新型降糖药物的研发和展望-.ppt

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新型降糖药物的研发和展望新型降糖药物的研发和展望药物研发的过程药物研发的过程确认确认生物标记生物标记物物与与终点事件终点事件的关系的关系流行病学流行病学动物研究动物研究离体研究离体研究筛选确认候选化合物筛选确认候选化合物经过临床前及经过临床前及1-2-31-2-3期临床试验，验证药期临床试验，验证药物干预对物干预对生物标记物生物标记物的有效性的有效性及其安全性及其安全性验证药物干预能够带来终点验证药物干预能够带来终点事件的获益（事件的获益（44期）期）临床研究确认目标药物对临床研究确认目标药物对终终点事件点事件的影响（常规目标人群）的影响（常规目标人群）临床研究确认目标药物临床研究确认目标药物/治疗治疗方案对方案对不同人群不同人群终点事件的影终点事件的影响响老年儿童、不同临床合并情况等老年儿童、不同临床合并情况等临床研究确认临床研究确认不同治疗组合不同治疗组合对终点事件的影响对终点事件的影响确定目标确定目标筛选上市筛选上市优化方案优化方案确定生物标记物与终点事件的关系是临床究的起点确定生物标记物与终点事件的关系是临床究的起点以以Framingham研究为例研究为例-流行病学流行病学19481948年年启动启动19601960年代年代吸烟可增加心脏事件风险吸烟可增加心脏事件风险胆固醇升高可增加心脏事件风险胆固醇升高可增加心脏事件风险血压升高可增加心脏事件风险血压升高可增加心脏事件风险运动可降低心脏事件风险运动可降低心脏事件风险肥胖可增加心脏事件风险肥胖可增加心脏事件风险20002000年后年后正常血压（收缩压正常血压（收缩压120-139mmHg;120-139mmHg;舒张压舒张压80-89mmHg80-89mmHg）/高血压前期可增加心血管事件风险高血压前期可增加心血管事件风险肥胖是心衰的危险因素肥胖是心衰的危险因素血醛固酮水平可预测高血压血醛固酮水平可预测高血压相关基因组研究确认心血管事件相关基因（如房颤等）相关基因组研究确认心血管事件相关基因（如房颤等）19701970年代年代血压升高可增加卒中风险血压升高可增加卒中风险绝经后妇女，心脏事件风险增加绝经后妇女，心脏事件风险增加精神因素影响心脏事件风险精神因素影响心脏事件风险19801980年代年代高高HDL-CHDL-C伴随着低心脏事件风险伴随着低心脏事件风险19901990年代年代左心室扩大与卒中风险增加有关左心室扩大与卒中风险增加有关高血压可进展为心衰高血压可进展为心衰从纷繁复杂的现象中找到干预靶点从纷繁复杂的现象中找到干预靶点GenomicandPersonalizedMedicine,Elsevier,2012,Molecularmedicine,chapter4,omics新药从确认化合物到中国需要新药从确认化合物到中国需要2020年时间年时间5+Yrs中国中国SFDASFDA批准试验批准试验1-31-3期试验新期试验新药批准药品招药批准药品招标进药标进药糖尿病研究的认识进展糖尿病研究的认识进展J.J.Nolan&K.Frch,Diabetologia（2012）55:

28632867糖尿病治疗的现在和未来糖尿病治疗的现在和未来-P4P4MedicinePPredictiveredictive可预测可预测PPreventivereventive可预防可预防PPersonalizedersonalized个体化个体化PParticipatoryarticipatory共同参与共同参与以达到以达到PatientempowermentPatientempowerment（患者赋能）（患者赋能）!

22型糖尿病高血糖的病理生理机制型糖尿病高血糖的病理生理机制八重奏八重奏DefronzoRA.BantingLecture.Fromthetriumviratetotheominousoctet:

anewparadigmforthetreatmentoftype2diabetesmellitus.2009Apr;58（4）:

773-95.Isletbb-cellIsletaa-cell高血糖高血糖神经递质功能异常神经递质功能异常胰岛胰岛-細胞細胞胰高血糖素增加胰高血糖素增加脂解作用增强脂解作用增强葡萄糖葡萄糖重吸收增加重吸收增加肠促胰素效应减弱肠促胰素效应减弱胰岛胰岛-細胞細胞胰岛素分泌障碍胰岛素分泌障碍葡萄糖摄取減少葡萄糖摄取減少肝糖生成输出增加肝糖生成输出增加糖尿病治疗药物的不断进步糖尿病治疗药物的不断进步19221922年年第一个人胰第一个人胰岛素合成并岛素合成并应用于临床应用于临床19551955年年第一个磺脲类药第一个磺脲类药物物磺胺丁脲磺胺丁脲应用于临床应用于临床1990s第一个第一个-糖苷糖苷酶抑制剂上市酶抑制剂上市20052005年年第一个第一个GLP-1GLP-1类似物上市类似物上市19261926年年研制出第一个口研制出第一个口服降糖药物服降糖药物癸烷双胍癸烷双胍19591959年年第一个双胍类药物第一个双胍类药物苯乙双胍应用苯乙双胍应用于临床于临床19971997年年第一个格列酮第一个格列酮类药物类药物曲曲格列酮上市格列酮上市20072007年年第一个第一个DPPIVDPPIV抑制剂上市抑制剂上市二十世纪二十世纪二十一世纪二十一世纪RBTattersall,etal.TextbookofDiabetes,FourthEdition,2010;Chapter1.NauckMA,etal.DiabetesCare.2009November;32（Supplement_2）:

S223S231.22型糖尿病高血糖的病理生理机制型糖尿病高血糖的病理生理机制八重奏八重奏Isletb-cellIsleta-cell高血糖高血糖神经递质功能异常神经递质功能异常胰岛胰岛-細胞細胞胰高血糖素增加胰高血糖素增加脂解作用增强脂解作用增强葡萄糖葡萄糖重吸收增加重吸收增加肠促胰素效应减弱肠促胰素效应减弱胰岛胰岛-細胞細胞胰岛素分泌障碍胰岛素分泌障碍葡萄糖摄取減少葡萄糖摄取減少肝糖生成输出增加肝糖生成输出增加迫切需要新型降糖药物以实现个体化治疗迫切需要新型降糖药物以实现个体化治疗DefronzoRA.BantingLecture.Fromthetriumviratetotheominousoctet:

anewparadigmforthetreatmentoftype2diabetesmellitus.2009Apr;58（4）:

773-95.作用机制明确作用机制明确在国内已上市或接近上市在国内已上市或接近上市肠促胰素为基础的治疗药物肠促胰素为基础的治疗药物DPP-IVDPP-IV抑制剂抑制剂GLP-1GLP-1类似物类似物/受体激动剂受体激动剂新型胰岛素类似物新型胰岛素类似物长效长效速效速效抑制肾小管对葡萄糖的重吸收抑制肾小管对葡萄糖的重吸收SGLT-2SGLT-2抑制剂抑制剂以以肠促胰素肠促胰素为基础的药物为基础的药物DPP-IV抑制剂抑制剂西格列汀西格列汀-MSD维格列汀维格列汀-Novartis沙格列汀沙格列汀BMS/AZ利拉列汀利拉列汀BI/EliLilly阿格列汀阿格列汀-Takeda每周一次每周一次Trelagliptinsuccinate-TakedaMK-3102-MSDGLP-1类似物类似物/受体激动剂受体激动剂艾塞那肽艾塞那肽/艾塞那肽缓释艾塞那肽缓释Amylin/EliLillyBMS/AZ利拉鲁肽利拉鲁肽Lixisenatide-SanofiAlbiglutide-GSKDuraglutideEliLillySemaglutide-NovoNordiskInzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35（6）:

1364-79.作用机制明确作用机制明确需进一步评估可能的心血管获益需进一步评估可能的心血管获益/风险风险DPP-IV抑制剂抑制剂西格列汀西格列汀-TECOS维格列汀维格列汀-？

沙格列汀沙格列汀-SAVOR-TIMI利拉列汀利拉列汀-CAROLINA阿格列汀阿格列汀EXAMINE等等GLP-1类似物类似物/受体激动剂受体激动剂艾塞那肽艾塞那肽/缓释缓释-EXSCEL利拉鲁肽利拉鲁肽-LEADERLixisenatide-ELIXADuraglutide-REWIND等等JAMAInternMed.2013;（）:

1-6.doi:

10.1001/jamainternmed.2013.272020132013年年22月月2525日日：

incretin为基础的治疗药物可能增加胰腺炎的风险为基础的治疗药物可能增加胰腺炎的风险20132013年年22月月2626日日20132013年年22月月2727日日以上证据来自回顾性研究以上证据来自回顾性研究目前有目前有99项正在进行的前瞻性研究即将证实项正在进行的前瞻性研究即将证实incretin为基础的治疗药物为基础的治疗药物的安全性的安全性DegludecDegludec与甘精胰与甘精胰岛素的素的头对头对比比Fullanalysisset;1Thepooledanalysiswastheprimaryendpoint;2From16weeksonwards;=95%confidenceintervals;Hypoglycaemiawasdefinedasratesofself-reportedconfirmedhypoglycaemia（plasmaglucose3.1mmol/Lorseverehypoglycaemiarequiringassistance）andnocturnalconfirmedhypoglycaemia（00:

01-05:

59incl.）.IDeg:

insulindegludec,IGlar:

insulinglargine,T2DM:

type2diabetes,T1DM:

type1diabetesSource:

Ratneretal.ADA2012,Poster387低血糖标准：

血浆糖水平低于低血糖标准：

血浆糖水平低于3.13.1mmol/L或或严重低血糖需要他人协助严重低血糖需要他人协助胰岛素剂量滴定目标：

早餐前血糖胰岛素剂量滴定目标：

早餐前血糖3.9-5.0mmol/LFDA报告：

报告：

Degludec对主要心血管终点事件的对主要心血管终点事件的影响影响主要心血管事件的定义主要心血管事件的定义心血管死亡心血管死亡卒中卒中心肌梗死心肌梗死FDA报告：

报告：

Degludec对主要心血管复合终点事件的影响对主要心血管复合终点事件的影响主要心血管事件的定义主要心血管事件的定义心血管死亡心血管死亡卒中卒中心肌梗死心肌梗死+不稳定心绞痛不稳定心绞痛FDA有关有关degludec3期临床试验结果期临床试验结果心血管终点的评估心血管终点的评估FDAreportfordegludec,8,Nov,2012由于心血管安全性顾虑，由于心血管安全性顾虑，FDA要求补充有关心血管安全性数要求补充有关心血管安全性数据据即将上市的速效胰岛素谷赖胰岛素独特的分子结构RHABecker.Diabetestechnology&Therapeutics.2007;9

（1）:

109-121.B3位位门冬冬酰胺替胺替换为赖氨酸；氨酸；B29位位赖氨酸替氨酸替换为谷氨酸，形谷氨酸，形成谷成谷赖氨基酸氨基酸B3位位门冬酰胺替换为赖氨酸；B29位位赖氨酸替换为谷氨酸，形成谷赖胰岛素21谷赖胰岛素独特无锌稳定机制BakayaDL,RadziukJ,HavelHA,etal.ProteinSci.1996;5:

2521-2531.使二聚体缔合成六聚体六聚体，