八年制感染病学编写要求Word文档格式.docx
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以失代偿为主者则要着重针对诱因进行治疗(如对脓毒症所致者以防治感染为主,对消化道出血则应防治出血)。
有些病理生理过程如肝性脑病(HE)是两者共同具有的,但不同肝衰竭有所侧重。
例如,同样是HE,在以坏死为主的肝衰竭脑水肿较为突出,HE常呈进行性,与高蛋白饮食关系不大,而失代偿为主的肝衰竭则正好与之相反。
其次,关于急慢性肝衰竭的区别,我国学者大部分认为取决于过去病史,而国际上则将过去史忽略不计,认为二者区别在于本次起病,以急性炎症坏死为主者和以慢性失代偿为主者分别划入急性及慢性过程。
最典型的例证,是港澳台学者将那些处于HBV携带状态的急性重症化发病归入ALF,这就不可能像我国部分学者解释的那样:
我国与西方国家肝衰竭分型诊断的差异系因病因不同所致,因为上述港澳台病例的组成与大陆并无明显差异,即大部分均为母婴传播,并具有多年的无症状携带过程。
综上所述,大部分的分歧都回到一个出发点,即分型诊断的目的是基于两类病理生理过程的发病机制不同,其防治措施也不同。
如果临床医生能掌握这一要素,将有助于不同肝衰竭的正确防治。
二、我国肝性脑病的组成及其与肝衰竭的关系
肝性脑病是否应作为肝衰竭合并症尚有争议,原因是不少学者将其列为肝衰竭必备症状,但近年则认为部分患者不一定具备脑病。
从肝衰竭的完整过程及早期防治看,将非脑病型纳入是必要的,但从救治疗效及预后判断看又须将脑病型与非脑病型分开,因为它们是有差异的。
2006年《肝衰竭诊疗指南》分型按有无慢性病史及从HE的特征上将急性肝衰竭(ALF)与慢加急性肝衰竭(ACLF)及慢性肝衰竭(CLF)分开,从而解决过去对ACLF和CLF这一重要群体的忽略,以及误将部分ACLF或CLF人为归入ALF的问题。
2009年《共识》的临床分型与国际指南完全一致,故达到了国内外统一。
然而,国际指南指出,A型为急性肝衰竭相关(ALFA-HE),它不包括慢性肝病伴发的急性HE。
《共识》指出“国内大多数HE为C型,而A型及B型相对较少”。
我们体会,对指南中“慢性肝病”一词须特别注意,因为在一般情况下它系指代偿性肝硬化,而不象我国对慢性HBV携带者也可统称“慢性肝病”。
理解了这一点即可明白,为何要分成A、B、C三型,这完全是从不同机制和处理的角度进行分型的。
由于在我国常见有长期HBV携带的CHB病人,首次发病出现重症化时即被诊断为ACLF或CLF,实际上此类病人系因急性或亚急性肝坏死所致ALF,其HE的机制与C型不同,处理也不同。
据此看来,我国的HE患者除C型外,A型也不少见。
由于HE这一病理生理过程十分复杂,加之国内外病人和病种组成不尽相同,并且病情差异较大,应当区别对待。
从这个意义上讲,HE《共识》的诞生很有必要。
同时,还应该看到,《共识》的指导价值远不如《指南》。
为此,今后有必要进行系统的研究和总结,出台中国《指南》,以期更好地指导我国临床实践,提高相关诊治水平,造福于广大患者。
三、重症化机制
以往对HBV变异的研究表明C基因启动子区(BCP区)、前C区和C区变异与乙型肝炎的发作及暴发性肝衰竭相关。
然而,同样的前C、C变异既可以见于不同的病变表型(普通乙型肝炎、肝硬化、肝癌),也可见于无症状携带者。
众多慢性HBV感染者血清HBeAg血清转换的自然史中,并不出现BCP、前C变异株。
同时,存在BCP、前C变异株并不必然导致肝炎发作或重症化。
