性心力衰竭药_精品文档_002.ppt

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抗慢性充血性心力衰竭药抗慢性充血性心力衰竭药三峡大学医学院药理三峡大学医学院药理三峡大学医学院药理三峡大学医学院药理陈超陈超陈超陈超第一节第一节概概述述慢性或充血性心力衰竭慢性或充血性心力衰竭（chronicorcongestiveheartfailureCHF），简简称心衰，是一种多原因多表现的称心衰，是一种多原因多表现的“超超负荷心肌病负荷心肌病”。

在血流动力学方面表。

在血流动力学方面表现为心脏不能射出足量血液以满足全现为心脏不能射出足量血液以满足全身组织的需要。

临床上以组织血液灌身组织的需要。

临床上以组织血液灌流不足及肺循环和流不足及肺循环和/或体循环淤血为或体循环淤血为主要特征的一种综合征主要特征的一种综合征。

一、一、CHF时心肌的功能和结构变化时心肌的功能和结构变化

（一）功能变化：

（一）功能变化：

CHF时心收缩性减弱，时心收缩性减弱，心率加快，前后负荷及心肌耗氧量均增心率加快，前后负荷及心肌耗氧量均增加，同时收缩功能和舒张功能发生障碍。

加，同时收缩功能和舒张功能发生障碍。

1.收缩功能障碍：

收缩功能障碍：

表现为心肌收缩性下表现为心肌收缩性下降，伴有收缩成分减少；心肌细胞对能降，伴有收缩成分减少；心肌细胞对能量的利用发生障碍。

量的利用发生障碍。

收缩功能障碍可用收缩功能障碍可用正性肌力药，如地高辛等治疗，以改善正性肌力药，如地高辛等治疗，以改善收缩功能。

收缩功能。

2.舒张功能障碍：

舒张功能障碍：

主要是心室充盈主要是心室充盈异常，心室舒张受限、顺应性减低，异常，心室舒张受限、顺应性减低，左心室舒张末期容积左心室舒张末期容积（LVEDV）增增高，易使肺循环淤血，引起呼吸困高，易使肺循环淤血，引起呼吸困难甚至肺水肿，此即难甚至肺水肿，此即“舒张性心力舒张性心力衰竭衰竭”。

舒张功能障碍可用。

舒张功能障碍可用-受体受体阻断药、阻断药、ACEI、及钙拮抗药如氨氯及钙拮抗药如氨氯地平等，他们能抑制心肌肥厚，提地平等，他们能抑制心肌肥厚，提高心室高心室顺应性而改善舒张功能。

顺应性而改善舒张功能。

3.血流动力学参数的变化：

血流动力学参数的变化：

CHF时时血流动力学参数都有改变，如心输血流动力学参数都有改变，如心输出量出量（CO）、射血分数射血分数（ejectionfraction,EF）、心脏指数心脏指数（CI）均均降低。

同时左心室舒张末压降低。

同时左心室舒张末压（LVEDP）、右房压右房压（RAP）和右和右室舒张末压室舒张末压（RVEDP）升高，且与升高，且与病情严重程度相关。

病情严重程度相关。

（二）结构变化

（二）结构变化1.心肌细胞的变化：

心肌细胞的变化：

CHF时，心肌时，心肌C发生凋亡和坏死，致心肌发生凋亡和坏死，致心肌C数量减少数量减少及丧失。

此外，心肌及丧失。

此外，心肌C能量生成发生能量生成发生障碍，而加剧心肌障碍，而加剧心肌C的的丧失。

丧失。

2.心肌心肌C外基质（外基质（ECM）的变化：

的变化：

ECM由由胶胶原原、纤纤维维蛋蛋白白等等所所组组成成。

CHF时时，ECM各各成成分分增增多多、堆堆积积、胶胶原原量量增增加加，心心肌肌组组织织纤纤维维化化，引引起起功功能能障障碍碍。

此此外外，血血管管紧紧张张素素II（AngII）、NE、内内皮皮素素（ET）等等也也有有促促进进作用。

作用。

3.心肌肥厚与心室重构：

心肌肥厚与心室重构：

心肌在长期超负荷后，在神经心肌在长期超负荷后，在神经体液因素及其他促生长物质影响下，体液因素及其他促生长物质影响下，可出现肥厚、心室重构。

此时心脏可出现肥厚、心室重构。

此时心脏重量增加，伴有心室形态结构的改重量增加，伴有心室形态结构的改变和功能减退，常称此过程为重构变和功能减退，常称此过程为重构（构形重建（构形重建remodeling）。

