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1.增加统计学检验功效单个研究结果可能会因为样本量偏小,而使结果出现“无统计学意义”的结论。
或者取得“有统计学意义”的结论把握度不够大。
Meta分析综合多个研究,无形中扩大了样本量,提高了检验功效。
2.定量估计研究效应的平均水平多个研究的结果可能在程度上和方向上出现不一致,有些结果可能彼此矛盾,Meta分析的结论是多个研究结果的平均水平,结论比较明确,而且更加精确。
3.评价研究结果的不一致性多个研究由于研究水平、研究对象、样本含量等不一样,其研究质量可能有很大差异。
Meta分析可以考察研究间变异的来源,估计可能存在的偏倚。
如果多个研究的同质性较好,则Meta分析的结论就更具普遍性。
4.通过亚组分析,得出一些新的结论。
单个研究受样本含量限制,如果作亚组分析(分层分析),往往会得出不准确甚至是错误的结论。
Meta分析将多个同类研究按一定的协变量分组后作分层或亚组分析,探讨Meta分析结果与协变量的关系,增加Meta分析结论的针对性和说服力。
5.提出新的假说和研究思路Meta分析可以探讨单个研究中未阚明的某些问题,发现以往研究的不足之处,提出新的研究课题和研究方向。
三、Meta分析的基本步骤
Meta分析本质上是一种观察性研究,也包括掇出问题,收集和分析数据,报告结果等基本研究过程,具体可细分为以下8个方面:
1。
提出问题,制定研究计划明确研究目的、提出研究问题是最重要和最基本的步骤;
提盘问题的过程也是系统复习文献的过程;
一般针对临床研究或流行病研究中不确定或有争议的问题。
提出研究问题应包含四个要素,即研究对象、研究设计、处理因素、研究效应。
确定meta分析课题后,应制订详缓酶研宠计翅书,包括磅究星的、研究意义等背景赫料,文献检索的途径秘方法,文献纳入和剔除的标准,数据收集的方法及统计分析步骤,结果的解释等。
2.检索相关研究文献系统、全蕊的收集相关文献是meta分析有别于传统文献综述的重要特征之一,也是完成一份离囊羹的meta分析报告酶基础。
在制定meta分橱的研究计鲻书时,就应确定检索策略。
实际操作中一般先进行预检索,大致确定检索范围,根据预检索的结果修改检索策略。
检索时可进行必要的限定,如研究对象、语种、出版年限、出版类型等。
检索文献时应综合考虑检索结果的敏感性帮特弊性。
保诞较高的查全率是最重要的,因为漏检了重要文献可麓直接影响meta分析结论的可靠性和真实性。
但查全率往往查准率就会下降,如果检索范围太过宽泛,也会带来文献鉴别、筛选的困难。
因此,在制定检索策略时可以咨询专韭图书馆员或傣息检索人员,尽量避免漏检和误检。
现在可供选择的计算机检索工具很多,检索国外医学文献营选Medline数据库,检索中国网内文献的首选国生物医学文献数据库,还有Cochrane图书馆(Coch
raneLibrar-y)由Cochrane协作网出版的晦子出版物,利用Cochrane图书馆可了勰哪顼临床研究课题已进行了meta分析或系统评价。
除了这些常用的数据库外,一些专业的医学网站也可以查到很多医学信息,特别是最新出版的医学期刊中的信息、一些医学期刊也在网上提供免费的全文服务,如JAMA、BMJ等著名的医学蠲稳。
手工检索也是一种常用的检索方式,是计算机检索的重要补充。
还有很多文献如专著、会议论文、学位论文、政府出版物等。
3。
选择符合要求的研究文献根据纳入和剔除标准,在检出的相关文献中选择符合要求的文献。
为了减少选择偏倚,制订纳入和剔除标准时,应主要关注研究对象、研究设计、干预措施或暴露、研究的结局、研究的时间及文章发表时间、样本量的大小、随访时间等方面。
应纳入meta分析研究对象的疾癔类型、年龄、性别、病情严重程度均应作出规定;
明确哪些设计类型的研究可以纳入,如果把各种设计类型的资料都纳入,研究间可能有较大异质性,这时可按照资料类型分组的单独进行meta分析;
观察性研究中应确定暴露是什么,临床试验中则应规定干预措施的剂量和强度、病例的依从性等,而且要考虑不同研究中暴露或处理的一致性;
选择可以量化的、具可比性的、反映最终结局或预后的变量作为临床试验中疗效判定指标或观察性研究中暴露与疾病的关联强度的指标,如相对危险度、优势比、危险度差值、均数之差等;
应明确如何查全早期文献及文献发表的语言等要求;
应对纳入文献样本量及隧访年限作趱规定。
需要淀意的是,纳入和剔除标准制定得过严或过宽都存在一定的弊端。