BCP区、前C区和C区变异可能是病毒与宿主长期相互作用后的自然积累、转变和进化,也可能是免疫清除阶段宿主选择压力下的结果(免疫逃逸、复制代偿、混合补偿),提示病毒变异是否导致乙型肝炎重症化的发生和发展受到宿主因素的制约。
同时,体内HBV的感染、复制、进化、免疫逃逸、免疫清除、炎症损伤等过程都受到宿主遗传异质性的影响。
因此,乙型肝炎的重症化,是在病毒因素(病毒载量、变异、进化、重叠感染)和宿主因素(遗传异质性、年龄、性别等)基础上,通过免疫应答相互作用导致肝细胞损伤的常见复杂疾病(commoncomplexdisease)。
(一)病毒因素
日益增多的证据显示:
某些特定的致病性HBV基因变异可能在暴发性肝衰竭中起关键作用。
Kalinina等从一名肝移植后重新出现暴发性肝衰竭的患者血清内,分离出占优势的HBV变异株。
实验发现,该变异毒株的S蛋白出现G145R及其他氨基酸置换的联合变异,这种变异导致表面蛋白在肝细胞内质网样细胞器滞留(retention)。
并发现该变异的毒株具有加强的复制能力及自肝细胞的病毒颗粒分泌缺陷。
据此认为,以上两种因素导致暴发性肝衰竭的发生。
Meuleman等自感染HBV的嵌合人肝细胞的严重免疫缺陷鼠模型发现,感染时间超过两个月的鼠肝组织内,发现大多数的人肝细胞出现毛玻璃样改变,染色显示为病毒蛋白,并出现肝组织大面积损伤及肝细胞死亡。
结果提示HBV在严重免疫缺陷时,可能直接导致肝细胞病变。
此外,纤维淤胆型肝炎(FCH)患者肝细胞电镜显示,大量HBV核心抗原颗粒在细胞核内,而完整的病毒颗粒在内质网池内,这些池出现膨胀且包含大量的HBVHBsAg管状结构。
认为HBeAg在肝细胞内分布的不同,导致肝细胞出现不同的损伤后果。
Sugiyama等自分别感染HBV/A2、B1、C2的嵌合人肝细胞的严重免疫缺陷鼠模型,发现感染HBV/C2鼠血清病毒载量显著最高,其嵌合的人肝细胞显示丰富的毛玻璃样细胞病变及纤维化改变,但HBV/A2、HBV/B1无这种改变。
然而,如果HBV/B1引入前C区启动子变异,则出现类似HBV/C2的改变,从而显示不同基因型,甚至特异的基因变异导致不同的血清学及肝组织学后果。
在严重免疫缺陷鼠模型中,特异的HBV基因变异直接导致肝细胞病变。
(二)宿主因素(宿主遗传学和免疫学)
近年发现,乙型肝炎重症化的遗传特征具有疾病异质性、遗传异质性和变异位点作用效能差异等复杂性。
根据疾病的临床特征、疾病进程特性以及对治疗的反应,可以将乙型肝炎患者区分为自限性清除、无症状携带、重症肝炎、肝硬化和肝细胞癌等不同的疾病表型,每一种表型患者可能具有不同的遗传变异特征。
首先,乙型肝炎重症化至少可分为有肝硬化基础和无肝硬化基础,因此存在疾病表型异质性。
其次,不同位点的遗传变异可能对乙型肝炎重症化的不同环节产生影响,存在遗传异质性。
最后,遗传变异的频率与疾病风险程度并不一致。
常见遗传变异(频率在5%以上)大多是低风险位点(相对风险度OR小于1.5),而强效的高风险位点(相对风险度OR大于2)往往是罕见/低频变异(频率在5%以下)。
虽然重症乙型肝炎是存在于东亚、东南亚的一种常见的乙型肝炎疾病表型,但在西方国家少见。
目前,对HBV感染与清除、慢性HBV感染相关肝硬化及肝癌等疾病表型的遗传因素研究较多,但对重症乙型肝炎遗传易感性研究较少。
仅有的少量研究全部来自亚洲人群,均是采用候选基因-疾病关联研究策略。
主要针对涉及乙型肝炎免疫反应通路的几个基因,如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、肿瘤坏死因子-β(TNF-β)、白细胞介素-10(IL-10)、干扰素诱生蛋白10(IP10,CXCL10)、维生素D受体(VDR)、人白细胞抗原(HLA)等,对这些基因多态性与乙型肝炎严重程度的关系开展了研究,和重症乙型肝炎有关的主要关联研究结果见表1。
