GMP洁净厂房空调净化系统验证方案.docx

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GMP洁净厂房空调净化系统验证方案

GMP洁净厂房空调净化系统验证方案

文件编号：

修订：

年月日

审核：

年月日

颁发部门：

年月日

使用单位：

、

批准人：

年月日

生效日期：

年月日

空调净化系统验证方案

1.概述：

．空调净化系统的组成

本方案验证的空调净化系统（HVAC）为集中式全空气组合空调机系统，共12组，机组各位于注射剂车间大楼底楼与顶楼，其服务区域分别位于一、二楼:

一楼生产大容量注射制剂，二楼生产小容量注射制剂及冻干粉针剂。

根据GMP、注射剂制剂工艺要求及质量风险程度大小，洁净区分别设有A/B级、A/C级、B级、C级、D级（大容量注射剂无B级洁净区），其中A级区通过风机过滤器单元（FFU）实现。

主要包括称量、配制、灌封、压塞、扎盖等主要洁净区域或房间。

．注射剂车间洁净级别及面积

序号

生产剂型

生产区域

面积（平方米）

1

小容量注射剂

D级洁净区

198

2

C级洁净区

167

3

B级洁净区

180

4

冻干注射剂

D级洁净区

194

5

C级洁净区

44

6

B级洁净区

195

7

大容量注射剂

D级洁净区

210

8

C级洁净区

507

9

洗衣中心

D级区

74

．空调净化系统的流程

上述空调净化系统（HVAC）对空气进行初效（G4袋式）、中效（F8袋式）、高效三级过滤，由新回风段、袋式初效段、表冷档水段、风机段、均流段、中效过滤段、出风段组成，经处理后的洁净空气由风管送入各洁净（室）区。

通过三级过滤器过滤后，送入洁净（室）区。

洁净空气的气流组织流型分别为：

A级为垂直层流；B、C、D级乱流型，主要采用顶送风下侧回风方式（部分房间采用侧送下回或下排的方式）。

产尘的洁净室（活性炭称量室）不设回风，采取直排方式，管道装有防倒灌装置。

（流程图见附件1）

空调净化系统所用冷媒为7℃/12℃低温水，由厂区提供；根据产品工艺特点及本地气候，该空调系统无需热源体统。

空调净化系统采用甲醛气体薰蒸和臭氧气体灭菌方式对生产环境空气进进行消毒灭菌。

2．验证目的：

对注射剂车间所用的空调净化系统（HVAC）的设计、安装、运行、性能进行检查与确认达到设计要求及认可标准，确保注射剂车间所用空调净化系统的设计、安装，运行、性能可以满足生产工艺的要求，并符合GMP规范的要求。

本验证方案规定空调净化系统（HVAC）的检查与确认方法，作为对HVAC系统验证的依据，在验证过程中应严格按方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，提交验证小组审核，报验证委员会主任批准。

