无菌制剂生产质量管理规范.ppt
- 文档编号:2004728
- 上传时间:2022-10-26
- 格式:PPT
- 页数:72
- 大小:1.06MB
无菌制剂生产质量管理规范.ppt
《无菌制剂生产质量管理规范.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《无菌制剂生产质量管理规范.ppt(72页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
无菌制剂生产质量管理规范无菌制剂生产质量管理规范nn20042004年年99月美国月美国FDAFDA发布发布nn20092009年年66月药审中心组织翻译月药审中心组织翻译武田药品有限公司翻译武田药品有限公司翻译北核协会审核北核协会审核nn药审中心最终核准药审中心最终核准n2011年笔者编辑前前言言nn本指导原则旨在帮助制造商在用无菌操作生产无本指导原则旨在帮助制造商在用无菌操作生产无菌药物和生物制品时符合管理机构现行药品生产菌药物和生物制品时符合管理机构现行药品生产质量管理规范(质量管理规范(CGMPCGMP)的规定。
)的规定。
nn本指导原则通过描述那些帮助使无菌药物生产设本指导原则通过描述那些帮助使无菌药物生产设施符合施符合CGMPCGMP要求的规程和实施补充药物制剂申要求的规程和实施补充药物制剂申报的报的“提交指导原则提交指导原则”,例如与设施设计、设备,例如与设施设计、设备适用性、工艺验证和质量控制有关的适用性、工艺验证和质量控制有关的CGMPCGMP要求。
要求。
nn本指导原则本指导原则19871987年关于经过无菌操作生产的无菌年关于经过无菌操作生产的无菌药物制剂的工业企业指南(无菌操作指南),本药物制剂的工业企业指南(无菌操作指南),本版更新并阐明了版更新并阐明了19871987年的指导原则。
年的指导原则。
背背景景nn规章制度规章制度本指导原则是关于在使用无菌操作生产无菌药本指导原则是关于在使用无菌操作生产无菌药品和生物制品时的现行药品市场质量管理规范品和生物制品时的现行药品市场质量管理规范(CGMPCGMP)规章制度()规章制度(21CFR21021CFR210和和211211部分)。
部分)。
nn技术框架技术框架无菌工艺与终端灭菌工艺之间有本质的区别。
无菌工艺与终端灭菌工艺之间有本质的区别。
在终端灭菌中大多数情况下,产品、容器和密在终端灭菌中大多数情况下,产品、容器和密闭系统具有低生物负荷,它们不是无菌的。
闭系统具有低生物负荷,它们不是无菌的。
在无菌操作中,药物制剂、容器和密闭系统首在无菌操作中,药物制剂、容器和密闭系统首先以适当的方式分别灭菌(除菌),然后组合到先以适当的方式分别灭菌(除菌),然后组合到一起。
一起。
范范围围nn本指导原则文件讨论了经挑选过的议题,而不是本指导原则文件讨论了经挑选过的议题,而不是论述所有无菌操作方面的问题。
论述所有无菌操作方面的问题。
nn本指导原则主要涉及人员资格认定、洁净室设计、本指导原则主要涉及人员资格认定、洁净室设计、工艺设计、质量控制、环境监测和生产记录核查工艺设计、质量控制、环境监测和生产记录核查等方面,并对无菌操作隔离室的使用问题进行了等方面,并对无菌操作隔离室的使用问题进行了讨论。
讨论。
nn尽管本指导原则文件讨论的是与组分、容器和密尽管本指导原则文件讨论的是与组分、容器和密闭系统有关的闭系统有关的CGMPCGMP议题,但是并未论述药物制议题,但是并未论述药物制剂的终端灭菌。
剂的终端灭菌。
nn仅当终端灭菌不可行时,应采用无菌操作生产无仅当终端灭菌不可行时,应采用无菌操作生产无菌药物是广为接受的原则。
菌药物是广为接受的原则。
厂房与设施厂房与设施一、关键区域一、关键区域-100100级(级(ISO5ISO5)在关键区域中,无菌药物制剂、容器和密闭系在关键区域中,无菌药物制剂、容器和密闭系统暴露在该环境中,所以它的设计必须保持产品统暴露在该环境中,所以它的设计必须保持产品的无菌环境条件。
的无菌环境条件。
环境质量的一个方面是空气的微粒含量,微粒环境质量的一个方面是空气的微粒含量,微粒对无菌产品质量的影响非常重大。
因为它能作为对无菌产品质量的影响非常重大。