我们在973计划(2007CB512903)支持下,对Th1型免疫反应通路上的CXCL10基因进行了SNP发掘,发现CXCL10基因的多态性主要集中于启动子区。
疾病关联研究证实了CXCL10基因启动子区-1596T-201A单倍型增加HBV慢性感染的疾病严重性风险,EMSA、报告基因、ChIP、mRNA定量等功能实验证据表明G-201A是一个rSNP位点。
CXCL10蛋白参与乙型肝炎患者肝组织的炎症和坏死过程。
此外,我们还从群体水平揭示了Th2型免疫反应通路上的IL10基因启动子多态性与慢性重型乙型肝炎的关系,为IL10启动子自然选择学说及急性肝衰竭的全身炎症反应综合征(SIRS)病理生理学理论提供了新的证据。
对于乙型肝炎重症化,以往基于候选基因策略遗传关联研究的局限性在于:
①样本量不够大,统计效能不足。
②表型的定义及对照的选择标准参差不齐。
如重症化表型的界定标准,有的研究单纯以血清转氨酶水平,也有的研究以肝组织学活动程度(HAI)或肝纤维化积分为标准。
在对照选择方面,有的研究以慢性乙型肝炎患者作为对照。
③缺乏多个人群的重复验证。
④凭主观判断选择候选基因开展研究,无法精确衡量基因组全局范围内究竟有哪些(多少)遗传变异对重症乙型肝炎产生影响。
这里引述有关慢性丙型肝炎宿主遗传学研究结果,关于亚裔(黄种人)的CHC对IFN-α类之应答高于高加索(白种人)的原因尚不清楚。
新近发现,宿主遗传学变化与慢性丙型肝炎(CHC)病人之IFN-α应答、自发病毒清除及利巴韦林(ribavirin,RBV)所致贫血反应均具相关性。
两组报道分别研究了编码III型IFN-的IL-28B中3kb上游rs12979860之SNP,结果发现该SNPT/T和T/C与C/C不仅与IFN-α应答呈显著相关(应答差异达2倍),而且从功能上进一步证实具有上述SNP者IFN-α应答失败者血中IL-28的RNA明显降低。
并且进一步研究发现,其C/C型SNP与欧洲裔及美洲裔CHC之自发清除呈显著相关。
此后,2010年3月进一步报道,ITPA基因的变异可显著影响RBV治疗所致贫血,即rsu27354的CC型及rs7270101的AA型均易发生RBV相关贫血。
上述有关CHC的最新进展有助于CHB的研究,因为从临床上看CHB的复杂表型与宿主遗传学关系更为明显。
目前,我们在973计划(2007CB512903)和十一五传染病国家科技重大专项(2008ZX10002-007)支持下,采用AffymetrixSNP6.0芯片(包括人全基因组范围内90万个SNP位点和90万个CNV位点),在1600个重症乙型肝炎和无症状携带者中进行全基因组关联研究。
该项目正在进行中,可望从宿主全基因组角度评估影响重症乙型肝炎的常见遗传变异位点。
四、肾衰竭(RF)、急性肾损伤(AKI)和肝肾综合征(HRS)
1996年和2005年国际腹水联合会分别出台了肝肾综合征(hepatorenalsyndrome,HRS)诊断标准,其主要变化可总结如下:
①肌酐清除率仅见于1996年标准,2005年标准将其删除的原因是假阳性率高(因尿液收集误差);
②急性肝病仅见于1996年标准,2005年标准将其删除的原因是急性肝病少见于HRS,而以肝硬化伴腹水多见;
③尿量、尿钠、尿渗透压>血浆渗透压仅见于1996年标准,2005年标准将其删除的原因是它们亦常见于肝硬化伴急性肾小管坏死;
④低血钠仅见于1996年标准,2005年标准将其删除的原因是它亦较常见于失代偿性肝硬化。
