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LinHuizhenandGouPing*
(CollegeofLifeScienceandTechnology,XinjiangUniversity,Urumqi,830046)Abstract:
Sphingolipidsandtheirmetabolitesarenotonlyimportantstructuralelementsofthecellmembranebutalsoinvolvedinregulatingcellgrowth,differentiationtsenescenceandprogrammedcelldeath,andmanyotherimportantsignaltransduction,whichcellsareconferedavarietyofbiologicalfunctions.Thispaperreviewstheimportanceenzymesinsphingolipidmetabolism,functionsofsphingolipidsandtheirmetabolicproducts,andtheirresearchprogressrelatedtodiseases.
KeyWords:
Sphingolipids;
ceramide;
Sphingosine;
sphingomyelin
0引言
随着基因组学和蛋口组学发展,近年来浮现了脂类组学,即研究一种生物体内所有脂类分子特性,以及它们在蛋口质表达和基因表达调节过程中作用。
自Thudichum在1884年初次从脑组织中分离得到鞘脂以来,人们较为熟知是鞘脂是真核细胞膜重要构成成分,是构成脂质双分子层重要亚构造,并且在调节脂质双分子层膜流动性中起十分重要作用。
在过去二十年中对鞘脂代谢和功能生物学研究发现鞘脂神经酰胺、神经酰胺-1-磷酸、葡萄糖基神经酰胺、乳糖神经酰胺、半乳糖基神经酰胺、鞘氨醇、鞘氨醇半乳糖昔和1■•磷酸-鞘氨醇不但是鞘脂代谢无活性前体物质,并且是细胞信号转导过程中扮演着重要角色效应分子。
随着动物和酵母中鞘脂深人研究,发现鞘脂及其代谢产物神经酰胺、鞘氨醇和1-磷酸鞘氨醇(S1P)等参加调节细胞生长、分化、衰老和细胞程序性死亡等许多重要信号转导过程,使细胞产生各种不同生物学功能。
而明确鞘脂代谢机制也为疾病治疗奠定了基本,前国内还对鞘脂引起某些重要疾病机制硏究还不全面,本文综述了近年来国外对鞘脂与疾病研究进展。
1.鞘脂代谢及其酶类
1」丝氨酸软脂酰辅酶A转移酶(SPT)
鞘脂合成第一步是丝氨酸软脂酰辅酶A转移酶(SPT)催化丝氨酸和棕搁酰CoA缩合,产生3-酮基鞘氨醇(图1)。
哺乳动物SPT存在一次跨膜,而酵母中SPT跨了3次膜。
在所有生物体,SPT对饱和脂肪酸具备高度选取性,受抑制剂脂黄霉素、嗜热菌杀酵母素、环丝氨酸和某些广谱及特异抗生素抑制冋。
1.2酮基还原酶和鞘氨醇激酶
第二步反映是酮基还原酶通过辅酶I作用,还原3-酮基鞘氨醇产生二氢神经鞘氨醇。
酮基还原酶属于短链脱氢/还原酶家族,该家族在催化部位上存在YXXXK序列(X是任意氨基酸)。
催化第一步反映酶SPT在内质网膜上朝向细胞质一侧,酮基还原酶活性位点也朝向细胞质,有助于鞘脂合成迅速进行。
普通状况下,鞘氨醇激酶(SPHK)磷酸化二氢神经鞘氨醇生成1-磷酸鞘氨醇。
在哺乳动物细胞中已克隆出两种SPHK异构酶—SPHK1和SPHK2。