因为它能作为一种外源性污染物进入产品,还可能通过作为一一种外源性污染物进入产品,还可能通过作为一种微生物载体造成产品的生物污染。
种微生物载体造成产品的生物污染。
微粒计数探头应放置在明确的方位以获得有意微粒计数探头应放置在明确的方位以获得有意义的数据,在每次换班时要进行例行的监测。
义的数据,在每次换班时要进行例行的监测。
建议使用远程计数系统进行微粒监测,这个系建议使用远程计数系统进行微粒监测,这个系统能够收集到更广泛的数据。
统能够收集到更广泛的数据。
厂房与设施厂房与设施在关键区域应以足以将微粒从灌装在关键区域应以足以将微粒从灌装/密闭区域清密闭区域清扫的速度,供应经扫的速度,供应经HEPAHEPA过滤过的空气,并在操作过滤过的空气,并在操作过程中保持单向气流。
过程中保持单向气流。
在关键区域的动态条件下,应证明为每条处理在关键区域的动态条件下,应证明为每条处理线建立的速度参数是合理的。
线建立的速度参数是合理的。
应在关键区域进行原位气流类型分析,证明在应在关键区域进行原位气流类型分析,证明在动态条件下单向气流和对产品的扫除行为。
这些动态条件下单向气流和对产品的扫除行为。
这些研究应用书面记录结论,并包括对无菌操作(例研究应用书面记录结论,并包括对无菌操作(例如干预)和设备设计影响的评估。
如干预)和设备设计影响的评估。
关键区域空气监测样品通常应不产生微生物污关键区域空气监测样品通常应不产生微生物污染,建议对在此环境中污染事件给予适当的调查。
染,建议对在此环境中污染事件给予适当的调查。
厂房与设施厂房与设施二、支持洁净区二、支持洁净区支持洁净区具有不同的分级和功能,在支持洁支持洁净区具有不同的分级和功能,在支持洁净区活动的性质决定其分级。
净区活动的性质决定其分级。
FDAFDA建议与无菌处理线直接相连的区域在动态建议与无菌处理线直接相连的区域在动态条件下至少符合条件下至少符合1000010000级(级(ISO7ISO7),制造商也可),制造商也可将此区域分为将此区域分为10001000级(级(ISO6ISO6)或保持这个灌装间)或保持这个灌装间为为100100级(级(ISO5ISO5),),100000100000级(级(ISO8ISO8)空气洁净)空气洁净水平的区域适合不太关键的处理(例如器具清洁)。
水平的区域适合不太关键的处理(例如器具清洁)。
三、洁净区隔离三、洁净区隔离预防污染的关键是适当隔离操作区域,更重要预防污染的关键是适当隔离操作区域,更重要得是恰当的气流应从高洁净区域流向低洁净区域。
得是恰当的气流应从高洁净区域流向低洁净区域。
厂房与设施厂房与设施在不同级别相连的房间之间(门关闭下),应在不同级别相连的房间之间(门关闭下),应保持至少保持至少1015Pa1015Pa的压差。
的压差。
在具有与无菌操作室相邻的未分级别的房间设在具有与无菌操作室相邻的未分级别的房间设计的任何设施中,为了防止污染,应始终保持无计的任何设施中,为了防止污染,应始终保持无菌操作室的正压至少大于菌操作室的正压至少大于12.5Pa12.5Pa。
FDAFDA建议建议(11)应连续监测并在每次转换班时经常记录洁净)应连续监测并在每次转换班时经常记录洁净室之间的压差,应在文件中记录所有的报警,并室之间的压差,应在文件中记录所有的报警,并应调查与已确定限度的偏差。
应调查与已确定限度的偏差。
(22)空气交换的速度是另外一个重要的洁净室设)空气交换的速度是另外一个重要的洁净室设计参数,对于计参数,对于100000100000级(级(ISO8ISO8)的支持室,达到)的支持室,达到2020次次/小时的换气次数一般是可以接受的。
值得注小时的换气次数一般是可以接受的。
值得注意的是,对于意的是,对于1000010000级和级和100100级的区域,通常需要级的区域,通常需要更高的空气换气次数。
更高的空气换气次数。
厂房与设施厂房与设施适当的设施监测系统将迅速检测到可能危及设适当的设施监测系统将迅速检测到可能危及设施环境的非典型变化。
有效的系统可促进操作条施环境的非典型变化。
有效的系统可促进操作条件在达到作用水平前恢复到已确定的、合格的水件在达到作用水平前恢复到已确定的、合格的水平。
