,各种致病因素作用于肾组织,使其产生反应性氧化代谢产物,如超氧化阴离子(o2-)、过氧化氢(h2o2)和一氧化氮(no)等。
这些反应性氧化代谢产物是肾损害的重要介质。
正常肾组织具有抗氧化防御系统,能清除或中和反应性氧化代谢产物。
当反应性氧化代谢产物产生过多,超越组织细胞清除能力时,它将成为一种致病介质。
这些介质可直接或间接毁损细胞膜结构,导致溶酶体释放,细胞死亡;抑或增加dna突变,引起功能性蛋白质合成误差,从而形成各种急性或慢性肾损害。
mt本身具有强大的清除自由基作用[16~20]。
poeggeler证实[20],mt是一种oh-自由基清除剂,其清除能力是谷胱甘肽的4倍,甘露醇的14倍。
pieri[25]比较了mt与维生素e的清除自由基能力,发现mt清除h2o2的能力是维生素e的2倍,是迄今为止最有效的亲脂性抗氧化剂。
除上述体外实验外,一些体内实验亦证实了mt的抗氧化作用。
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