支气管扩张剂作用的分子药理机制.ppt
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支气管扩张剂作用的分子药理机制支气管扩张剂作用的分子药理机制上海市瑞金医院上海市瑞金医院黄绍光黄绍光ControlofairwaydiameterEpidemiology/pathology自主神经参与调节许多气道功能,影自主神经参与调节许多气道功能,影响气道平滑肌,粘液分泌,血管、微响气道平滑肌,粘液分泌,血管、微血管通透性,炎症细胞的迁移和释放。
血管通透性,炎症细胞的迁移和释放。
神经机制在气道炎症疾病中可放大或神经机制在气道炎症疾病中可放大或调节炎症反应,其中胆碱能神经是引调节炎症反应,其中胆碱能神经是引起气道收缩的主要因素。
起气道收缩的主要因素。
IncreasedmaximalairwaynarrowinginasthmaThickeningandincreasedstiffnessInnerairwaywallHypertrophyandincreasedcontractilityAirwaysmoothmuscleLossofelastioparenchymalrecoilNormalCOPDDisruptedalveolarattachments(emphysema)MucosalinflammationandfibrosisMucushypersecretionAirwayheldopenbyalveolaratteachmentsAirwayobstructedbyllossofattachmentslMucosalinflammationandfibrosislMucusobstructionoflumenAirwaypathologyinCOPD抗胆碱能药物抗胆碱能药物2-受体激动剂受体激动剂茶碱茶碱平滑肌细胞平滑肌细胞收缩收缩舒张舒张cAMPAMPM1M2M3三大类支气管扩张剂作用机制三大类支气管扩张剂作用机制cGMP肾上腺素能受体激动剂做为最主要肾上腺素能受体激动剂做为最主要的支气管扩张剂在支气管哮喘及慢性的支气管扩张剂在支气管哮喘及慢性阻塞性肺病(阻塞性肺病(COPD)等慢性气道疾等慢性气道疾病的治疗中得到了广泛的应用。
病的治疗中得到了广泛的应用。
2-AgonistsEosinophilMastcellCholinergicnerve2-AgonistsSmoothmuscleAcetylcholineHistamineLTD4-?
所有受体激动剂都是苯乙胺的衍生物,其儿茶酚环上的羟基位置与作用持续时间相关,改变羟基位置,如间羟异丙肾上腺素、或加上其他基团作为替代物,如沙丁胺醇(配基糖苷类),可防止儿茶酚氧甲基转移酶(COMT)的代谢;而N端的结构则关系到作用的选择性,其取代基越大对受体的选择性就越强,而受体的活性就下降(如异丙肾上腺素),还可促进对单胺氧化酶(MAO)的抵抗,进一步增加N端的结构则对2受体的选择性更强。
受体激动剂的母核受体激动剂的母核aaaaCHCHNH苯乙胺核苯乙胺核2-agonists化学结构Formoterol:
mediumsidechainSalbutamol:
shortsidechainSalmeterol:
longsidechainOHNHOCHCH2NHCHCH2HOCH3OHCH3CHCH2NHCH2OHCH3CH3CH3OHOHCHCH2NHCH2OHOHOOHCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2人类人类22肾上腺受体的分子结构肾上腺受体的分子结构糖基化413氨基酸2激动剂结合点TMDI胞浆COOHIIIIIIVVVIVII432IL1EL123细胞外细胞膜NH2棕榈酰化榈受受体体是是通通过过细细胞胞内内腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶增增加加而而介介导导其其活活化化过过程程。
受受体体的的信信号号转转导导系系统统是是核核苷苷酸酸调调节节蛋蛋白白Gs,受受体体和和腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶的的偶偶联联是是通通过过三三维维体体Gs蛋蛋白白,包包括括、亚亚单单位位,G蛋蛋白白可可以以兴兴奋奋(Gs)或或抑抑制制(Gi)腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶,因因此此可可以以增增加加或减少细胞或减少细胞cAMP的浓度。
的浓度。
22激动剂激动激动剂激动22受体受体(22AR)AR)程序图程序图BlockedbyCHARYBDOTOXINCellmembraneasgasg2-Agonist2ARGSGSATPCyclic35AMPCa2+-activatedK+channelactivationPIhydrolysisNa+/Ca2+exchangeNa+/K+ATPaseMLCKPKGPKAACK+GS:
兴奋型G鸟核苷酸结合蛋白(Gs);AC:
腺苷酸环化酸;PKA:
蛋白激酶API:
磷酸肌醇;MLCK:
肌凝蛋白轻链激酶BarnesPJAJRCCM1995Anderson.,LifeSci1993AqueousbiophaseCellmembranewith2-receptorSalbutamolHydrophilicShortdurationFastonsetFormoterolIntermediateLongdurationFastonsetSalmeterolLipophilicLongdurationSlowonset微动力弥散理论福莫特罗中度亲脂性长作用起效快微动力学微动力学微动力学微动力学沙美特罗亲脂性长作用起效慢油/水23000/1膜吸收(methachaline/histamineprotection=MastcellstabilisingeffectAllergenAdenosineHistamineLTD4IndirectMastcellHistamineMethacholineMASTCELL2-DRENOCEPTIORSDirectAirwaySmoothmuscle2-AgonistsEFFECTOFINHALED2-AGONWISTSONPLASMAEXUDATIONINAIRWAYSGuineapigtracheaFormoterolSalbutamol2-AgonistHistaminePlasmaexudation?