3．验证范围：

适用于公司注射制剂车间HVAC系统的验证。

4．验证小组成员职责

姓名

职务

职责

验证小组组长：

颜世平

品质部经理

负责起草空调系统验证方案及报告；收集分析各阶段性验证资料、数据、试验记录；负责相关文件的审核；负责根据验证结果拟定空调系统的日常监测项目及验证周期。

验证小组副组长：

贺东

注射剂车间设备主管

负责起草空调系统操作、清洁、维护保养的标准操作规程；负责验证方案及报告的审核；负责计设确认、安装确认相关工作。

牟维军

设备动力经理

负责验证过程中设备调试；负责验证项目原始资料（如说明书、维修手册、操作手册）的收集及汇总管理。

郭甫健

注射制剂车间主管

配合厂房设施及设备验证的工作。

陈锋

QC主管

负责确保验证过程中的检测工作的实施。

何曼

微生物检验组长

负责空调净化系统验证沉降菌的检测。

段涛

计量工程师

负责空调净化系统验证涉及的仪器仪表的校准及性能指标的检测。

唐昌华

操作工

负责空调系统操作及日常维护等工作，提供运行记录。

5．验证进度安排

验证小组于2010年11月13日至2010年12月10日对空气净化系统进行运行及性能确认与验证（其中性能确认：

HVAC系统连续运行的3个星期，分为3个周期，每个周期7天）。

验证阶段

进度安排

主要责任人

设计确认

2010年07月01日至09月15日

贺东

安装确认

2010年09月15日至11月13日

贺东

运行确认

2010年11月13日至11月19日

牟维军

性能确认

2010年11月19日至12月10日

颜世平

6．验证内容

验证内容分设计确认、安装确认、运行确认和性能确认四部分。

要求在前一步验证完成并合格后，方可进行下一步的验证。

．验证所需文件及培训

目的：

检查与确认验证该系统所需的主要技术资料及相应的SOP是否已经具备，相关人员是否已经接受了设备操作SOP及验证方案的培训，验证文件的可靠性及可执行性。

文件分类：

技术资料：

系统所有设备使用说明书，系统所有设备合格证，高效过滤器材质证明，制造商提供的空调器、FFU等设备的操作手册、技术数据。

洁净区平面布置图及空气流向图，包括各房间的洁净度、气流流向、压差、温度及湿度要求、人流和物流流向；空气净化系统划分的描述及设计说明（见DQ附表1《设计文件的确认表》）。

相关的SMP或SOP：

《空调净化系统标准操作规程》、《空气净化系统清洁、维护、保养规程》、《洁净区悬浮粒子监测标准操作规程》等。

检查方法：

列出上述文件，并进行逐个确认，记录文件的名称、编号或版本号，并规定存放处。

可接受标准：

与此系统验证有关的文件齐全，具备可执行性。

检查及评价结果：

见WJ附表1《文件检查确认记录》。

．验证用及空调机设备上仪器仪表的校准情况

空调设备主要包括空调器，安装在这些设备上的仪表主要有压力表、风压表等。

空气净化系统的测试仪器有风速仪风量计、微压计、粒子计数器等。

所有这些仪表、仪器均要列表，写明用途、精度、检定周期，并附上自检合格证书或外检合格证书。

目的：

确保验证工作正常进行，使验证测量数据的准确可靠。

确认方法：

列出主要校验的仪器，为保证测量数据的准确可靠，必须对仪器、仪表进行校准。

安装在设施、设备上的仪器、仪表以及本公司负责进行监测的项目所需仪器、仪表必须进行校准，委托外单位进行监测的项目所需仪器仪表应由监测单位负责对监测用仪器、仪表进行校准。

可接受标准：

仪器仪表的数量、量程、精度、灵敏度等与验证要求相适应，且经校准，并附有合格证明。

检查及评价结果：

见JZ附表1《仪器、仪表校准情况》。

．设计确认（DQ）

以下设计及技术参数在注射剂技术改造项目组的组织下，经设备动力部、注射剂车间、生产部、品质部等部门论证及审核，报验证委员会批准后，作为HVAC系统设计、选型、采购的依据，并经设计确认后，开展后续验证工作。

系统设计、采购、验证过程中，若发生任何变更或偏差，均应报验证小组审核批准。

6.3.1.目的：

确认注射剂车间的洁净空调系统（HVAC）和洁净室的设计符合《药品生产质量管理规范》（2010年征求意见稿）要求，同时提供一些有用的信息和必要的建议，以便设备或系统的采购、制造、安装和验证。

6.3.2.参考标准

《药品生产质量管理规范》（2010年征求意见稿）

《医药工业洁净厂房设计规范》（GB50457—2008）

《洁净厂房设计规范》（GB50073—2001）

《洁净室标准》（ISO—14644）

6.3.3．设计说明（设计参数标准）

6.3.3.1．洁净室内设计参数要求

洁净

级别

生产区域

设计换气次数

设计风速

设计温度

设计

相对湿度

A

灌装及压塞（封口）、冻干半压塞的转运和存放、胶塞桶的放置、敞口安瓿及西林瓶的区域等。

——

～m/s

18～26℃

45～65%

B

冻干半压塞的转运和存放背景区；冻干轧盖；安瓿灌封背景区；无菌滤液存放区；冻干灌装、压塞背景区等。

——

～m/s

18～26℃

45～65%

C

小容量注射剂的称量、小容量注射剂及冻干制剂的配制、大容量注射剂的稀配等。

≥25次/h

——

18～35℃

45～90%

D

轧盖（大容量注射剂）、配制（大容量注射剂浓配）、胶塞及安瓿的洗烘消等。

≥15次/h

——

18～35℃

45～90%

6.3.3.2．静压差参数要求

洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡，相同洁净度级别不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度。