两者在组织分布、亚细胞定位及生物活性等方面均不同SPHK1重要存在于细胞质,在特定激动剂作用下转位到细胞膜上,而SPHK2重要定位于细胞核,可以诱导细胞凋亡。
鞘氨醇激酶是维持细胞内鞘脂平衡重要限速酶⑹。
丝氨酸+软酯酰COA
丝氨酸棕楠酰基转移酶
3-酮基鞘氨醇
j酮基还原酶
二氢神经鞘氨醇勒氨醇激酶»
1一磷酸鞘氨醇
二氢神经猷胺合酶
二氢神经酰胺
二氢神经酰胺脱氢酶
鞘氨醇■神经酰胺酶神经酰胺勒磷脂合成酶.鞘磷脂
神经酰胺岁神经酰胺合酸
1-磷酸神经酰胺葡萄糖基神经醜胺
图1鞘脂代谢途径
Fig.lSphingolipidsmetabolicpathway
1.3二氢神经酰胺合酶
笫三步反映是二氢神经酰胺合酶催化二氢神经鞘氨醇酰基化产生二氢神经酰胺。
近年研究表口二氢神经酰胺合酶有诸多亚型构造存在,都是为了对特异脂酰辅酶A进行选取I叽山于有各种特异酶催化该反映,因而推测不同神经酰胺亚种也许有不同生物学功能。
近来,在酵母神经酰胺合酶中乂发现了一种新亚基Liplp,它仅跨内质网膜一次,是保证该酶活性必须亚基。
1.4二氢神经酰胺脱氢酶
笫四步是二氢神经酰胺脱氢酶氧化无活性二氢神经酰胺形成神经酰胺。
这个酶最初是用生物信息学办法拟定,并在随后表达研究中被证明1川。
该酶有两种亚型构造,二氢神经酰胺脱氢酶1和二氢神经酰胺脱氢酶2。
近来研究表口人类中该酶同源蛋口(DEGS-1)某些缺失会抑制细胞生长,使细胞周期停留在Go/GiW,21o抗癌药物芬维A胺和抗糖尿病药物以及某些人工设计化合物都可以抑制这个酶活性[叫3】。
1.5神经酰胺
通过上述途径生成神经酰胺位于鞘脂合成和降解代谢中心,是最简朴鞘脂,也是合成更复杂鞘脂通用前体卩出。
神经酰胺能被葡萄糖基化、磷酸化或脱酰基化产生一系列代谢产物。
神经酰胺重要有四条代谢途径:
一是神经酰胺酶催化神经酰胺酰基化形成鞘氨醇和脂肪酸;
二是鞘磷脂酶再催化裂解鞘磷脂生成神经酰胺和胆碱。
三是神经酰胺激酶催化神经酰胺磷酸化产生1-磷酸神经酰胺;
四是葡糖昔神经酰胺合成酶催化神经酰胺产生葡萄糖神经酰胺,它是神经节昔脂类前体物质。
神经酰胺从头合成发生在内质网外小叶上,在高尔基体被装配成复杂鞘脂类。
然而,也有某些证据表白鞘脂代谢也发生在线粒体上。
一方面,神经酰胺合成和代谢所涉及某些酶(如神经醸胺合酶、神经酰胺酶、鞘磷脂酶和鞘磷脂合酶)是线粒体膜上固有酶庶】。
第二,离体线粒体也能产生神经酰胺I⑹。
笫三,炎症细胞因子TNFa能直接刺激线粒体产生神经酰胺2】。
2鞘脂代谢产物功能研究
2.1神经酰胺功能
神经酰胺广泛存在于酵母、植物、哺乳动物等真核生物中,重要作为细胞膜中鞘脂构造单元存在于角质层中细胞膜和细胞间基质中,对细胞稳态起着重要生理作用I同。
神经酰胺有各种生物学功能:
(1)诱导细胞凋亡;
(2)在细胞粘合、调节细胞免疫、决定血型方面起着非常重要作用(3)作为癌抗原活化抗癌启动子;
(4)调节细胞分化、生长;
(5)调节免疫功能和炎症反映等;
(6)高效皮肤保湿剂"
1。
大量研究表白,神经酰胺在许多信号途径中充当第二信使,调控细胞功能㈤】。
已经证明神经酰胺可以介导某些拮抗剂引起细胞分化、抑制细胞生长、增进程序性细胞死亡和衰老。
在酿酒酵母中,神经酰胺被以为参加了热休克响应、钙离子稳态平衡调节、细胞周期调控以及某些膜蛋白小泡运送。
研究表口0©
—神经酰胺通过阻滞细胞周期中G1期而制止细胞分裂。