如果制定的标准很严,尽管进入meta分析的研究间同质性很好,但可能符合要求的文献很少,甚至只有一、二篇,这就有违通过meta分析增加统计学功效、定量估计研究效应平均水平的初衷。
如果标准定得太宽,又可能大大降低meta分析结果的可靠性和有效性。
具体做法是,选择文献时一般先初筛,对检出的相关文献中明显不合格的文献,通过浏览题录、文摘等信息即可剔除。
进一步通读全文,根据文献纳入和剔除242标准进行细致的鉴别筛选,对存有疑问的文献,可以先纳入,待联系原文作者获取相关信息或分析评价后再作取舍。
4.提取纳入研究的数据信息,填写过录表,建立数据库从符合纳入要求的文献中摘录用于meta分析的数据信息,设计资料提取表格,可以设计专用表格记录。
一般资料包括研究名称、作者、出处等,研究特征包括文献类型、发表年月、设计方法、样本大小等。
研究对象的基本信息有年龄、性别、疾病的分级分类、病程等。
干预措施资料包括治疗方法、剂量、疗程,对照措施等。
结局资料包括研究的终点指标及随访信息内容。
一些入选文献缺乏相关数据时,应直接与原作者联系。
为保证数据收集的质量,在资料提取的过程中有时在发表的文章中缺乏所需要的数据,应与原作者联系获得;
为避免偏倚,确保质量,应采用盲法,隐去那些对资料提取者可能产生影响作者信息、期刊信息等因素,并由两人以上独立按选择标准独立进行文献选择和资料提取工作,然后对提取的资料进行比较核对。
对不一致的文献应复核并请专家评议。
5.纳入研究的质量评价纳入研究的质量评价指在设计、实施和分析过程中防止和减少系统误差(偏倚)和随机误差的程度。
以下几个方面对纳入研究的质量开展评价:
①选择偏倚,即病人是否真正随机;
②实施偏倚,除要研究的干预或暴露外,其他处理或暴露在两
组是否一致;
③失访偏倚,试验组和对照组是否存在因病例失访所致的系统差异;
④测量偏倚,衡量结果时是否存在系统误差,是否采用盲法判断疗效以及是否有选择性地报告结果。
纳入研究的质量评价的主要内容有:
收录的文献是否符合研究目的;
是否详细介绍了研究设计,是否随机分组、随机抽样等;
对退出研究或失访对象是否讨论和评估了可能的偏倚;
主观指标是否实行了双盲评价;
是否说明了样本量估计和实际样本的符合情况;
统计学方法是否合适;
是否在研究中采取了控制偏倚的措施;
对纳入研究还要进行整体评价,是否存在明显的异质特征,研究对象的年龄特大或特小,临床研究中研究对象的基线是否平衡,纳入研究的病情程度、疾病分类是否和其他文献的可比等。
6.资料的统计学处理,计算各独立研究的效应大小统计学处理是meta分析最重要的步骤之一,是在有条件的情况下把收集到的结果以数据的形式进行统计学处理,正是这种定量合并的方式使meta分析有别于一般意义上的文献复习和述评。
这个过程主要包括:
①明确资料类型,选择适当的效应指标。
离散型的二分类变量,一般用优势比(OR)和相对危险度(RR)作为效应合并指标;
连续型变量,一般采用均数之差或标准化的均数之差作为效应合并指标。
②对多个独立研究的同质性进行检验,以证实合并这些研究的合理性,一般采用Q检验。
③根据检验结果选择模型(固定效应模型、随机效应模型)进行统计分析,得到效应合并值的点估计和区间估计。
固定效应模型只考虑研究内变异,随机效应模型则同时考虑了研究内变异和研究间变异。
应注意Q检验的功效较低,只能说明研究间的变异较小。
如果Q检验的统计量在界值附近,应同时采用两种模型比较参数估计是否有差异,使meta分析的结论更可靠。
④效应合并值的假设检验和统计推断。
效应合并时,不同类型资料所采用的统计方法不同,具体可参考相关文献。
数据计算可借助meta分析的专用软件或统计学软件完成。
7.结果敏感性分析为保证结论的稳健性,可以对meta分析的结果进行敏感性分析。
敏感性分析主要包括:
选用不同模型时效应合并值点估计和区间估计的差异,考察结论有无变化;
按研究质量评价标准从纳入的文献中剔除质量差的文献后重新进行meta分析,考察结论有无变化;
根据样本量的大小对纳入的文献作分层meta分析,考察结论有无变化;
改变纳入和剔除标准,考察结论有无变化。
8.结果的分析和讨论当纳入meta分析的研究间有异质性时,应讨论异质性的来源及其对效应合并值的影响。
由于各独立研究的设计不同,进行试验的条件不同,试验所定义的暴露、结局及其测量方法不同,以及协变量的存在均可能产生异质性。
各研究之间存在下来情况是造成差异的可能原因:
①临床异质性(概念上的异质性):
如对象特征、诊断、干预、对照、研究地点、评价结局等不243同;