6.3.3.3．空调机组主要参数及相应服务区域

型号

编号

主要性能参数

服务区域

风量

（m3/h）

新风量

（m3/h）

制冷量

（KW）

KAHDZ-09

JK-3

25000

7108

174050（Kcal/h）

小容量注射剂C、D级（左）

KAHDZ-07

JK-4

16300

2560

108495（Kcal/h）

小容量注射剂D级（中）

KAHDZ-08

JK-5

24776

6641

121780（Kcal/h）

小容量注射剂C、D级（右）

KZS1207DH

JK-6

5670

1500

33

小容量注射剂B级灌装（左）

KZS1206DH

JK-7

4900

1430

30

小容量注射剂B级灌装（右）

KAHDZ-06

JK-8

16257

2017

113880（Kcal/h）

小容量注射剂B级（人流）

KZS1913DH

JK-9

21800

9420

245

冻干C、D级

KZS1712DH

JK-10

17300

3380

82

冻干B级（除轧盖外）

KZS1206DH

JK-11

4750

3055

70

冻干B级（轧盖）

JK-12

5200

3134

75

洗衣中心（D级）

KZS1711DH

JK-1

15500

11269

237

大容量注射剂D级区

KZS2621DH

JK-2

48000

20256

550

大容量注射剂C级区

6.3.3.4．洁净度设计要求

洁净度级别

悬浮粒子最大允许数/m3

微生物

最大允许数

静态

动态

动态

≥μm

≥5μm

≥μm

≥5μm

cfu/4小时

A级

3520

20

3520

20

<1

B级

3520

29

352000

2900

5

C级

352000

2900

3520000

29000

50

D级

3520000

29000

不作规定

不作规定

100

6.3.3.5．冷源及参数

此系统所用冷媒为7/12℃低温水，由厂区提供。

6.3.3.6．控制系统要求

空调系统与相应的排风系统和防火阀联锁，以保证系统运行的联动和可靠性，同时设送风机组故障的报警系统及空调压差报警系统。

6.3.4.设计确认的内容

设计确认内容根据无菌制剂（大、小容量注射剂、冻干粉针剂）的生产工艺和产品特性以及GMP要求而确定。

6.3.4.1．设计文件的确认

目的：

确认设计文件的可用性和文件的规范性

程序：

对现有的设计文件和图纸进行逐个确认，记录文件的标题、编号、颁发日期、版本和相关的批准状态。

可接受标准：

现有的设计文件已被批准，同时文件中有标题、编号或版本等内容，主要设计文件和图纸齐全。

检查及评价结果：

见DQ附表1《设计文件的确认表》

6.3.4.2．洁净区布局及人流物流的确认

目的：

确认洁净区布局符合工艺要求和GMP要求，人流物流的合理性，能尽量避免污染与交叉污染。

程序：

查看设计图纸（洁净区划分布置图、人流、物流走向布置图等）检查各房间布局是否符合工艺流程要求，人流物流是否流畅，能尽量避免污染与交叉污染。

可接受标准：

洁净区布局符合工艺要求和GMP要求，人流物流合理，能尽量避免污染与交叉污染。

检查及评价结果：

见DQ附表2《洁净区布局及人流物流的确认表》

6.3.4.3．室内设计参数的确认

目的：

确认房间设计参数符合GMP要求和相关设计规范

程序：

列出每个房间的技术参数，包括：

房间编号、面积、高度、容积、洁净度、温度、相对湿度、换气次数、压差、送风量、回风量、排风量等参数，对应GMP（2010年版）和《医药工业洁净厂房设计规范》（GB50457—2008）、《洁净厂房设计规范》（GB50073—2001）的要求，确认上述房间的洁净度、换气次数、压力、温度、相对湿度是否符合要求。