内皮细胞是胰岛素重要靶细胞,存在着独特胰岛素信号转导IRS-1/P13K(磷脂酰肌醇-3激酶)/PKB/eNOS,最后导致eNOS活化及NO产生。
2.2其她代谢物功能研究
神经酰胺在不同类型细胞中都能增进细胞死亡,但细胞内1-磷酸鞘氨醇(S1P)却调控刺激细胞生长和抑制细胞程序性死亡信号途径。
神经酰胺和1-磷酸鞘氨醇之间平衡被称为神经酰胺1-磷酸鞘氨醇变阻器,并且在细胞生长和死亡中维持长期平衡。
另有学者以为,细胞凋亡也许是胞内神经酰胺及S1P两者共同作用成果,不同组织类型细胞内具备特定神经酰胺/S1P之比,各种细胞受不同环境刺激而调节其神经酰胺/S1P比值,从而决定其存亡命运Ml。
近年发现1-磷酸鞘氨醇能参加调节平滑肌细胞Swiss3T3成纤维细胞、肾小球膜细胞、CHO细胞和鼠成纤维细胞生长、分化等过程【271。
1-磷酸鞘氨醇(S1P)在人体巨噬细胞、肥大细胞、树状细胞和血小板等均可产生,在血浆中与白蛋白和脂蛋口(特别是高密度脂蛋白)紧密相连。
S1P可与5个G蛋口偶联受体结合即SIPi(EDGI)、S1P2(EDG5)、S1P3(EDG3)、S1P4(EDG6)及SIP5(EDG8),介导各种细胞功能。
S1P既可作用于细胞表面特定受体,乂可作为细胞内笫二信使而发挥其重要生物学功能,涉及细胞增殖、存活、抗凋亡、细胞骨架变化、迁移、血管生成、胚胎发育等。
诸多实验证明,SIP具备增进气道平滑肌细胞增殖作用。
由于S1P参加Ca"
运动,通过使肌球蛋白轻链激酶磷酸化、应力纤维(stressfiber)形成而引起人气道平滑肌细胞收缩反映。
如果移除细胞外Ca2+,则能完全阻断人气道平滑肌细胞收缩。
实验发现,S1P腹腔注射小鼠可以抑制肿瘤细胞转移,S1P通过与肿瘤细胞膜上SIP2结合而抑制Rac活性,进而制止肿瘤转移【绚。
S1P类似物FTY720也具备抑制肿瘤生长作用,也许是通过与SIP结合抑制肿瘤周边血管形成而实现。
越来越多证据显示神经酰胺通路具备潜在调节血管收缩性和细胞增殖作用【29】。
近年来研究发现,神经酰胺积聚与代谢综合征(胰岛素抵抗、高血压、动脉粥样硕化)有着密切关系。
神经酰胺在外周组织积聚与胰岛素抵抗发生及限度存在明显有关性,神经酰胺抑制胰岛素信号转导与活化,参加游离脂肪酸、肿瘤坏死因子(TNF)弋介导胰岛素抵抗。
3鞘脂代谢异常与有关疾病
3.1代谢疾病
神经酰胺和葡萄糖基神经酰胺在许多组织中只是脂质层中很小一某些,但她们积累能引起许多脂类代谢疾病130|o111于鞘氨基醇主链形成依赖于饱和脂肪酸量,因此过量摄入饱和脂肪酸或者饱和脂肪酸氧化途径削弱都也许导致鞘脂在组织中积累。
一方面,积累脂肪垫能分泌许多炎症细胞活素类,如:
TNFa,IL-1,IL-6,纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)和C-反映蛋白,这些细胞因子中大多数能增进脂解作用而导致神经酰胺积累。
此外,某些致病体能选取性变化代谢途径而增进吸取脂肪转变成神经酰胺。
例如,TNFa通过激活酸性或中性鞘磷脂酶而迅速产生神经酰胺和一种慢性或持久神经酰胺从头合成效应,TNFa也刺激神经节昔脂类产生。
同样IL-1也是一种有效神经酰胺诱导剂[BIT。
另一方面,Flier等⑴】近来证明了脂肪酸能激活某些与先天性免疫应答关于受体类(TLRs),这些受体产生TNFa.IL-6和其她能产生神经酰胺细胞活素类。
脂多糖(LPS)是革兰氏阴性细菌强烈免疫原性成分,也是TNFa和IL-6活化剂。
GrzegorzChocian'
32!
