新型抗凝药物的临床应用.ppt
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新型抗凝药物的临床应用.ppt
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新型抗凝药物的临床应用新型抗凝药物的临床应用19101920193019401950196019701980199020002010发霉的三叶草中的抗凝物质(K.P.Link)14-羟香豆素首次临床应用(O.Meyer)华法林机制阐明3(J.Suttie)华法林剂量调整/INR(ACCP和NHLBI抗栓委员会)口服凝血酶及直接Xa因子抑制剂关键III期试验4,5,6,7,8*:
达比加群酯:
麦克马斯特大学人口健康研究所阿哌沙班:
杜克临床研究所利伐沙班:
杜克临床研究所依度沙班:
TIMI研究组医学博士发现肝素2(McLean)肝素临床应用对未发现的血浆因子的需求(K.Brinkhous)肝素持续静脉输液;aPTT监测低分子量肝素(LMWH)(J.Hirsch)年份抗凝药物发展历程ATIII+Xa+IIa(1:
1ratio)普通肝素(凝血酶间接抑制剂)19301930ssATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂20022002IIa口服直接凝血酶抑制剂20042004ATIII+Xa+IIa(XaIIa)低分子肝素19801980ssII,VII,IX,X(ProteinC,S)华法林19401940ssXa口服直接Xa抑制剂20082008抗凝药物的发展历程抗凝药物的发展历程IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s1990s常见NOAC的作用机制及其与传统口服药物的区别-NOAC2起效快,效价恒定,与常用药物无相互作用,停药后作用快速逆转,无免疫原性,一般无需调整剂量。
VaXllXllXXVIITFIII纤维蛋白凝块VIIIa抑制口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班依度沙班口服直接IIa因子抑制剂达比加群酯1.中华心血管病杂志血栓询证工作组.中华心血管病杂志2014;42(5):
3622.周建光等.临床药物治疗杂志2013;11(5):
8-14;2.;3.HaasS.JThrombThrombolysis.2008;25
(1):
52-60.-a因子是凝血级联中的放大位点3,在凝血级联反应中发挥重要作用,一个a因子分子可产生近1,000个凝血酶分子VK维生素K拮抗剂华法林-华法林1通过干扰维生素K合成,从而非特异性抑制维生素K依赖性凝血因子的合成,起效慢;同时降低蛋白C活性,与某些副作用相关5华法林并非临床的最佳选择新型抗凝药分类阿加曲班(Argatroban)世界首个小分子直接凝血酶抑制剂阿加曲班凝血酶SEMINARSINTHROMBOSISANDHEMOSTASISVOL.23,NO.6,1997新型直接凝血酶抑制剂阿加曲班酶酶抑制剂的药理作用机制抑制剂的药理作用机制直接凝血酶抑制剂:
阿加曲班、达比加群等间接凝血酶抑制剂:
肝素/低分子肝素等是合成的精氨酸衍生物,是一种凝血酶抑制药。
可逆地与凝血酶活性位点结合,通过抑制凝血酶催化或诱导的反应(包括血纤维蛋白的形成,凝血因子,和的活化,蛋白酶C的活化及血小板聚集)发挥抗凝作用。
阿加曲班药代动力学特点血药血药血药血药浓度浓度浓度浓度静脉注射,起效快。
用药后用药后1-31-3小时,小时,可达稳态血药浓度。
可达稳态血药浓度。
半衰期半衰期半衰期半衰期作用时间较短较短(终端清除半衰期为终端清除半衰期为39-39-51min)51min),停药后短期,停药后短期APTTAPTT或者或者ACTACT即即可恢复可恢复代谢代谢代谢代谢肝脏代谢,通过胆汁粪便排出,基本肝脏代谢,通过胆汁粪便排出,基本不受年不受年龄、性别和肾功能的影响龄、性别和肾功能的影响。
肝功能不全时应。
肝功能不全时应加强监测,并适当减量。
加强监测,并适当减量。
阿加曲班的监测方法直接凝血酶抑制剂,例如阿加曲班/达比加群,由于抗凝作用不依赖于AT,所以可以抑制血栓中与纤维蛋白结合的凝血酶的活性;间接凝血酶抑制剂,例如肝素/低分子肝素,由于抗凝作用依赖于AT,而其的结合位点被纤维蛋白占据,所以不能抑制血栓中凝血酶的活性。