我们曾多次将HRS的国际新标准总结为“更容易了,但同时又更难了”,其原因是,说“它更容易”是因为它简化了假阳性率高的指标(如肌酐清除率),以及特异性差的指标(如尿量、尿钠、尿渗透压>血浆渗透压及低血钠等);
说它“更难”是因为必须排除多种肝病以外的诱因(如肌酐清除率、尿量、尿钠、尿渗透压>血浆渗透压等)。
因此,AKI的命名和分型是一个将是一个良好的选择。
近年来提出,将“急性肾衰竭(acuterenalfailure,ARF)”更名为“急性肾损伤(acutekidneyinjury,AKI)”。
AKI约占住院肝硬化患者的20%,判断标准定为患者血肌酐突然增加≥3mg/L(≥26.4μmol/L),或增加≥50%(达到基线值的1.5倍)。
肝硬化并发ARF常与AKI混淆,后者最常见的原因有肾前性氮质血症(容量反应性肾前性AKI)、急性肾小管坏死和HRS三种。
由于肝硬化的进行性血管扩张状态导致了相对低血容量和肾脏低灌注,肝硬化失代偿患者一旦有效血容量减少,则极易加速AKI进展。
HRS可自发产生,但出现加重血管舒张的事件如SBP时,则易被诱发。
AKI的特殊治疗方法主要是针对可能的原因和发病机制。
其中,血管收缩剂是治疗HRS的有效过渡疗法;
而对于难治性AKI患者,肝移植是另一种合理的选择。
虽然有学者提出从更广的角度即肾衰竭(renalfailure)进行研究,但考虑到在住院肝硬化患者中肾衰竭约占20%,其中慢性肾衰竭仅占1%,反之AKI则占到19%。
因此,从AKI角度研究更具代表性和更为适当。
根据我们的体会,AKI与HRS的差异有:
①HRS为肝硬化伴腹水,血肌酐>133μmol/L(15mg/L),并排除肝病本身以外因素(利尿剂、休克、肾毒性药物等)的影响;
②AKI为血肌酐的突然增加≥26.4μmol/L(3mg/L),或增加≥50%(达到基线值的1.5倍),而不用除外其他因素的影响(是否容量反应性),故包含HRS;
③HRS诊断表面容易,实际上较为困难,这是因为要排除肝外因素并不容易;
而AKI诊断不难,但处理须区别病因。
由此看来,设立AKI诊断的意义是突出实用性,尤其在目前临床难以将三者明确区别开来时,至少可将它们进行总体研究。
五、低钠血症的处理
低钠血症是肝硬化晚期的一种常见并发症,其发病率与病死率呈平行相关。
有证据表明,低钠血症可影响大脑功能和诱发HE;
它还是肝移植的一个危险因子,其与移植后并发症发生率升高相关,并且可影响移植后短期生存率。
低钠血症是由于肾脏清除无溶质水的能力减弱,从而导致水/钠潴留不平衡,造成血钠浓度下降和渗透压降低。
低钠血症的主要致病原因是由于循环障碍而致精氨酸血管加压素(argininevasopressin,AVP)非渗透性分泌过多。
已证实AVP在肝硬化伴低钠血症发病中的主要作用有:
①肝硬化伴腹水时血浆AVP升高与无溶质水的排出减少密切相关;
AVP越高,无溶质水排出越少,在实验性肝硬化中,AVP分泌增加与水排出量减少相平行;
②在实验性肝硬化中,已证实水通道2(即AVP调节性水通道,介导水从细胞小管侧至毛细管侧的运输)运输能力增强,而先天性AVP缺失大鼠(Brattleboro大鼠)不会发生水排出障碍;
③使用vaptans(特异性AVPV2受体拮抗剂)可恢复大部分肝硬化伴低钠血症者肾脏排出无溶质水的能力,纠正血钠浓度,而中断用药与低钠血症复发相关。
该症在治疗上十分棘手,简单补钠不仅易致水钠潴留,也难以达到纠正目的。
更重要的是,临床上已常见因输入高钠液体所致桥脑中央髓鞘溶解症。
Vaptans的作用机制为特异性拮抗AVP与肾小管上的V2受体结合。