研究显示,高脂饮食饲养三周能明显引起神经酰胺和鞘磷脂在小鼠肝脏和细胞核中积累,最后使肝脏褐化而导致脂肪肝。
鞘脂及其代谢产物也许参加动脉壁特定细胞凋亡,介导低密度脂蛋白(LDL)与动脉平滑肌细胞互相作用;
调节血小板激活和凝聚等,与动脉粥样硬化关系密切。
山于对控制鞘脂合成和代谢酶药理抑制学研究,已经能克隆调节神经酰胺积累酶基因,科学家近来已经证明抑制和控制鞘脂合成酶有助于动脉粥样硬化、胰岛素抗药性、糖尿病和心肌病治疗国】。
近来关于鞘脂导致胰岛素耐受性、糖尿病和动脉粥样硬化确切证据已有某些报道,发当前啮齿动物药理学实验中抑制鞘脂合成核心酶类,或切除鞘脂合成核心酶类都能改进这些疾病。
3.2肿瘤与癌症
许多鞘脂调节子(重要涉及神经酰胺、鞘氨醇、1一磷酸鞘氨醇)功能具备十分重要意义,并且与癌症发生和发展均有紧密关系,因而也可以用于抗癌治疗W研究表白SPHK1是一种癌基因,重要存在于细胞浆中。
在各种肿瘤中SPHKlmRNA和蛋白表达水平都明显升高,在某些肿瘤中还发现SPHK1表达水平与肿瘤恶性限度、预后等临床病理特性有关。
French等I洌用荧光定量RT-PCR办法检测发当前乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、子宫癌、肾癌及直肠癌中SPHKlmRNA表达明显比正常组织升高。
VanderHage1361发现SPHK1蛋口表达与肿瘤分级关于,荧光定量RT-PCR办法检测发现SPHKlmRNA在结肠癌中表达较癌旁结肠粘膜明显升高,这些成果表tlSPHKl也许参于结肠癌发生,并可做为肿瘤恶性限度分级一种指标。
Kawamori等阿采用实时定量RT-PCR办法在48例胶质母细胞瘤中检测SPHK1表达状况,成果显示SPHK1表达与患者预后呈负有关。
多项研究表口SPHK1表达水平升高,可以增进胶质瘤等肿瘤细胞抗凋亡能力。
Akt是丝氨酸和苏氨酸类蛋白激酶,在细胞中介导各种生物学功能,特别在增强细胞存活能力方面起重要作用皿1。
研究表白SPHK1可以通过激活PI3K/Akt信号通路,从而增强白血病细胞系HS1细胞存活能力。
进一步研究表口TNF-a诱导胶质瘤细胞增殖现象与TNF-a激活SPHK1、进而SPHK1再激活PI3K/Akt信号通路有关。
当前已知Akt信号通路下游起调控作用重要信号分子是FoxO3a转录因子,FoxO3a属于Forkhead转录因子家族,能参加调控细胞凋亡、细胞周期及DNA修复等生物学过程。
当PI3K/Akt信号通路被激活后,FoxO3a磷酸化,磷酸化FoxO3a在细胞核内与14-3-3蛋白结合,并及时被转运出核,导致FoxO3a转录功能被抑制。
相反,抑制Akt活性,可以导致Fox03a去磷酸化、核转位及其调控靶基因被转录激活。
而Bim(Bcl-2interactingmediatorofcelldeath)基因是Fox03a直接转录调控基因之一。
它是Bcl-2家族中促凋亡蛋口,在细胞凋亡调控过程中起很重要作用。
因此,有研究者推测SPHK1在胶质瘤中抗凋亡作用也许是山PI3K/Akt/FoxO3a/Bim信号通路介导。
EugenRuckhaberle等剛用基因芯片办法检测了1269例乳腺癌样品不同亚型构造鞘脂代谢途径43个蛋白基因表达状况。
研究发现鞘氨醇激酶1(SPHK1),神经酰胺半乳糖转移酶(UGT8),神经节昔脂GD3-合成酶(ST8SIA1)在雌激素受体阴性肿瘤中显示了高表达活性。
而在雌激素受体阳性肿瘤中表达水平较高是葡萄糖昔神经酰胺合酶(GCS),二氢神经酰胺合成酶(LASS4,LASS6)和酸性神经酰胺酶(ASAH1)。
还发现SPHK1表达与预后有关,SPHK1低表达患者中有75.8+1.9%人在5年内无转移,而SPHK1高表达患者中仅有64.9+3.6%人在5年内无转移。
EugenRuckhaberle乂通过对1581株肿瘤样品基因芯片数据分析得出,在乳腺癌细胞中半乳糖神经酰胺转移酶(UGT18)、神经酰胺激酶(CERK)和神经节昔脂GD3合成酶(ST8SIA1)表达是不同。
在乳腺癌恶化病人肿瘤中发当前雌激素受体阳性肿瘤中ST8SIA1和UGT8表达是很低,而在那些雌激素受体阴性肿瘤样品中CERK表达活跃,也因而可预测病情恶化限度。
当前对鞘脂和神经酰胺生物效应研究还存在诸多不一致性,尽管懂得鞘脂代谢异常具备许多破坏性影响,但对于它病原学和病理生理学却是不清晰。
它们在细胞功能调节中机制十分复杂,仍有待进一步进一步研究。
参照文献
[1JHanadaK・Serinepalmitoyltransferase,akeyenzymeofsphingolipidmetabolism.BiochimBiophysActa,,1632,16-30.