）。

二二、CHF时神经内分泌变化：

时神经内分泌变化：

1.交感神经系统激活：

交感神经系统激活：

2.肾素肾素血管紧张素血管紧张素醛固酮系醛固酮系统统（renin_angiotensin_aldosterone,RAAS）激活：

激活：

见图。

见图。

3.精氨酸加压素精氨酸加压素（AVP）分泌增加：

分泌增加：

精氨酸加压素能促使外周血管精氨酸加压素能促使外周血管收缩，其分泌增加可能参与了收缩，其分泌增加可能参与了CHF晚期的发病过程。

晚期的发病过程。

4.内皮素内皮素（endothelin,ET）：

在在CHF患者体内含量增多，患者体内含量增多，ET具有强烈血管收缩及正性肌力作用，具有强烈血管收缩及正性肌力作用，加之明显的促生长作用而引起心室重加之明显的促生长作用而引起心室重构肥厚。

构肥厚。

5.肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNF-）增多：

增多：

TNF-是一种促进免疫与炎症反是一种促进免疫与炎症反应的细胞因子，高浓度可引起发烧、应的细胞因子，高浓度可引起发烧、恶液质及左室功能不良，还有负性恶液质及左室功能不良，还有负性肌力作用。

肌力作用。

CHF者血中者血中TNF-浓度上浓度上升，能使心衰恶化。

升，能使心衰恶化。

6.心房钠尿肽（心房钠尿肽（ANP）：

）：

有排钠利尿、有排钠利尿、扩张血管、拮抗扩张血管、拮抗RAAS活性等作用。

轻、活性等作用。

轻、重度患者血中含量增多，有利。

但难以重度患者血中含量增多，有利。

但难以发挥作用。

发挥作用。

7.PGI2：

也是重要的内源性血管扩张也是重要的内源性血管扩张物质，物质，CHF患者血中浓度增高，能减轻患者血中浓度增高，能减轻前后负荷，改善心泵血功能，有利。

前后负荷，改善心泵血功能，有利。

8.内皮细胞松弛因子（内皮细胞松弛因子（EDRF），），即即一氧化氮（一氧化氮（NO）：

）：

能明显扩张血管，抗细胞生长，能明显扩张血管，抗细胞生长，逆转心肌和血管壁重构。

逆转心肌和血管壁重构。

CHF时，时，体内释出体内释出NO减少。

减少。

三、三、CHF时心肌细胞时心肌细胞1-受体的密受体的密度下降：

度下降：

CHF患者心肌细胞的患者心肌细胞的1-受体受体由占心肌肾上腺素受体的由占心肌肾上腺素受体的7080%降为降为50%，即，即1-受体的下调，这受体的下调，这是受体长期与较高浓度是受体长期与较高浓度NA相接触相接触的结果，也是使心肌免受过量的结果，也是使心肌免受过量Ca2+负荷之害的一种保护机制。

负荷之害的一种保护机制。

传统的传统的CHF药物治疗目标仅限于缓药物治疗目标仅限于缓解症状，改善血流动力学变化，如提解症状，改善血流动力学变化，如提高心排出量和心脏指数，降低左心室高心排出量和心脏指数，降低左心室舒张末压等。

舒张末压等。

现代治疗现代治疗CHF的目标还应能防止并的目标还应能防止并逆转心室肥厚，延长患者的生存期，逆转心室肥厚，延长患者的生存期，且能降低且能降低CHF者的病死率和改善预后。

者的病死率和改善预后。

五、治疗五、治疗CHF药物的分类药物的分类1.肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统（醛固酮系统（RAAS）抑抑制药制药2.

（1）血管紧张素）血管紧张素I转化酶抑制药（转化酶抑制药（ACE抑制抑制药）：

卡托普利、依那普利等。

药）：

卡托普利、依那普利等。

3.

（2）血管紧张素）血管紧张素II（AT1）受体拮抗药：

氯受体拮抗药：

氯沙坦等；沙坦等；4.（3）醛固酮拮抗药：

螺内酯。

）醛固酮拮抗药：

螺内酯。

5.2.利尿药：

氢氯噻嗪、呋噻米等；利尿药：

氢氯噻嗪、呋噻米等；3.-受体阻断药：

受体阻断药：

美托洛尔、卡维洛尔等。

美托洛尔、卡维洛尔等。

4.强心苷类药：

强心苷类药：

地高辛等。

地高辛等。

5.治疗治疗CHF的血管扩张药：

的血管扩张药：

硝普钠、硝硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。

酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等。

6.其他治疗其他治疗CHF的药物：

的药物：

（1）非强心苷类正性肌力药：

米力农、非强心苷类正性肌力药：

米力农、维司力农等。

维司力农等。

（2）钙拮抗药：

氨氯地平等。

）钙拮抗药：

氨氯地平等。

第二节第二节血管紧张素血管紧张素I转化酶抑制药转化酶抑制药及血管紧张素及血管紧张素II受体拮抗药受体拮抗药临床研究证实，临床研究证实，ACE抑制药不抑制药不仅能缓解心衰的症状，且能降低仅能缓解心衰的症状，且能降低CHF的病死率和改善预后。