可接受标准：

每个房间的洁净度、换气次数、压力、温度、相对湿度符合GMP（2010年版征求意见稿）和相关设计规范的要求。

检查及评价结果：

见DQ附表3《室内设计参数的确认表》

6.3.4.4．系统负荷和风量的核算

目的：

核算房间的送风量、空气的冷量，确认原设计的合理性

程序：

根据房间负荷和房间设计参数、核算每个房间的送风量、回风量和排风量；根据室外空气参数和室内参数，核算空气处理的冷量。

a.正压乱流洁净室送风量的计算：

QⅠ=KV

b.系统送风量的计算：

式中：

为总漏风率（C、D级按4%计；A、B级按2%计）；

为各洁净室送风量之和。

c.系统新风量的计算：

QⅢ=（ΣQ1、ΣQ2、ΣQ3）max+Q4

①满足卫生要求洁净室所需的新风量Q1

对于室内无明显有害气体发生的一般情况，按《洁净厂房设计规范》每人每小时新风量不得小于40m3计算：

Q1-1=人数×40m3/h。

②保持室内正压所需新风量Q2=Q2-1＋Q2-2＋Q2-3

Q2-1为局部排风量；

Q2-2为通过余压阀的风量（可从余压阀的说明书中查得）;

Q2-3为由缝隙的漏出风量（可以采用另一种换气次数法进行计算，换气次数根据经验值估算，即当洁净室压差值为5Pa时，压差风量相应的换气次数为1～2h－1，当洁净室的压差值为10Pa时，压差风量相应的换气次数为2～4h－1。

因为洁净室压差风量的大小是根据洁净室维护结构的气密性及维持的压差有关，所以在选取换气次数时，对于气密性差的房间可以取上限，对于气密性好的房间可以取下限）。

③满足一定比例的新风量Q3

由于相应洁净区的人员数量和或漏泄情况不确切与固定，同时为设计阶段在初步方案时作为估计用，可采用新风应占总风量一定比例的方法来确定新风量。

按《洁净厂房设计规范》（GB50073—2001）规定，对于乱流洁净室，新风量不应小于总风量的10%～30%，对于单向流洁净室，新风量应不于总送风量的2%～4%。

原则是洁净度越低新风比越大。

④补充送风系统漏泄所需的新风量Q4=QⅡ×εΣ

d.系统回风量的计算：

QⅣ=

-QⅢ,即系统回风量（循环风）为系统总送风量减去新风量。

可接受标准：

原设计量不小于核算结果的95%。

检查及评价结果：

见DQ附表4《系统负荷和风量的核算表》

6.3.4.5．空调机组性能参数的确认

目的：

确认所选的空调机组的性能能够满足设计要求

程序：

对相应的空调机组的技术参数进行核实，核实内容包括：

所选择的空调机组的风量和风压、冷却段、冷凝水排放能力、过滤器的配置等。

可接受标准：

风机的风量和风压符合空调系统冷热负荷的风量及为保持房间的压力和人员的卫生要求所必须的风量和风压，风量同时需要有设计风量的10%的余量；空调机组的冷却段的能力符合设计的要求。

检查及评价结果：

见DQ附表5《空调机组性能参数的确认表》

6.3.4.6．系统风管和风口布置图（包括高效过滤器）的确认

目的：

确认风管和风口布置合理和符合设计规范

程序：

对照图纸，检查系统所设计的风管的走向和风管尺寸；检查每个房间内的送风口、回风口或排风口的布置。

可接受标准：

风管的走向是合理的；风管尺寸符合风量风压的要求；每个房间内的送风口、回风口或排风口的布置是合理的，数量是足够的。

检查及评价结果：

见DQ附表6《系统风管和风口布置图（包括高效过滤器）的确认表》

6.3.4.7．仪器仪表配置的确认

目的：

确认所配置的仪器仪表符合设计要求、布置合理

程序：

根据产品工艺要求，检查所配置的温度、相对湿度、风量、压力等传感器或仪表的布置的合理性；检查空调系统所配置的仪表的型号、量程、精度等参数。

可接受标准：

所配置的仪器仪表的位置是合理的；仪器仪表的技术参数是合理的。

检查及评价结果：

见DQ附表7《仪器仪表配置的确认表》

6.3.4.8．空调控制系统的确认

目的：

确认空调控制系统的功能复合公司要求和GMP要求

程序：

检查空调控制系统所配备的功能；检查空调控制系统对温度、相对湿度控制的原理。

可接受标准：

应具有数据记录和存档的功能，且数据具有唯一性和不可更改性；应具有不同的管理权限，保证控制系统的安全；送风机与排风机和防火阀进行联锁；能够自动控制房间的温度、相对湿度，并且如果超过预定范围，系统将发出报警。

