抗癫痫药物的研究进展.ppt

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抗癫痫药物的研究进展抗癫痫药物的研究进展叶海伟叶海伟

（一）病理

（一）病理癫痫癫痫是由各种原因（如先天性脑畸形、颅脑是由各种原因（如先天性脑畸形、颅脑损伤、颅内炎症或脑寄生虫、脑瘤、药物中毒等）损伤、颅内炎症或脑寄生虫、脑瘤、药物中毒等）引起的大脑局部病灶产生异常高频放电，并向周引起的大脑局部病灶产生异常高频放电，并向周围正常脑组织扩散，导致受累的脑组织广泛兴奋、围正常脑组织扩散，导致受累的脑组织广泛兴奋、功能短暂失调的一类功能短暂失调的一类神经系统疾病神经系统疾病。

癫痫发作具有癫痫发作具有突然性、短暂性和反复性突然性、短暂性和反复性三大三大特点。

特点。

一、概述一、概述脑电图正常波形与癫痫波形的对比脑电图正常波形与癫痫波形的对比

（二）癫痫症状的分类

（二）癫痫症状的分类部份性发作部份性发作（局部开始的发作）（局部开始的发作）单纯部分性发作单纯部分性发作（相当于（相当于局灶性癫痫局灶性癫痫）1.运动性发作运动性发作2.感觉性发作感觉性发作3.植物神经性发作植物神经性发作4.精神性发作精神性发作复杂部分性发作复杂部分性发作（相当于（相当于颞叶癫痫颞叶癫痫）1.意识障碍起病者意识障碍起病者（精神运动性发作）（精神运动性发作）2.继发于单纯部分性继发于单纯部分性发作的意识障碍者发作的意识障碍者全身性发作全身性发作（非局部开始的发作）（非局部开始的发作）1.大发作大发作（强直（强直-阵挛发作）阵挛发作）2.小发作小发作（失神发作）（失神发作）3.不典型小发作不典型小发作4.强直发作强直发作5.肌阵挛发作肌阵挛发作6.无张力发作无张力发作未能分型的发作未能分型的发作1.新生儿错乱性发作新生儿错乱性发作2.婴儿痉挛婴儿痉挛3.良性中央区癫痫良性中央区癫痫4.偏侧性发作偏侧性发作5.间脑癫痫间脑癫痫最最常见的几种癫痫常见的几种癫痫1.大发作大发作（全身强直阵挛性发作）（全身强直阵挛性发作）突然意识丧失，全身抽搐，脑电图为每秒突然意识丧失，全身抽搐，脑电图为每秒15-40次高幅慢波，持续数分钟。

次高幅慢波，持续数分钟。

癫痫癫痫持续状态持续状态：

大发作频繁发作，间歇很短，：

大发作频繁发作，间歇很短，病人持续昏迷，危险性大，需及时抢救。

病人持续昏迷，危险性大，需及时抢救。

2.小发作小发作（失神性小发作）（失神性小发作）意识短时丧失，但不跌倒，双目凝视，失神，意识短时丧失，但不跌倒，双目凝视，失神，无抽搐，脑电图呈无抽搐，脑电图呈3次次/秒，圆型波与高幅尖波相间，秒，圆型波与高幅尖波相间，历时数秒，以儿童多见。

历时数秒，以儿童多见。

3.精神运动性发作精神运动性发作（综合性局限发作）（综合性局限发作）阵发性精神失常，伴无意识动作，脑电图呈阵发性精神失常，伴无意识动作，脑电图呈4次次/秒高幅方波，历时数分秒高幅方波，历时数分数天。

数天。

4.局限发作局限发作（单纯性局限发作）（单纯性局限发作）仅大脑皮层局部受刺激。

一侧面部或肢体的仅大脑皮层局部受刺激。

一侧面部或肢体的感觉异常或肌肉抽搐，如抽搐发展至对侧，则伴感觉异常或肌肉抽搐，如抽搐发展至对侧，则伴有意识丧失，尤如大发作。

有意识丧失，尤如大发作。

（三）抗癫痫药的作用机理（三）抗癫痫药的作用机理1.抑制胞膜对抑制胞膜对Na+、K+或或Ca2+的通透性的通透性稳定神经细胞膜稳定神经细胞膜2.增强增强GABA的功能的功能阻止病灶放电阻止病灶放电阻止放电的扩散阻止放电的扩散-氨基丁酸氨基丁酸（四）抗癫痫药的分类：