平。
四、四、空气过滤空气过滤11、膜过滤膜过滤压缩气体应具有适当的纯度(如果不含油),压缩气体应具有适当的纯度(如果不含油),过滤后其微生物和微粒质量应等于或优于引入气过滤后其微生物和微粒质量应等于或优于引入气体的环境中的空气的微生物和微粒质量。
体的环境中的空气的微生物和微粒质量。
膜滤器可用来过滤压缩气体以达到适当高标准膜滤器可用来过滤压缩气体以达到适当高标准的质量。
的质量。
气体过滤器应保持干燥,气体过滤器上面的冷气体过滤器应保持干燥,气体过滤器上面的冷厂房与设施厂房与设施凝液可能引起阻塞或使得微生物生长。
凝液可能引起阻塞或使得微生物生长。
建议作为无菌分界的滤器或供应能影响产品无建议作为无菌分界的滤器或供应能影响产品无菌的气体的滤器在安装时应检查完整性,并在以菌的气体的滤器在安装时应检查完整性,并在以后定期进行检查。
后定期进行检查。
应调查完整性检查失败的原因,应以适当的、应调查完整性检查失败的原因,应以适当的、规定的时间间隔更换滤器。
规定的时间间隔更换滤器。
22、高效微粒过滤(、高效微粒过滤(HEPA)HEPA)应保持应保持HEPAHEPA的完整性以确保无菌条件,在安装的完整性以确保无菌条件,在安装时应进行检漏试验。
时应进行检漏试验。
此后,在适当间隔时间,应进行无菌设施中此后,在适当间隔时间,应进行无菌设施中HEPAHEPA检漏试验。
例如:
对于无菌操作室,这样的检漏试验。
例如:
对于无菌操作室,这样的检漏试验一年应进行检漏试验一年应进行22次。
次。
用于挑战用于挑战HEPAHEPA滤器的任何气溶胶应符合关键的滤器的任何气溶胶应符合关键的厂房与设施厂房与设施物理化学性质如粘度的标准,邻苯二甲酸二辛酯物理化学性质如粘度的标准,邻苯二甲酸二辛酯(DOPDOP)和多聚)和多聚-烯烃是合适的检漏用气溶胶。
烯烃是合适的检漏用气溶胶。
完整的完整的HEPAHEPA滤器应能够截留至少滤器应能够截留至少99.97%99.97%的、直的、直径径0.3m0.3m的微粒。
的微粒。
应在适当位置进行检漏试验,用适当的光度计应在适当位置进行检漏试验,用适当的光度计探针进行下端一侧滤器表面的扫描,取样速度至探针进行下端一侧滤器表面的扫描,取样速度至少每分钟一立方英尺。
少每分钟一立方英尺。
应对整个滤器的表面和边框进行适当扫描,位应对整个滤器的表面和边框进行适当扫描,位置为距滤器表面一到两英寸。
应在文件中完整的置为距滤器表面一到两英寸。
应在文件中完整的记录记录HEPAHEPA滤器的广泛扫描。
滤器的广泛扫描。
单一探针的读数等于上端挑战的单一探针的读数等于上端挑战的0.01%0.01%应视为明应视为明显渗漏的指标,应要求更换显渗漏的指标,应要求更换HEPAHEPA滤器,或必要时滤器,或必要时在限制区域维修。
在限制区域维修。
厂房与设施厂房与设施在关键区域应以距滤器表面在关键区域应以距滤器表面66英寸和规定的邻近英寸和规定的邻近的工作表面的距离测量的工作表面的距离测量HEPAHEPA滤器的单向空气的速滤器的单向空气的速度。
度。
五、设计五、设计设计无菌操作的目的是最大限度减少无菌物品设计无菌操作的目的是最大限度减少无菌物品在生产操作中潜在的污染风险,限制无菌产品的在生产操作中潜在的污染风险,限制无菌产品的暴露时间、提供最大可能的环境控制、优化工艺暴露时间、提供最大可能的环境控制、优化工艺流程及设计防止较低质量空气夹带入流程及设计防止较低质量空气夹带入100100级洁净级洁净区的设备。
区的设备。
应优化人流和物流,以防止可能增加对于暴露应优化人流和物流,以防止可能增加对于暴露产品、容器和密闭系统或周围引入污染的不必要产品、容器和密闭系统或周围引入污染的不必要的活动。
的活动。
在无菌操作中,任何干预和中断均可能增加污在无菌操作中,任何干预和中断均可能增加污厂房与设施厂房与设施染的危险。
染的危险。
产品应在适当的洁净条件下转移,设施设计应产品应在适当的洁净条件下转移,设施设计应确保灌装线与冻干机之间的区域提供确保灌装线与冻干机之间的区域提供10
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 无菌 制剂 生产 质量管理 规范