②方法学异质性:
研究设计与质量不同;
③统计学上的异质性:
不同试验中观察得到的效应,其变异性超过了机遇(随机误差)本身所致的变异性。
当异质性存在时要根据不同的情况采取不同的处理。
研究在对象、干预措施和结局方面足够相似的情况下,可以忽略异质性,采用固定效应模型进行分析;
如果存在异质性,但合并资料仍然具有临床上的意义,则可采用随机效应模型;
如果存在严重异质性,建议不要进行Meta分析,而是根据试验特征如性别、年龄、病情严重程度、疾病分期、基线危
险度、干预的强度和时间等进行亚组分析,或进行敏感性分析,或考虑协变量的影响进行Meta回归分析,以解释异质性的来源。
meta分析的各个步骤中产生的偏倚,对meta分析的结果产生较大影响,应具体讨论各种偏倚的识别和控制。
Meta分析常见偏倚包括抽样偏倚、选择偏倚和研究内偏倚等三类。
抽样偏倚指查找相关文献时产生的偏倚,包括:
①研究结果没有统计学意义或无效而不发表论文所致的发表偏倚;
②检索用词不当或检索策略失误导致漏检或误检文献的查找偏倚;
③一项研究结果以系列研究形式发表可导致多重发表偏倚;
④检索文献时限定为英语文献引起的英语语种偏倚;
抽样偏倚中研究最多的是发表偏倚。
所谓发表偏倚是指“统计学上有意义”的阳性研究结果较“统计学上没有意义”和阴性研究结果或无效的研究结果更容易被发表所产生的偏倚。
发表偏倚对meta分析结果的真实性和可靠性有很大的影响,特别是当入选meta分析的研究主要以小样本研究为主时,发表偏倚常使meta分析的效应合并值被高估,甚至使结论逆转,产生误导,即本来没有统计学义的meta分析结果变为有统计学意义的结果。
如何识别和控制发表偏倚,应用漏斗图法、线性回归法、计算失效安全数等,大多只能粗略、定性地估计发表偏倚,系统、全面、无偏地检索出所有与课题相关的文献是减少抽样偏倚的最重要方法。
选择偏倚是指根据文献纳入和剔除标准选择符合meta分析的文献时产生的偏倚,主要包括纳入标准偏倚和选择者偏倚等。
研究内偏倚是在资料提取时产生的偏倚,主要包括从纳入的研究中提取的数据信息不准确所致的提取者偏倚;
对研究质量的评价不恰当产生的研究质量评分偏倚;
纳人研究没有报告Meta分析所需要的数据信息产生的报告偏倚,如一个研究可能有多个研究结局,但文献仅报告有统计学意义的结局变量等。
四、Meta分析的结果的解读
Meta分析的结果解释必须十分小心。
特别是流行病学上的观察性研究,一些似是而非或相互矛盾的流行病学上的关联,很多时候是因为混杂和偏倚引起的。
而且,流行病学研究结果的异质性较大,常导致meta分析结果出现很大差异。
因此,报告meta分析结果时,应结合研究背景和实际意义进行讨论,必要时也可以比较大样本的单独研究和meta分析的结果。
首先应关注Meta分析纳入研究的入选标准。
对于干预性研究应关注基线的异质性,评价指标的异质性,可能的影响因素是否控制,敏感度分析与对应的敏感度分析结果的讨论是否合理,纳入研究的对象所属的种族和地区。
其次关注效应指标点值估计及其95%可信区间(95%CI)。
如果假设检验的P<0.05,对应的OR或HR的95%CI一定不包含1,对于两个均数之差的95%CI一定不包含0,同时可以由95%CI的上限或下限得到两个总体均数差异大小的保守估计,这点在临床试验的Meta分析尤其重要,因为在许多临床试验的非劣性设计中,往往需要95%CI的下限作为非劣性界值的估计。
篇二:
荟萃分析(Meta-analysis):
潜能和功能
荟萃分析的案例
荟萃分析这一术语对统计学综合和分析来自独立研究的数据是恰当的,因为这个术语有其道理。
Meta意指较晚出现的更为综合的事物,而且通常用于命名一个新的相关的并对原始学科进行评论的学问。
而其他术语则既不具体又不确切,例如“综述”(overview)习惯上也可指传统的文献综述,而“汇总”(pooling)意指源数据合并。
最近“荟萃分析”一词被列入医学主题词表和国家医学图书馆的Medline检索系统中。
系统性综述是指应用避免偏差的策略的和针对资料和方法部分的任何形式的回顾。
系统性回顾可以包括也可以不包括正式的荟萃分析。
回顾历史
独立的研究的合并分析并非最近才有的。
统计学家Karlearson在1904年关于预防伤寒免疫血清的预防效果的报告,可能是运用正式的技术对合并不同样本的数据进行分析的首次报道。
而Pearson提出的原理仍然是现在的荟萃分析的主要的理由之一:
“若考虑其中可能存在的错误,许多观察组?