control706050403020100PtopranololFormoterolContraction(%control)e-NANCVenceenGetal:
JApplPhysiol1992100806040200EFFECTOFFORMOTEROLONAIRWAYSENSORYNERVESGuinespigbronchiinvitroEFS:
40v,0.5ms,6HzSPSPSPSPSensorynerve2-receptorSmooth5P减敏机制减敏机制包括三个主要过程:
1.受体从腺苷酸环化酶上解偶联;2.解偶联的受体从细胞膜上内陷;3.内陷后的受体磷酸化。
PPPPPPCellmembraneBArrestinCOOHBARK(GRK)asNH22-AgonistcAMPPKAPKCPTK受体磷酸化,导致受体功能缺失。
磷酸化过程中,通过2受体特异激酶活化,使受体与G蛋白介偶联该过程涉及CAMP依赖蛋白激酶A(PKA),肾上腺素受体激酶(ARK)和其他G蛋白受体激酶(GRK)B2ACDOWN-REGULATIONCellmembranemRNANucleusB2-ReceptorGeneCREBATPcAMPPKA2-AgonistB2asgBPPcAMPPKACREBB2mRNASTABILITYTRANSCRIPTIONUNCOUPLING发生在接触激动剂后数小时,可能是抑制了受体基因的转录或是增加了细胞内mRNA转录后的分解代谢细细胞胞表表面面受受体体数数目目减减少少(下下调调现现象象)受体从细胞膜的内陷,引起细胞表面受体某种程度的缺失,该过程又称为隔离。
CNSNodoseganglionLaryngealEsophagealafferentsCfibreAfibreCfibrereceptorsIrritantreceptorsAirwayirritants,mediatorsAirwayepitheliumVagusnerveParasympatheticnerveAChParasympatheticganglionAChAChSubmucosalglandInflammatorycellCholinergicPathwaysBarnesPJ(1999)+-节前神经节前神经副交感神经节副交感神经节NM1节后神经节后神经M2ACHM3气道平滑肌气道平滑肌胆碱能受体胆碱能受体ReceptorLocationinHumanLungM1AutonomicgangliaSubmucosalglandsAlveolarwallsM2Post-ganglionicparasympatheticnervesM3AirwaysmoothmuscleSubmucosalglandsEndothelialcellsM4NotdetectedM5NotdetectedMuscarinicReceptorsintheLungsParasympatheticPost-ganglionicAirwayganglioncholinergicnervesmoothmuscleM1M2M3AgonistMcN-A-343PilocarpineAntagonistPirenzepineGallamine4-DAMPTelenzepineAF-DX116HHSiFMethoctramineMuscarinicReceptorSubtypesM1M2M3Pre-ganglionicnerveParasympatheticganglionPost-ganglionicnerveAChAirwaysmoothmuscleNicotinicreceptors(+)M1receptors(+)M2receptors()M3receptors(+)MuscarinicReceptorSubtypesinAirwaysBarnesPJ.EurRespirRev(1996)抗胆碱药物神经机制在气道炎症疾病中可放大或调节炎症反应,其中胆碱能神经是引起气道收缩的主要因素。
它表现为迷走神经张力增加,乙酰胆碱释放增多,作用气道平滑肌细胞膜上的M3受体,通过偶合G蛋白(GP/GQ)使磷脂酶C活化,后者促使二磷酸肌醇转化为三磷酸肌醇,从而使细胞内钙离子释放,导致平滑肌收缩,乙酰胆碱还作用于M2受体,通过耦合抑制性G蛋白(Gi),降低腺苷酸环化酶的活性,从而减少cAMP的生成,胆碱能拮抗剂的应用,有其重要意义。
抗胆碱药物有效的支气管扩张剂1,2通过抑制胆碱能受体来防止支气管收缩。
作用时间长于沙丁胺醇1异丙托溴铵:
4-6小时噻托溴铵:
24小时2适合用于维持治疗和其它支气管扩张剂一起使用,可增加运动量和改善症状及生活质量2,31.Pauwelsetal.20012.Casaburietal.20023.Vinckenetal.2002正常COPD迷走张力迷走张力迷走神经迷走神经乙酰胆碱乙酰胆碱抗胆碱能药物抗胆碱能药物阻力阻力1/1/半径半径44COPDCOPD没有支气管没有支气管痉挛时也可明显痉挛时也可明显降低气流阻力,降低气流阻力,缓解呼吸困难。
缓解呼吸困难。
COPDCOPD稳定期,胆稳定期,胆碱能张力为气流碱能张力为气流阻塞主要可逆因阻塞主要可逆因素。
素。
-PeterJ.Barnes,PeterJ.Barnes,“Theore
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