阿加曲班药理作用特点阿加曲班的药理作用特点由于阿加曲班分子量小,对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用,对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用,抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性。
阿加曲班的临床应用急慢性动静脉血栓性疾病急慢性动静脉血栓性疾病-缺血性脑梗死急性期(发病缺血性脑梗死急性期(发病4848小时内),改善患者的神经症状小时内),改善患者的神经症状(运动麻痹)、日常活动障碍。
(运动麻痹)、日常活动障碍。
-用于慢性动脉闭塞症,改善四肢溃疡、静息痛及冷感等。
用于慢性动脉闭塞症,改善四肢溃疡、静息痛及冷感等。
-用于冠状动脉血栓症患者、肝素诱导的血小板减少患者或高危用于冠状动脉血栓症患者、肝素诱导的血小板减少患者或高危人群的经皮冠脉介入术。
人群的经皮冠脉介入术。
-DVT/PE-DVT/PE抗凝治疗。
抗凝治疗。
确诊或疑诊确诊或疑诊HITHIT的抗凝预防或治疗的抗凝预防或治疗直直接接aa因因子子抑抑制制剂剂(如如阿阿加加曲曲班班):
相相对对分分子子质质量量低低,能能进进入入血血栓栓内内部部,对对血血栓栓中中凝凝血血酶酶的的抑抑制制能能力力强强于于普普通通肝肝素素。
HITHIT及及存存在在HITHIT风风险险的的患患者者更适合使用。
更适合使用。
由于阿加曲班分子量小由于阿加曲班分子量小,对已经被纤对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用制作用,对那些对那些陈旧陈旧或者已经部分或者已经部分机机化的血栓化的血栓仍能发挥抗栓作用仍能发挥抗栓作用,抑制被抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性陈旧血栓结合的凝血酶的活性,因此因此阿加曲班不但适用于急性血栓形成阿加曲班不但适用于急性血栓形成,对于对于慢性病变慢性病变仍然有相当的作用。
仍然有相当的作用。
当当高高度度怀怀疑疑或或确确定定HITHIT诊诊断断时时,应应停停用用所所有有UFHUFH、LMWHLMWH和和VKAVKA,推推荐荐给给予予非非肝肝素素抗抗凝凝药药,如如凝凝血血酶酶抑抑制制剂剂阿阿加加曲曲班班、水水蛭蛭素素或或达达那那肝肝素素。
肾肾功功能能不不全全的的HITHIT患患者者,建建议议首首选选凝凝血血酶酶抑制剂阿加曲班。
抑制剂阿加曲班。
在在应应用用UFHUFH的的过过程程中中发发生生不不能能解解释释的的血血小小板板计计数数下下降降50%50%时时,应应该该考考虑虑病病人人是是否否发发生生HITHIT。
如如是是,应应停停止止应应用用UFHUFH。
如如果果必必须须应应用用抗抗凝凝的的病病人人,可可以以应应用用非非肝肝素素制制剂剂如如达达那那肝肝素素、重重组组水蛭素和水蛭素和阿加曲班阿加曲班。
阿加曲班是陈旧血栓、HIT抗凝首选磺达肝癸钠-人工合成Xa因子抑制剂单一化学实体成份单一化学实体成份靶位高度选择性靶位高度选择性半衰期半衰期1717小时,一日给药一次,小时,一日给药一次,无需监测无需监测APTTAPTT与与ATAT结合后,使之与结合后,使之与aa因子的因子的亲和力明显增加亲和力明显增加不结合蛋白(除凝血酶)不结合蛋白(除凝血酶)XaXaATATAT内源性途径内源性途径外源性途径外源性途径外源性途径外源性途径IIaIIa纤维纤维纤维纤维蛋白原蛋白原蛋白原蛋白原纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白凝块凝块凝块凝块循环利用抗凝血酶抗凝血酶(AT)IIII磺达肝癸钠药理作用机制普通肝素平均分子量15000有相似的抗a和a活性低分子肝素平均分子量4000-5000抗a大于a活性戊糖平均分子量1728只有抗a活性肝素类凝血因子间接抑制剂作用机制比较肝素类凝血因子间接抑制剂作用机制比较肝素类抗凝药物(凝血因子间接抑制剂)非口服给药非口服给药依赖体内的抗凝血酶,间接起抗凝作用依赖体内的抗凝血酶,间接起抗凝作用随着分子量的减小,单一因子靶向性(抗随着分子量的减小,单一因子靶向性(抗aa)增强、半衰)增强、半衰期延长期延长-普通肝素:
抗普通肝素:
抗aa和抗和抗aa活性活性11:
11-低分子肝素:
低分子肝素:
抗抗aa活性活性抗抗aa活性活性-磺达肝癸钠:
只有抗磺达肝癸钠:
只有抗aa活性活性大多有大多有HITHIT风险:
风险:
UFHLMWHUFHLMWH磺达肝癸钠磺达肝癸钠磺达肝癸钠的药代动力学特征用药后用药后22小时达到峰浓度(小时达到峰浓度(CmaxCmax)半衰期长:
半衰期长:
17h17h绝对生物利用度高:
接近绝对生物利用度高:
接近100%100%线性药代动力学特征线性药代动力学特征个体间的药代动力学参数变异小:
无需常规监测个体间的药代动力学参数变异小:
无需常规监测几乎全部以原形从尿中排泄几乎全部以原形从尿中排泄磺达肝癸钠的临床应用VTE的预防和治疗-用于预防下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手或髋关节置换术后静脉血栓形成。
-用于预防腹部手术后深静脉血栓形成。
-与华法林钠联用于急性深静脉血栓形成、急性肺栓塞。
-用于下肢急性浅表静脉血栓。
用于UA/NSTEMI患者紧急(120分钟)经皮冠状动脉介入(PCI)。
用于治疗使用溶栓或初始不接受其他形式再灌注治疗的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。
阿加曲班和磺达肝癸钠与其他胃肠外阿加曲班和磺达肝癸钠与其他胃肠外抗凝药物的比较抗凝药物的比较比较比较阿加曲班阿加曲班肝素肝素低分子肝素低分子肝素磺达肝癸钠磺达肝癸钠分子量5271200050001728作用靶点及方式a/不依赖AT-a、a/依赖AT-a/依赖AT-a/依赖AT-起效速度快快慢慢半衰期39-51min受剂量影响(40-90min)3.5h17h监测方法APTT/ACTAPTT/ACTaa免疫原性弱/无HIT强/HIT强/HIT弱/罕见HIT清除部位肝脏肾脏肾脏肾脏原型拮抗剂无鱼精蛋白鱼精蛋白不确定无达比加群:
新型口服直接凝血酶抑制剂达比加群:
新型口服直接凝血酶抑制剂达比加群为全新的直接凝血酶抑制剂(DTI),以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)活性而发挥强效抗血栓作用这是继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药物,具有里程碑意义达比加群酯的药代特性:
新型口服直接凝血酶抑制剂达比加群酯的药代特性:
新型口服直接凝血酶抑制剂起效和失效迅速2小时达到Cmax半衰期:
12-17小时药代/药效可预期,抗凝效果可预测无需常规抗凝监测无具有临床意义的药物食物相互作用与细胞色素P450相关的药物发生相互作用的风险较低达比加群酯的临床应用达比加群酯适用于CHA2DS2-VASC评分1并合并右侧至少一项危险因素的非瓣膜病房颤患者。
心力衰竭,NYHA心功能级高血压年龄75岁糖尿病先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞以下情况禁忌应用:
1.重度肾功能不全(CrCl不足30ml/min)2.临床活动性出血或合并大出血风险的疾病3.合并禁忌药物者(具体见后)4.人工瓣膜达比加群酯剂量选择达比加群酯150mg适用于大部分人群达比加群酯110mg:
年龄75岁中度肾功能不全(CrCL30-50ml/min)合并使用具有相互作用的药物*HAS-BLED评分3分以上者*包括强效P-糖蛋白抑制剂如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等;其他可能增加出血风险的药物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体抗炎药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂等。
CHA2DS2-VASC评分1分以上的非瓣膜病房颤患者达比加群酯与达比加群酯与CYP450CYP450酶代谢相关药物相互作用酶代谢相关药物相互作用26达比加群不通过细胞色素P450代谢联用强效P-gp抑制剂、诱导剂时会出现相互作用禁忌合用禁忌合用需要注意需要注意无显著影响无显著影响地高辛质子泵抑制剂H2受体抑制剂房颤射频消融围手术期的应用建议术前术前术中术中术后术后1224小时停用达比加群酯(术前停服小时停用达比加群酯(术前停服1-2次)次)根据根据ACT值给予肝素值给予肝素拔鞘管后次日早晨恢复使用,部分高危患者当晚恢复拔鞘管后次日早晨恢复使用,部分高危患者当晚恢复消融后应使用达
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