?
样本过小,难以产生任何明确意见。
”
第一个荟萃分析估计一种治疗措施的有效性,发表于1955年。
有趣的是,这种治疗为一种安慰剂。
对各种差异非常大的条件如术后伤口痛、咳嗽和心绞痛等应用安慰剂的有效性的平均值进行了计算,安慰剂对35的病人有显著效果。
然而,在十九世纪七十年代在社会科学,尤其在教育研究工作中发展了更成熟的统计学技术。
荟萃分析这一术语由心理学家Gla在1976年杜撰。
荟萃分析被心血管病、肿瘤学、围产期保健领域中的医学研究者重新发现并用于随机化临床试验研究分析。
人们也倡导对观测研究的荟萃分析及“交叉设计合成”(crodesigynthesis)(观测研究数据与随机化临床试验的荟萃分析结果的整合)。
后来,一个由临床医师、流行病学家和其他卫生专业人员组成的网络建立。
Cochrane合作组(以医学干预评价领域的先驱ArchieCochrane的名字命名)的宗旨是准备、维护和发布医疗保健疗效的综合性系统的回顾。
自从1992年Cochrane中心在牛津建立以来,这种研究便迅速发展起来,在欧洲、北美洲和拉丁美洲、非洲和澳洲建立了15个中心以,又有数以百计的遍布世界各地的个人参与合作。
不受欢迎的统计病态面孔?
尽管荟萃分析被广泛应用,但它一直是一项引起争议的技术。
一些拥护者认为“一旦有可能荟萃分析就应取代传统的单主题的回顾性文章”,其他的人则把它看作是一个“新的祸根”,为一种“不受欢迎的统计病态面孔”和“应该把它扼杀在摇篮里”。
这种接受性的巨大反差并不奇怪。
从临床的角度来看,合并一组具体研究的结果也许并不适合,因为它生成一个群体“平均”治疗效果,而临床医师想要了解怎样才能最佳医治他或她的具体病人。
对同一问题的荟萃分析可以得出截然相反的结论,如对低分子量肝素防止手术前后血栓形成的评估。
及对二线抗风湿病药物治疗风湿性关节炎的评估。
但事情很明显,为了从先前的研究中获得最大的收获,正确的文献回顾策略应越来越普及及予以高度重视。
叙述性综述
传统的叙述性综述有其不足之处,而荟萃分析似可克服这些缺陷。
典型的综述是主观的,因此它易引起偏差和误差。
因为没有正规的规则作指导,评论家们可能对一些基本问题产生分歧,如应该包括何种类型的研究,应该如何平衡所获得的定量证据。
选择支持作者观点的内容非常普遍:
临床实验被引用的频率与他们所得出的结果有关,与流行观点相一致的研究比观点不一致的研究被引用得更频繁。
一旦收集好一组研究,传统的对研究结果综述的方法是计算从各方面支持该一论点的研究的数目,并选择得到最多认同的观点。
这个步骤无疑是有缺陷的,因为它忽视了样本大小、作用大小和研究设计。
因此难怪应用传统的方法的分析家们常常得出截然相反的结论,并且往往忽略了微小的,但可能有重要意义的差别。
临床医学饱受相反结论之苦,而评论家似乎应有责任去平息这些争论。
然而,在争论中,从同一证据实体得出的相反的结论可能与评论家的专业有关而不是数据本身。
通过整合实际证据,荟萃分在被检查的总数为136个的115个试验中析可以有更客观的评价,因此当遇到原始研究、传统的综述和编辑意见相左时,荟萃分析可能帮助解决不确定性。
单个研究的局限性
单个研究常常既不能发现也不能排除两种疗法较小的但与临床有关的的差异。
一个试验可能显示无显著疗效,然而事实上疗效确实存在,因而可能产生假阴性结果。
这是一种II型误差,对某一治疗效果、样本大小和显著意义水平的差异,这种误差的出现的概率可能被计算出。
通常I型误差较好识别——当一个试验随机产生显著差异时,这种误差的概率反映在P值。
一个对报道在试验组和对照组之间治疗无显著差异
的临床试验的调查显示,在临床研究中出现II型误差相当普遍:
对一个临床疗效的差异,在被检查的总数为136个的115个试验中遗漏这一作用的先验概率(在某一样本大小)超过20。