（按化学结构分）（四）抗癫痫药的分类：

（按化学结构分）1.乙内酰脲类：

乙内酰脲类：

苯妥英钠苯妥英钠2.侧链脂肪酸类：

侧链脂肪酸类：

丙戊酸钠丙戊酸钠3.亚芪胺类亚芪胺类：

卡马西平卡马西平、奥卡西平、奥卡西平4.巴比妥类：

苯巴比妥、巴比妥类：

苯巴比妥、扑米酮扑米酮5.苯二氮卓类：

地西泮、硝西泮、氯硝西泮苯二氮卓类：

地西泮、硝西泮、氯硝西泮6.琥珀酰胺类：

乙琥胺琥珀酰胺类：

乙琥胺7.其它：

加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯其它：

加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯一、一、乙内酰脲及其同型物乙内酰脲及其同型物是从巴比妥的结构改造而来的，环中是从巴比妥的结构改造而来的，环中6位位少了一少了一个个羰基羰基，是，是五元环的乙内酰脲五元环的乙内酰脲。

苯巴比妥可控制癫痫。

苯巴比妥可控制癫痫大发作，对其结构改造，发现大发作，对其结构改造，发现苯妥英苯妥英。

苯妥英苯妥英对癫痫大发作疗效较好，催眠作用微弱，对癫痫大发作疗效较好，催眠作用微弱，又有抗外周神经痛及抗心率失常作用。

但副作用较多，又有抗外周神经痛及抗心率失常作用。

但副作用较多，故应故应慎重慎重。

代表药物的介绍代表药物的介绍根据根据巴比妥药物巴比妥药物的结构改造还得到一些药物，通称为的结构改造还得到一些药物，通称为环环内酰脲类抗癫痫药物内酰脲类抗癫痫药物苯妥英苯妥英钠钠（PhenytoinSodium）（大仑丁钠）（大仑丁钠）5,5-二苯基二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐咪唑烷二酮钠盐5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidinedioneSodium理化性质理化性质白色粉末；无臭，味苦白色粉末；无臭，味苦钠盐具有吸湿性钠盐具有吸湿性空气中易空气中易吸吸收收CO2，析出苯妥英，析出苯妥英水溶液呈碱性水溶液呈碱性苯妥英的苯妥英的pKa8.3吸湿性和酸性吸湿性和酸性水解反应水解反应环状酰脲结构与碱加热可环状酰脲结构与碱加热可水解开环水解开环与与二二氯化汞氯化汞反应，生成反应，生成白色白色沉淀，在氨试液中沉淀，在氨试液中不溶不溶。

巴比妥类药物的汞盐沉淀，巴比妥类药物的汞盐沉淀，可溶可溶于氨试液中，可以于氨试液中，可以区别区别。

鉴别反应鉴别反应体内代谢体内代谢主要被主要被肝微粒体酶肝微粒体酶代谢代谢具有具有“饱和代谢动力学饱和代谢动力学”的特点的特点如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应代谢将显著减慢，并易产生毒性反应约约20%以原形由尿排出以原形由尿排出主要代谢产物主要代谢产物葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸结结合合+体外体外.【作用和临床应用作用和临床应用】1.抗癫痫作用：

抗癫痫作用：

大发作的首选药，静注也可用于持续状态，大发作的首选药，静注也可用于持续状态，对精神运动性发作、局限性发作亦有效，但对小发作无效。

对精神运动性发作、局限性发作亦有效，但对小发作无效。

机理：

机理：

1）抑制抑制Na+、Ca2+内流内流（有使用依赖性）有使用依赖性）2）小量促小量促K+外流，大量抑外流，大量抑K+外流外流3）抑制神经未稍对抑制神经未稍对GABA的摄取的摄取4）诱导诱导GABA受体增生受体增生2治疗中枢疼痛综合症治疗中枢疼痛综合症3抗心律失常抗心律失常稳稳定定神神经经细细胞胞膜膜阻阻止止放放电电向向周周围围扩扩散散.【药物相互作用药物相互作用】氯霉素、异烟肼抑制肝药酶，使苯妥英钠血浓氯霉素、异烟肼抑制肝药酶，使苯妥英钠血浓苯巴比妥、卡马西平诱导肝药酶，使苯妥英钠血苯巴比妥、卡马西平诱导肝药酶，使苯妥英钠血浓浓保泰松、磺胺类、水杨酸类等竞争血浆蛋白结合保泰松、磺胺类、水杨酸类等竞争血浆蛋白结合部位，使苯妥英钠游离浓度部位，使苯妥英钠游离浓度.【不良反应不良反应】1局部刺激：

局部刺激：

胃肠道反应，静脉炎，牙龈胃肠道反应，静脉炎，牙龈增生。

增生。

2神经系统反应：

神经系统反应：

用量过大引起的急性中用量过大引起的急性中毒（小脑毒（小脑-前庭功能失调、精神错乱、前庭功能失调、精神错乱、甚至昏迷等）甚至昏迷等）3造血系统反应：

造血系统反应：

长期应用可致叶酸缺乏长期应用可致叶酸缺乏导致巨幼红细胞性贫血导致巨幼红细胞性贫血（甲酰四氢叶酸治甲酰四氢叶酸治疗疗）、粒细胞缺乏、血小板减少、再障。

、粒细胞缺乏、血小板减少、再障。

4过敏反应：

过敏反应：

皮疹。

皮疹。

5其它：

其它：

偶可致畸偶可致畸合成合成12根据其结构特点，合成要在同一个碳上引入两个苯基较根据其结构特点，合成要在同一个碳上引入两个苯基较困难，可选用含有两个苯基的困难，可选用含有两个苯基的二苯酮二苯酮为原料，在稀醇液中与为原料，在稀醇液中与氰化钾、碳酸铵经氰化钾、碳酸铵经Bucherer-Bergs反应反应制取。