检查及评价结果：

见DQ附表8《空调控制系统的确认表》

6.3.5.偏差处理与报告

在此阶段，若存在偏差，应将存在的偏差予以描述，并采取纠正措施，经批准后重新实施，跟踪结果。

6.3.6.设计确认结论

结论:

备注：

评价人

日期

年月日

．安装确认（IQ）

6.4.1．目的：

安装确认主要对空调净化设备供应商所提供的技术资料核查及对设备组成部分的组装，对传动系统、电气部分、动力管线、计量器具等进行确认；对安装的设备规格、安装条件、安装过程及安装后进行确认，以证实HVAC系统符合要求、设备技术资料齐全，开箱验收合格，安装条件及安装过程符合设计规范要求。

在设备开箱验收后建立设备档案，整理使用手册等技术资料，归档保存。

6.4.2．参考标准

《通风与空调工程施工质量验收规范》（GB50243—2002）

《洁净室施工及验收规范》（JGJ71—90）

6.4.3．安装确认的主要内容

安装确认的主要内容有：

空调机组的安装确认；风管制作及安装确认；冷媒连接、热源连接、初中效过滤器及消音装置的安装；风管及空调设备清洁的确认；高效过滤器的安装；消毒系统安装；高效过滤器的检漏试验。

6.4.3.1.空气处理设备（主要是空调机组）的安装确认

目的：

确认空气处理设备的安装是否符合设计及安装规范。

程序：

在设备安装后，对照设计图纸及供应商提供的技术资料，进行检查。

检查的项目有：

电、管道、蒸汽、自控、过滤器、冷却和加热盘管；设备供应商应提供的产品合格证及盘管试压报告，安装单位提供的设备安装图及质量验收标准。

可接受标准：

空气处理设备的安装符合设计及安装规范要求。

检查及评价结果：

见IQ附表1《空调处理设备安装确认记录》

6.4.3.2.风管制作及安装的确认

目的：

确认风管制作及安装是否符合设计及安装规范要求。

程序：

对照设计图、流程图检查风管的材质（质量合格证明文件、性能检测报告）、保温材料、安装紧密程度、管道走向。

可接受标准：

风管制作及安装符合设计及规范的要求。

检查及评价结果：

见IQ附表2《风管制作及安装确认记录》

6.4.3.3.风管及空调设备清洁的确认

风管及空调设备清洁确认应在安装过程中完成。

目的：

确认风管及空调设备的清洁是否符合安装规范要求。

程序：

HVAC系统通风管道吊装前，先用清洁剂或酒精将内壁擦洗干净，并在风管两端用纸或PVC封住，等待吊装。

空调器拼装结束后，内部先要清洗，再安装初效及中效过滤器。

风机开启后，运行一段时间，最后再安装末端的高效过滤器。

可接受标准：

风管及空调设备清洁符合设计及规范的要求。

检查及评价结果：

见IQ附表3《风管及空调设备清洁确认记录》

6.4.3.4.风管漏风（漏光）性检查

HVAC系统通风管道安装完成后，在安装保温层之前必须进行漏风检查。

本空调系统的工作压力在500＜P≤1500范围内，属于中压系统。

目的：

确认风管是否漏风（漏光）

程序：

采用漏光试验，对一定长度的风管，在漆黑的周围环境下，用一个电压不高于36V、功率100W以上、带保护罩的灯泡，在风管内从风管的一端缓缓移向另一端，若在风管外能观察到光线射出，说明有比较严重的漏风，应对风管进行修补后再查。