临床试验中所包含的病人数常常不够充分,这种情况在新近的几年中几乎没有改变。
在某些情况下,那些必须的样本大小仍然很难达到。
例如有一种药物,它能使心肌梗塞的致死风险减少10,而仅在英国每年就可以延长成千上万病人的生命。
要想测出这种药物效应并具有90的确定性(要求II型误差不得超过10),那么一个治疗组就需1万多个病人。
为取代如此巨大而昂贵、逻辑解释又较困难的研究,荟萃分析看来是一个非常吸引人的选择。
可利用几个较小的但具有可比性的评估相同的或类似的药物试验
的数据。
通过这种方法容易获得所需病人的数量,并可以按可信度发现或排除相对较小的药物效应。
同样,荟萃分析有助于估计研究结果的普遍性。
某些具体研究的发现可能只有在与该研究人群具有相同特性的病人群体中才有效。
如果在不同的病人群体的实验发现具有类似结果,那么可以得出结论这种干预的效果具有普遍性。
通过集中所有可获得的数据,荟萃分析比单个试验能更好地回答关于一个总体研究结果是否在各个亚群中(如男性病人、女性病人或疾病的严重程度不同的对象)存在差异。
随着这一系列文章的讨论的展开,这些问题将加以阐明和分析,往往可以比单纯的结合性效果评估方法获得更深的见解。
结果流行病学荟萃分析不但包括数据结合,而且包括结果的流行病学探索和评价——结果流行病学,以原始研究的发现取代个体作为分析实体。
在单个研究中未能提出的一些新的假说在荟萃分析中能得到检验。
然而,尽管所包括的研究可能为对照试验,荟萃分析本身仍面临着很多观测研究的内在偏差。
即使如此,荟萃分析仍然能够引导人们识别最有希望或最紧迫的研究问题,而且可以较精确地计算出今后研究所需的样本大小。
一个关于比较分娩时监测胎儿的不同方法四个试验的早期荟萃分析证明了上述观点。
荟萃分析推导出这样一种假说,与间歇性听诊相比连续监测胎儿的心脏能减少新生儿发生疾病的风险。
后来这个假说在一个规模相当于先前的四次联合研究七倍的单个随机实验中得到证实。
更透明的评价荟萃分析的优点之一是使文献回顾过程中某个重要部分更加透明。
在传统的叙述性回顾中结论如何从被检验数据中得出往往不够清楚。
在一个表述充分的荟萃分析中读者可以复制论点的有关定量部分。
为此,充分提供荟萃分析所覆盖的数据或允许感兴趣的读者访问这些数据是很有价值的。
荟萃分析所需的越来越大的公开性导致用再生的数值代替一些无用的描述词,例如:
“无关系”,“某趋势的一些证据”,“某种弱关系”,“某种强关系”。
而且实施荟萃分析可能导致评论家们超越作者在论文摘要中提出的结论,并对实际数据进行全面检验。
随着荟萃分析成为一个标准程序,可贵的客观性有望得以恢复。
累积荟萃分析
(Cumulativemeta-analysis)累积荟萃分析被定义为每当一个新实验的数据发表即重复实施荟萃分析。
这种累积荟萃分析能在一种治疗效果首次达到常规水平的意义时回顾性地及时地确定它。
例如,Lau和同事们指出在急性心肌梗塞病人静脉注射溶栓酶的实验中,早在1973年就已经达到了总死亡率方面的一个显著的结合差异。
当时2432个病人被随机地分成8个小的实验中。
随后的25个研究(包括大的GII-1和ISIS-2试验,增加了总数为34542的病人)的结果,使有意义水平在1979年减少到P=0.001,在1986年减少到P=0.0001,而当第一个非常巨大的试验问世时,P达到0.00001,死亡风险减少20左右这个估计本质上未变的,仅使附近的可信度区间变狭窄。
有趣的是,在GII-1试验发表以前至少有一个国家许可将溶栓酶应用于心机梗塞中,然而许多国家当局也在等待GII-1
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