制取。

路线一路线一KBucherer-Bergs反应机理反应机理本品也可以本品也可以苯甲酸苯甲酸为原料在氰化钠存在下经安息香为原料在氰化钠存在下经安息香缩合，生成的二苯乙醇酮用缩合，生成的二苯乙醇酮用硝酸硝酸氧化成二苯乙二酮，再氧化成二苯乙二酮，再在碱性醇液中与脲在碱性醇液中与脲缩合缩合后重排制取。

后重排制取。

路线二路线二二苯乙二酮在碱性醇液中与脲缩合生成苯妥英钠的反应，苯乙二酮在碱性醇液中与脲缩合生成苯妥英钠的反应，其中经历了一个重排过程，根据反应的具体条件，认为是属其中经历了一个重排过程，根据反应的具体条件，认为是属于于二苯羟乙酸型的重排二苯羟乙酸型的重排。

上述的安息香缩合反应，过去一般须在上述的安息香缩合反应，过去一般须在氰化钠（钾）氰化钠（钾）存存在下才能进行，而氰化物在下才能进行，而氰化物剧毒，使用不便剧毒，使用不便。

近据报道，硫胺（近据报道，硫胺（VB1）作为一种辅酶亦可催化这类）作为一种辅酶亦可催化这类反应。

这是生化反应在合成中的应用的一个例子，此法不反应。

这是生化反应在合成中的应用的一个例子，此法不仅反应条件仅反应条件温和，收率较高，且无毒性温和，收率较高，且无毒性。

催化机理催化机理主要与硫胺分子中的噻唑环有关：

硫胺在主要与硫胺分子中的噻唑环有关：

硫胺在碱性碱性溶液中，噻唑溶液中，噻唑环环C2失去一个质子，产生的失去一个质子，产生的碳负离子碳负离子对苯甲醛的羰基进行对苯甲醛的羰基进行亲核进攻亲核进攻，经质，经质子转移，形成子转移，形成烯醇式加成物烯醇式加成物，再与另一分子苯甲醛进行亲核反应，生产的，再与另一分子苯甲醛进行亲核反应，生产的加成物即加成物即解离解离成二苯乙醇酮，同时硫胺复原。

成二苯乙醇酮，同时硫胺复原。

二、二苯骈氮卓类二、二苯骈氮卓类苯二氮草类，如地西泮、硝西泮等也具有抗苯二氮草类，如地西泮、硝西泮等也具有抗惊厥作用，在临床作为抗癫痫药使用。

惊厥作用，在临床作为抗癫痫药使用。

近来发现近来发现二苯并氮杂草类的二苯并氮杂草类的卡马西平卡马西平（Carbamazepine）、奥奥卡西平卡西平（Oxcarbazepine）具有较好的抗癫痫作用。

具有较好的抗癫痫作用。

卡马西卡马西平平（Carbamazepine）5H-二苯并二苯并b,f氮杂卓氮杂卓-5-甲酰胺甲酰胺5H-Dibenzb,fazepine-5-carboxamide为白色或几乎白色的结晶性粉末，为白色或几乎白色的结晶性粉末，m.p.189193干燥和室温下较稳定干燥和室温下较稳定片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3-可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致所致理化性质理化性质稳定性稳定性避光贮存避光贮存避光贮存避光贮存长时间光照，由白色变为长时间光照，由白色变为橙黄色橙黄色。

-形成形成二聚体二聚体或或环氧化物环氧化物鉴别反应鉴别反应硝酸处理硝酸处理-加热数分钟后，生成加热数分钟后，生成橙色橙色的颜色反应的颜色反应代谢代谢代谢发生在代谢发生在肝脏肝脏代谢物主要由代谢物主要由尿液尿液排出排出初级代谢物中卡马西平的初级代谢物中卡马西平的10，11位位环氧化物也具有环氧化物也具有抗癫痫活性抗癫痫活性奥卡西平奥卡西平机理：

机理：

1.阻滞钠通道阻滞钠通道2.增强增强GABA作用作用特点特点：

1.抗癫痫谱广，可作为大发作、单纯局限性抗癫痫谱广，可作为大发作、单纯局限性发作的首选药；发作的首选药；2.对癫痫并发的精神症状也有效，故也适用对癫痫并发的精神症状也有效，故也适用于复杂局限性发作；于复杂局限性发作；3.抗抑郁作用强，可用于锂盐无效的躁狂、抗抑郁作用强，可用于锂盐无效的躁狂、抑郁症；抑郁症；4.治疗神经痛效果优于苯妥英钠。

治疗神