[2]L.AshleyCowart.etal.SelectiveSubstrateSupplyintheRegulationofYeastdeNovoSphingolipidSynthesis.J.BioLChem”282,12330-12340.
[3]MonaghanE・etal.MutationsintheLcb2psubunitofserinepalmitoyltransferaseeliminatetherequirementfortheTSC3geneinSaccharomycescerevisiae・Yeast,,19,659-670.
[4]KiharaAandIgarashiY・FVT-1isamammalian3-ketodihydrosphingosinereductasewithanactivesitethatfacesthecytosolicsideoftheendoplasmicreticulummembrane.J.Biol.Chem,,279,49243-49250.
[5]DelgadoA,CasasJ,LlebariaA,AbadjL,FabriasG・Inhibitorsofsphingolipidmetabolismenzymes.BiochimBiophysActa,,1758:
1957-1977・
[6]LinnSC,KimHS,KeaneEM,AndrasLM,WangE,MerrillJrAH.Regulationofdenovosphingolipidbiosynthesisandthetoxicconsequencesofitsdisruption.BiochemSocTrans,29:
831-835.
[7]SabaJD.HlaT.Point-counterpointofsphingosine1-phosphatemetabolism.CireRes,94:
724-734.
[8]Pewzner-JungY,Ben-DorS,FutermanAH.WhendoLasses(longevityassurancegenes)becomeCerS(ceramidesynthases)?
Insightsintotheregulationofceramidesynthesis.BiolChem,281:
25001-25005・
[9]VenkataramanK,etal.UpstreamofGrowthandDifferentiationFactorI(uogl),amammalianhomologoftheyeastLongevityAssuranceGene1(LAG1),regulatesN-Stearoyl-sphinganine(C18・(Dihydro)ceramide)synthesisinafumonisinBl-independentmannerinmammaliancells[J].BiolChem,,277,35642-35649.
[10]AnthonyH,HowardR.Theinsandoutsofsphingolipidsynthesis・TrendsCellBioL,15:
312-31&
[11JTernesP,etal.Identificationandcharacterizationofasphingolipiddelta4-desaturasefamily[J].BiolChem,,277:
25512-25518・
[12卩acquelineM,etal()InvolvementofDihydroceramideDesaturaseinCellCycleProgressioninHumanNeuroblastomaCells[J].BiolChem,,282:
16718一16728.
[13]DelgadoA,CasasJ,LlebariaA,AbadJL,FabriasGInhibitorsofsphingolipidmetabolismenzymes.BiochimBiophysActa,,1758:
[14]Munoz-OlayaJM,MataboschX,BediaC,Egido-GabasM,CasasJ,LlebariaA,DelgadoA,FabriasG.Synthesisandbiologicalactivityofanovelinhibitorofdihydroceramidedesaturase・ChemMedChem(inpress)・
[15]FutermanAH.HannunYA.ThecomplexlifeofsimplesphingolipidsfJ].EMBO,5:
777-782.
[16]E1BawabS,RoddyP,QianT,BielawskaA,LemastersJJ,HannunYA.Molecularcloningandchaiacterizationofahumanmitochondrialceramidase[J].BiolChem,,275:
21508-21513.
[17]BiondaC,PortoukalianJ,SchmittD,Rodriguez-LafrasseC,ArdailD.
Subcellularcompartmentalizationofceramidemetabolism:
MAM
(mitochondria-associatedmembrane)and/ormitochondria?
BiochemJ,,382:
527-533.
[18]Garcia-RuizC,ColellA,MariM,MoralesA,Fernandez-ChecaJC.Directeffectofceramideonthemitochondrialelectrontransportchainleadstogenerationofreactiveoxygenspecies・Roleofmitochondrialglutathione[J].BiolChem,1997,272:
11369-11377.
[19]HannunYA,LubertoC・Ceramideintheeukaryoticstressresponse・TrendsCell
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