新药研发中药理毒理研究内容与要求.ppt
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新药研发中药理毒理新药研发中药理毒理研究内容与要求研究内容与要求西安万隆制药股份有限公司西安万隆制药股份有限公司王震王震2012-3-26第一章第一章新药评价内容新药评价内容(一一)药学研究与评价药学研究与评价(二二)临床前药理研究临床前药理研究(三三)临床前毒理学研究临床前毒理学研究(四)临床研究与评价四)临床研究与评价(一一)药学研究与评价药学研究与评价名称名称结构或组份结构或组份理化性质理化性质原料药生产工艺原料药生产工艺制剂处方及工艺制剂处方及工艺定性鉴别定性鉴别含量测定杂质检查含量测定杂质检查原料药和制剂的稳定性原料药和制剂的稳定性质量标准草案和起草说明质量标准草案和起草说明包装材料和容器的选择依据及质量标准包装材料和容器的选择依据及质量标准(二二)药理研究药理研究主要药效学主要药效学二种模型二种模型量效关系量效关系指标客观指标客观阳性对照阳性对照空白对照空白对照时效关系时效关系临床给药途径临床给药途径二种动物二种动物体外试验至少重复体外试验至少重复33次次作用机理作用机理(全新药全新药)(三三)毒理学研究毒理学研究一般药理一般药理三个剂量三个剂量临床途径临床途径时效变化时效变化神经系统神经系统心血管系统心血管系统呼吸系统呼吸系统药代动力学药代动力学三个剂量三个剂量二种动物二种动物临床途径临床途径881212个采样点药动学基本参数个采样点药动学基本参数方法学考证方法学考证分布排泄分布排泄急性毒性急性毒性毒性症状毒性症状LDLD5050,二种动物二种动物二种途径二种途径长期毒性长期毒性三个剂量三个剂量临床途径临床途径空白对照,动态观察空白对照,动态观察中毒症状中毒症状中毒剂量中毒剂量动物选择指标动物选择指标测定二种动物测定二种动物靶靶器器官官安全剂量毒性性质安全剂量毒性性质病理描述病理描述病理照片病理照片统计处理统计处理毒代动力学毒代动力学三个剂量三个剂量6-86-8点点主要毒代参数主要毒代参数AUCCmaxTmax特殊毒性特殊毒性遗传遗传生殖生殖致癌性致癌性局部毒性局部毒性过敏过敏刺激刺激光毒光毒溶血溶血免疫毒性免疫毒性(生物制品生物制品)依依赖赖性性作用于作用于CNSCNS药物药物第二章、毒理学研究第二章、毒理学研究一、毒理学研究的意义一、毒理学研究的意义二、毒理学研究的内容及方法二、毒理学研究的内容及方法三、急性毒性研究三、急性毒性研究四、长期毒性研究四、长期毒性研究五、其他毒性研究五、其他毒性研究六、特殊毒性研究六、特殊毒性研究七、毒代动力学研究七、毒代动力学研究一、毒理学研究的意义一、毒理学研究的意义1、毒理学研究简介、毒理学研究简介2、创新药物的基本要求、创新药物的基本要求3、20世纪重大药害事件世纪重大药害事件4、已审批药物的副作用与从市场撤出举例、已审批药物的副作用与从市场撤出举例5、安全性因素对药物研发的影响、安全性因素对药物研发的影响-致癌性致癌性遗传毒性遗传毒性生殖毒性生殖毒性局部耐受性、过敏、局部耐受性、过敏、依赖性、免疫毒性依赖性、免疫毒性光敏和其它试验等光敏和其它试验等了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等,了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等,为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应,制订临床防护为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应,制订临床防护措施、保证受试者用药安全措施、保证受试者用药安全毒理学研究毒理学研究局部用药毒性局部用药毒性全身用药毒性全身用药毒性发现毒理学发现毒理学一般毒性一般毒性特殊毒性特殊毒性目目的的2.创新药物的基本要求创新药物的基本要求质控质控安全安全有效有效药物的基本属性(安全性、有效性、稳定性、可控性),在一定意药物的基本属性(安全性、有效性、稳定性、可控性),在一定意义上,由药物的化学结构所决定义上,由药物的化学结构所决定药物分子设计是实现新药创制的主要途药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段径和手段稳定稳定33、2020世纪重大药害事件世纪重大药害事件n甘甘汞:
汞:
汞中毒汞中毒死亡死亡585人人n醋醋酸酸铊:
铊:
铊中毒铊中毒死亡死亡1万人万人n氨基比林:
氨基比林:
粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症死亡死亡2082人人n磺磺胺胺酏:
酏:
肝肾损害肝肾损害死亡死亡107人人n非那西丁:
非那西丁:
肾损害、溶血肾损害、溶血死亡死亡500人人n碘二乙基锡:
碘二乙基锡:
神经毒性、脑炎、失明神经毒性、脑炎、失明死亡死亡110人人n反反应应停:
停:
海豹样畸形儿海豹样畸形儿10000多多死亡死亡5000人人n异丙肾气雾剂:
异丙肾气雾剂:
严重心律失常、心衰,严重心律失常、心衰,死亡死亡3500人人n氯碘喹啉:
氯碘喹啉:
骨髓变性、失明、受害骨髓变性、失明、受害7856人,死亡人,死亡5%n心心得得宁:
宁:
眼眼-皮肤皮肤-粘膜综合征,粘膜综合征,受害受害2257人人44、已审批药物的副作用与从市场撤出举例、已审批药物的副作用与从市场撤出举例(1990-1990-)年份年份药物药物适应症适应症/分类分类副作用副作用1991Enkald恩卡尼上市年恩卡尼上市年抗心律失常药物抗心律失常药物作用于心血管,突然死亡作用于心血管,突然死亡1992Temafloxacin替马沙星替马沙星抗菌类药抗菌类药肾损伤肾损伤1998Poslcor(mibefradll)Duract(bronfenacsodium)降血压药降血压药/钙通道抑制剂钙通道抑制剂止痛药止痛药致死性相互作用(抑制肝酶)致死性相互作用(抑制肝酶)肝损伤肝损伤1999Tronan严格限制使用严格限制使用RaxarHismanal息斯敏息斯敏Rotashield抗生素抗生素喹诺酮抗生素喹诺酮抗生素抗组胺药抗组胺药轮状病毒疫苗轮状病毒疫苗肝肝/肾损伤肾损伤QT间期延长(致死)间期延长(致死)药物相互作用药物相互作用肠梗阻肠梗阻2000RenzulinPropulsidLotonex治疗治疗型糖尿病药型糖尿病药烧心烧心过敏性胃肠综合症过敏性胃肠综合症肝损伤肝损伤心律不齐心律不齐/致死致死缺血性结肠炎缺血性结肠炎2001Phenylpropanolaminebaychlor调节血脂药调节血脂药降低胆固醇降低胆固醇出血性休克出血性休克横纹肌溶解横纹肌溶解/致死致死5、安全性因素对药物研发的影响、安全性因素对药物研发的影响药物撤出市场的原因药物撤出市场的原因总撤出的百分率总撤出的百分率人体药代试验不恰当人体药代试验不恰当39临床缺乏疗效临床缺乏疗效30动物毒性试验动物毒性试验11人体副作用人体副作用10经济因素经济因素5其他其他5二、毒理学研究的内容及方法二、毒理学研究的内容及方法11、GLPGLP国际上安全性研究实验室共同遵循的规范国际上安全性研究实验室共同遵循的规范22、临床前药物安全性评价的主要内容、临床前药物安全性评价的主要内容33、新药临床前安全性评价的利弊权衡、新药临床前安全性评价的利弊权衡44、新药临床安全性再评价的目的、新药临床安全性再评价的目的55、新药临床试验安全性评价的局限性、新药临床试验安全性评价的局限性66、20072007年年1010大药物不良反应事件回顾大药物不良反应事件回顾77、药物临床安全性再评价主要内容、药物临床安全性再评价主要内容88、新药临床阶段安全性评价利弊权衡、新药临床阶段安全性评价利弊权衡99、药物上市后再评价的目的、药物上市后再评价的目的1010、药物上市后风险的主要来源、药物上市后风险的主要来源1111、药物的毒副作用与从市场撤出举例、药物的毒副作用与从市场撤出举例11、GLP国际上安全性研究国际上安全性研究实验室共同遵循的规范实验室共同遵循的规范1.提高药品非临床研究的质量;提高药品非临床研究的质量;2.确保实验资料的真实性、完整性和可靠性;确保实验资料的真实性、完整性和可靠性;3.提高科学数据的质量和有效性,促进实验数据的国家提高科学数据的质量和有效性,促进实验数据的国家间相互认可;间相互认可;4.保证人民用药安全,为人类健康服务。