短期使用vaptans可显著提高肾脏排泄无溶质水的能力,从而改善低钠血症;
长期使用vaptans有利于持续改善血钠浓度,但迄今可获取的此方面的信息还较为有限。
vaptans代表了一种新的增高肝硬化血钠浓度的治疗药物,现vaptans主要包括莫扎伐普坦(mozavaptan)、利希普坦(lixivaptan)、考尼伐坦(conivaptan)、沙特普坦(satavaptan)、托伐普坦(tolvaptan)。
最近一项研究报道了vaptans对肝硬化伴低钠血症患者的长期作用。
在这项研究中,按照对血钠浓度的影响,患者接受了不同剂量的vaptans联合利尿剂治疗。
该研究发现从治疗第一日开始直到一年患者的血钠浓度可得到改善。
虽然这一结果令人高兴,但尚需进一步明确vaptans对肝硬化伴低钠血症患者的长期疗效。
vaptans治疗肝硬化腹水的研究也有报道,2项研究表明RWJ-351647和沙特普坦可以有效减少肝硬化腹水,并且沙特普坦对无低钠血症的肝硬化腹水患者也有效果。
目前,我科在多中心临床验证中应用托伐普坦(tolvaptan)治疗失代偿肝硬化伴顽固性腹水9例(含对照组),初步获得良好疗效。
总之,目前的资料表明vaptans可安全用于治疗肝硬化低钠血症。
但应该注意,这种药物具有强大的利尿功能,可能在短时间内导致细胞外液的明显改变,所以需要在严密的临床监护下使用,特别是在治疗的起始阶段和增加用药剂量时。
此外对于vaptans联合其他利尿剂治疗肝硬化的资料尚不多,联合使用大剂量利尿剂时需谨慎。
鉴于AVP升高是肝硬化低钠血症发生的重要因素,AVPV2受体拮抗剂vaptans代表了一种新的改善肝硬化血钠浓度的治疗方案。
然而对于vaptans的长期疗效、安全性以及与其他利尿剂联合治疗等方面的资料尚少,所以应该进一步深入研究vaptans在肝硬化低钠血症中的应用。
六、支链氨基酸应用的新认识
由于支链氨基酸/芳香族氨基酸的比例失调,可以改变两种氨基酸进入血脑屏障的比例,其结果是肝昏迷者进入中枢的芳香族氨基酸显著增多,而假性神经递质多为芳香族氨基酸,故通过调节支链氨基酸的比例,减少芳香族氨基酸进入中枢神经系统有治疗作用。
临床常用的支链氨基酸液、六合氨基酸液等已证实在治疗肝性脑病过程中发挥一定疗效。
然而,上世纪九十年代国际上曾对其疗效产生了质疑,提出重新评价的必要。
2009年,《肝性脑病诊断治疗专家共识》根据最近部分有效研究结果,对其予以肯定。
不过,最近的研究提示ALF和CLF时肝和肌肉的支链α-酮酸脱氢酶(branched-chainα-ketoaciddehydrogenase,BCKDH)复合物在催化BCAA代谢的活性存在差异,因此对不同病情的肝衰竭患者在补充支链氨基酸时应区别对待。
Honda等比较大鼠ALF和CLF时肝和肌肉BCKDH复合物在催化BCAA代谢的活性差异。
他们发现ALF模型中,支链α-酮酸(BCKA)和BCAA的血浆水平明显增高,而BCKDH活性明显降低,而在CLF模型与之正好是相反,且BCKDH活性增高伴有BCKDH激酶的降低,提示BCKDH增高与BCKDH灭活相关。
上述结果说明BCAA代谢在ALF是降低的,而在CLF则是增高的,提示前者不宜补充BCAA制剂,后者则可补充BCAA制剂。
因此,对此类制剂的应用,应根据不同类型肝衰竭患者体内BCAA代谢情况,加以区别对待。
七、继发感染
研究表明60%~80%的肝衰竭患者继发细菌或真菌感染,且常表现为多部位、多种细菌感染和多次感染。
继发感染既是重症肝病的主要合并症之一,也是肝衰竭的重要诱因和加重因素。
因此,探讨重症肝病继发感染的发生机制、临床特点、预防及治疗措施具有重要意义。