可接受标准：

风管每10m接缝，漏光点不应超过1，且100m接缝平均不应大于8处，接缝和接管连接处应有密封措施。

检查及评价结果：

见IQ附表4《风管漏风（漏光）检查记录》

6.4.3.5.冷媒安装连接确认

空调净化系统所用冷媒为7℃/12℃低温水，由厂区提供。

目的：

确认空调系统所用冷媒的安装及连接是否符合设计及规范要求。

程序：

对照设计图纸及供应商提供的技术资料，检查冷媒安装、连接是否符合设计及安装规范。

冷却水系统的安装，管道材质应按设计要求采用45号无缝钢管焊接而成，焊材按焊接工艺要求选用J422，Ф焊条，焊脚高度＞2cm。

阀门选用、压力表量程。

连接完毕后按设计压力倍、保压1小时进行水压试验，合格后用硅酸铝岩棉保温，管道按行业要求涂绿色，做管道标识。

开启进、回水阀门监测温度，检查表冷器排数，积水盘是否按要求安装。

可接受标准：

冷媒安装、连接符合设计及安装规范。

检查及评价结果：

见IQ附表5《冷媒安装确认记录》

6.4.3.6.初效、中效过滤器及消音装置的安装确认

目的：

确认初、中效过滤器及消音装置的安装是否符合设计及安装规范。

程序：

对照设计图纸及供应商提供的技术资料，检查初、中效过滤器及消音装置的安装是否符合设计及安装规范。

可接受标准：

初、中效过滤器及消音装置的安装符合设计及安装规范。

检查及评价结果：

见IQ附表6《初、中效过滤器安装确认记录》

6.4.3.8.高效过滤器的安装

目的：

确认高效过滤器是否符合设计及安装规范。

程序：

对照设计图纸及高效过滤器供应商提供的技术资料，检查高效过滤器的安装是否符合设计及安装规范。

可接受标准：

高效过滤器的安装符合设计及安装规范。

检查及评价结果：

见IQ附表8《高效过滤器安装确认记录》

6.4.3.9.高效过滤器检漏

目的：

通过测出允许的泄漏量发现高效过滤器及其安装的缺陷所在，以便采取补救措施。

程序：

采用尘埃粒子计数器扫描巡检法。

用尘埃粒子计数器采样头距高效过滤器约2cm处沿过滤器四周内边框及高效过滤器表面扫描，扫描速度为5mm/s，高效过滤器表面扫描移动路线呈S形，如图所示（四周的线路表示高效过滤器的边缘，中间线路表示每排玻璃纤维纸）。

观察尘埃粒子计数器读数有无明显变化，如果扫描读数近似平稳，变化趋势不明显，即表示无泄漏。

用尘埃粒子计数器对该高效过滤器进行扫描巡检，观察尘埃粒子计数器的读数，当至该点读数突然变大时，即表示该点有泄漏。

如有泄漏，单个泄露处的面积不能大于总面积的1％，全部泄露处的面积不能大于总面积的5％，不符合规定必须按要求更换。

漏点修补，用环氧树脂胶堵漏点或紧固调整螺栓、更换密封垫后，再进行巡检扫描。

可接受标准：

无泄漏；如有泄漏，单个泄露处的面积不能大于总面积的1％，全部泄露处的面积不能大于总面积的5％。

检查及评价结果：

见IQ附表9《高效过滤器检漏记录》

6.4.3.10.空气消毒设施的安装

空气净化系统采用甲醛气体薰蒸（小容量注射剂、冻干粉针剂）和臭氧气体灭菌方式对生产环净空气消毒灭菌。

目的：

确认福尔马林熏蒸灭菌器、臭氧发生器及连接管道是否符合安装要求。

程序：

对照图纸和设计要求对甲醛薰蒸器、臭氧发生器及连接管道等确认符合安装要求。

可接受标准：

福尔马林熏蒸灭菌器、臭氧发生器及连接管道符合安装要求。

检查及评价结果：

见IQ附表10《消毒设施安装确认记录》

6.4.4.安装确认结论

结论：

备注:

评价人

日期

年月日

．运行确认（PQ）

6.5.1．目的：

运行确认是在