保证人民用药安全,为人类健康服务。
22、临床前药物安全性评价、临床前药物安全性评价的主要内容的主要内容n单次给药毒性试验(急性毒性试验)单次给药毒性试验(急性毒性试验)n重复给药毒性试验(长期毒性试验)重复给药毒性试验(长期毒性试验)n遗传毒性试验遗传毒性试验n生殖毒性试验生殖毒性试验n安全性药理学试验(一般药理学)安全性药理学试验(一般药理学)n致癌性试验致癌性试验n药物依赖性试验药物依赖性试验n特殊毒性试验(过敏性、局部刺激性、溶血性)等特殊毒性试验(过敏性、局部刺激性、溶血性)等n免疫原性试验免疫原性试验n毒代动力学实验毒代动力学实验临床前研究结果评估:
临床前研究结果评估:
利利是指药效或疗效,是指药效或疗效,弊弊是指毒性或毒副作用是指毒性或毒副作用n毒性特点毒性特点:
(主要症状、毒性大小、靶器官、可逆性):
(主要症状、毒性大小、靶器官、可逆性)n安全范围安全范围:
(:
(LD50/ED50、LOAEL、NOAEL)LOAEL(lowest-observed-adverse-effect-level)出现副反应的出现副反应的最小剂量最小剂量nNOAEL(NoObservedAdverseEffectLevel)无可见有害作用水平)无可见有害作用水平n同类药比较同类药比较:
了解程度及优势(有效性和安全性):
了解程度及优势(有效性和安全性)n适应症背景适应症背景:
治疗谱、毒性大小(安全范围)、性质和:
治疗谱、毒性大小(安全范围)、性质和早期可预测性早期可预测性n人体相关性人体相关性:
注意量化(毒代暴露量):
注意量化(毒代暴露量)利弊权衡是一个综合性的评价过程(系统工程)利弊权衡是一个综合性的评价过程(系统工程)3、新药临床前安全性评价的利弊权衡、新药临床前安全性评价的利弊权衡4、新药临床安全性再评价的目的、新药临床安全性再评价的目的n临床前研究结果并不能完全推测临床研究结果,动物模型临床前研究结果并不能完全推测临床研究结果,动物模型也不能完全复制出人体发生的疾病。
也不能完全复制出人体发生的疾病。
n临床中存在联合用药产生药物相互作用问题。
临床中存在联合用药产生药物相互作用问题。
n药物在临床使用中发现毒副作用,需进行毒性机制研究寻药物在临床使用中发现毒副作用,需进行毒性机制研究寻找解毒药物。
找解毒药物。
n部分试验可以在药物进行临床研究中才开始进行。
部分试验可以在药物进行临床研究中才开始进行。
n临床研究中有时会出现药物引起的特异质毒性反应。
临床研究中有时会出现药物引起的特异质毒性反应。
n特需药品免做临床前安全性评价研究的药物。
特需药品免做临床前安全性评价研究的药物。
n药品上市前动物毒性研究的局限性药品上市前动物毒性研究的局限性n药品上市前人体临床试验伦理范围的局限性药品上市前人体临床试验伦理范围的局限性n药品上市前人体临床试验科学性研究的局限性药品上市前人体临床试验科学性研究的局限性统计发现,在所有的药物临床试验与应用中,不良反应种类统计发现,在所有的药物临床试验与应用中,不良反应种类出现的概率是:
出现的概率是:
n在一般动物毒性试验中只占左右;在一般动物毒性试验中只占左右;n在在期人体耐受试验中只有;期人体耐受试验中只有;n在在、期临床试验的出现率是;期临床试验的出现率是;n在在期临床试验时出现;期临床试验时出现;n到市场销售时全部副作用才陆续出现。
到市场销售时全部副作用才陆续出现。
5、新药临床试验安全性评价的局限性、新药临床试验安全性评价的局限性66、20072007年年1010大药物不良反应事件回顾大药物不良反应事件回顾n头孢曲松钠的安全使用问题头孢曲松钠的安全使用问题(与钙使用,婴儿死亡)(与钙使用,婴儿死亡)n静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加n甲磺酸培高利特撤市甲磺酸培高利特撤市(心脏
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