继发感染的发病机制主要有:
①补体缺乏及血清调理作用下降;
②Kupffer细胞数量下降和功能减弱;
③肠道细菌易位。
(一)严重脓毒症
近年来的研究提示脓毒症已是ACLF及严重肝硬化最重要的诱因之一。
新近将严重脓毒症定义为:
机体对侵入性病原的过度炎症反应及凝血反应。
根据进展为终末期器官功能衰竭和死亡的危险程度,由轻至重可分为脓毒症、严重脓毒症及脓毒性休克三期。
肝硬化尤其是失代偿肝硬化患者更易并发脓毒症,并因此而导致器官功能衰竭甚至死亡。
已有充分证据表明,肝硬化并发严重脓毒症常伴随标志性的细胞因子反应失衡,即“细胞因子风暴”(“cytokinestorm”),它使正常的有利于抗感染的免疫反应转化为剧烈的、有破坏性的过度炎症反应。
这种过度致炎反应的分子机制尚不清楚。
对于肝硬化并发严重脓毒症患者,致炎细胞因子的过量释放是其关键原因,可导致肝功能急剧障碍及器官/系统功能衰竭如休克、肾功能衰竭、急性肺损伤或急性呼吸道窘迫综合征(ARDS)、凝血功能障碍及肝性脑病(hepaticencephalopathy,HE)等。
此外,此类患者还可因此并发高血糖症、AVP分泌缺陷、肾上腺功能障碍和筋膜间隔综合征(compartmentsyndromes)。
已证实一些治疗方案(如重组人C反应蛋白及对呼吸功能衰竭患者的气道保护措施)对不伴有肝硬化的严重脓毒症或休克的患者有效,但至今仍缺乏随机试验以评估其(这些方案)对伴有肝硬化的严重脓毒症的疗效。
其他的治疗措施有:
对肝硬化并发脓毒症患者及早使用抗菌素防治SBP,使用血管加压素或糖皮质激素,采用肾替代疗法或人工肝治疗,以及对消化道、口腔进行预防性抗感染治疗,但其各自疗效都有待评估。
(二)自发性细菌性腹膜炎(SBP)
SBP是重症肝病最常见的感染。
同时,由于本病在非肝病患者中极其少见,提示SBP确与肝病严重程度相关。
目前,对SBP的快速诊断及预后判断可总结为:
①白细胞酯酶纸条法经验最多,最为成熟,并已国产化;
②乳铁蛋白较为新颖,很有前途;
③粒细胞弹性蛋白酶也是敏感指标;
④白细胞介素-8、血管内皮生长因子亦有一定价值;
⑤白细胞介-6、肿瘤坏死因子尚存在争议;
⑥降钙素原敏感性欠佳;
⑦一氧化氮、C-反应蛋白价值不大。
肝硬化并发SBP的患者,及早进行抗菌治疗及静脉输注人血白蛋白可减少肾衰竭发病率,并提高生存率。
对于重症肝病合并SBP,我们的经验是:
①患者病情重,住院时间长,易并发感染,其中以SBP最为常见。
②临床症状、体征表现不典型或缺如。
③实验室检查阳性结果少:
一是因为常规和生化不够典型,二是因为腹水培养阳性率低;
因此,快速诊断方法值得研究和推广。
④病情转化、进展快,一旦贻误战机,预后恶劣。
⑤防治要点可概括为:
保持警惕,放宽抗菌药物应用指征,重拳出击。
经验性抗生素的治疗指征和药物选用原则根据2007年美国急性肝衰竭研究小组制定的ALF患者重症监护的推荐意见,经验性抗生素的治疗指征为:
①培养提示有明确的分离菌株;
②HE恶化或II/III度HE;
③顽固性低血压;
④存在全身炎症反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS)证据;
⑤体温>38℃或<36℃;
⑥白细胞计数>12000/mm3或<4000/mm3;
⑦脉搏>90/min;
⑧等待肝移植者。
同时,经验性抗生素的治疗药物选用原则为:
①首选覆盖革兰阳性菌和革兰阴性菌的广谱抗生素(如第3代头孢菌素);
②静脉导管相关性脓毒症和/
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