的病死率和改善预后。

基础研究也证明，基础研究也证明，ACE抑制药抑制药能逆转左室肥厚，防止心室的重构能逆转左室肥厚，防止心室的重构（ventricularremodeling）等。

等。

一、血管紧张素一、血管紧张素I转化酶抑制药转化酶抑制药本类药物有：

卡托普利本类药物有：

卡托普利（captopril）、依那普利依那普利（enalapril）、西拉普利西拉普利（cilazapril）、贝那普利贝那普利（benazapril）、培哚普利培哚普利（perindopril）、雷米普利雷米普利（ramipril）及福辛普利及福辛普利（fosinopril）等。

等。

治疗治疗CHF的作用机理的作用机理1.抑制抑制AngI转化酶的活性：

参见图转化酶的活性：

参见图24-2；2.对血流动力学的影响：

对血流动力学的影响：

*卡托普利降卡托普利降低全身血管阻力、左室充盈压和室壁低全身血管阻力、左室充盈压和室壁肌张力，增加心排出量，改善心功能。

肌张力，增加心排出量，改善心功能。

*与其他血管扩张药不同的是久用仍与其他血管扩张药不同的是久用仍有效。

有效。

3.抑制心肌及血管的肥厚、增生：

抑制心肌及血管的肥厚、增生：

CHF是一种超负荷的心肌病，是一种超负荷的心肌病，早、早、中期中期出现心肌重构肥厚，表现为肌细出现心肌重构肥厚，表现为肌细胞肥大，胞内收缩成分增多等，是代胞肥大，胞内收缩成分增多等，是代偿、适应阶段，功能上仍属正常。

偿、适应阶段，功能上仍属正常。

晚期晚期是一进行性恶化过程，肌细胞是一进行性恶化过程，肌细胞继续肥大以至凋亡。

成纤维细胞增殖，继续肥大以至凋亡。

成纤维细胞增殖，胶原增多，心脏出现纤维化，血管壁细胶原增多，心脏出现纤维化，血管壁细胞增殖。

同时伴有左心室形态结构的改胞增殖。

同时伴有左心室形态结构的改变和心脏机械效能的减退而加剧心脏收变和心脏机械效能的减退而加剧心脏收缩及舒张功能障碍。

缩及舒张功能障碍。

由此可见心肌及血管的重由此可见心肌及血管的重构肥厚是构肥厚是CHF发病中的主要危发病中的主要危险因子。

险因子。

用不影响血压的小量用不影响血压的小量ACE抑制药抑制药已能有效的阻止或逆转心室重构肥厚已能有效的阻止或逆转心室重构肥厚，提高心肌及血管的顺应性。

，提高心肌及血管的顺应性。

逆转重构肥厚的机制逆转重构肥厚的机制ACE抑制药逆转心室重构肥厚的抑制药逆转心室重构肥厚的机制与机制与AngII的促生长作用及重构中原的促生长作用及重构中原癌基因的参与有关。

癌基因的参与有关。

AngII可能通过多可能通过多条通路发挥作用而引起心脏和血管的条通路发挥作用而引起心脏和血管的重构肥厚重构肥厚:

（1）AngII的致肥厚作用：

的致肥厚作用：

AngII升升高血压的剂量就能引起心肌肥厚，增高血压的剂量就能引起心肌肥厚，增加细胞内加细胞内DNA和和RNA的含量及代谢转的含量及代谢转换，增加胞内蛋白质合成而导致心肌换，增加胞内蛋白质合成而导致心肌肥厚。

这是原发的直接作用。

肥厚。

这是原发的直接作用。

（2）AngII促促肥厚的主要信号转导：

肥厚的主要信号转导：

AngII与与G蛋白（蛋白（Gq）偶联受体偶联受体AT1结结合后，合后，Gq激活磷脂酶如磷脂酶激活磷脂酶如磷脂酶C（PLC），），使使PIP2分解，增加三磷酸肌醇（分解，增加三磷酸肌醇（IP3）、）、二酰二酰甘油（甘油（DAG）的量；的量；IP3促促肌质网释放肌质网释放Ca2+，后者使后者使PKC由胞浆移至胞膜时被激活，由胞浆移至胞膜时被激活，PKC激活激活c-fos、c-myc而促进细胞生长。

而促进细胞生长。

AngII也经酪氨酸蛋白激酶通也经酪氨酸蛋白激酶通路（路（PTK）使核内转录因子被激活而使核内转录因子被激活而调节及促进细胞生长、增生；调节及促进细胞生长、增生；AngII还能激活还能激活丝裂原丝裂原激活的激活的蛋白激酶（蛋白激酶（MAPK），），后者催化核蛋后者催化核蛋白磷酸化，终使