抗心律失常药物的研究进展.ppt

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第十章第十章抗心律失常药物研究进展抗心律失常药物研究进展Chapter10Theprogressofantiarrhythmicdrug第一节第一节抗心律失常药物的作用原理抗心律失常药物的作用原理临床绝大多数的抗心律失常药物均是临床绝大多数的抗心律失常药物均是通过影响心肌电通过影响心肌电兴奋时程中的不同时相的离子通道和离子流，使其电生理兴奋时程中的不同时相的离子通道和离子流，使其电生理特性的兴奋性、传导性等产生变化而起作用特性的兴奋性、传导性等产生变化而起作用。

虽然各种药。

虽然各种药物所针对的离子通道和离子流，以及其作用强度均有不同，物所针对的离子通道和离子流，以及其作用强度均有不同，但是就其总的药理学机制来说，具有如下几个特点：

但是就其总的药理学机制来说，具有如下几个特点：

一、选择性抑制作用一、选择性抑制作用抗心律失常药物主要是选择性地作用于已经出现可诱抗心律失常药物主要是选择性地作用于已经出现可诱致心律失常发生的病态（如缺血、牵拉等）组织细胞，而致心律失常发生的病态（如缺血、牵拉等）组织细胞，而对正常组织细胞作用偏弱。

对正常组织细胞作用偏弱。

二、受体调节作用二、受体调节作用药物与可兴奋膜的通道受体（如钠通道）结合的亲和力以及药物与可兴奋膜的通道受体（如钠通道）结合的亲和力以及其后所产生的效应，受到跨膜电位或影响离子流量的闸门位置所其后所产生的效应，受到跨膜电位或影响离子流量的闸门位置所调节。

以钠通道为例，它在整个心动周期中呈现备用（静息）、调节。

以钠通道为例，它在整个心动周期中呈现备用（静息）、开放（激活）及关闭（失活）三种不同状态，这三种不同状态随开放（激活）及关闭（失活）三种不同状态，这三种不同状态随着心动周期的改变而循环变化着。

着心动周期的改变而循环变化着。

一般地说，一般地说，药物（如膜稳定剂等）在钠通道开放时，与受药物（如膜稳定剂等）在钠通道开放时，与受体的结合能力最强，因此这时所呈现的钠通道阻滞作用最强；体的结合能力最强，因此这时所呈现的钠通道阻滞作用最强；当钠通道受体处于失活时（相当于动作电位的平台期），药物与当钠通道受体处于失活时（相当于动作电位的平台期），药物与受体的结合能力亦很强；受体的结合能力亦很强；在舒张期时，钠通道受体处于备用状在舒张期时，钠通道受体处于备用状态，药物对受体的亲和力明显下降，药物从受体上解脱出来。

态，药物对受体的亲和力明显下降，药物从受体上解脱出来。

二、受体调节作用二、受体调节作用不同的药物对钠通道受体的结合和解脱速率亦不一样。

不同的药物对钠通道受体的结合和解脱速率亦不一样。

一般认为以利多卡因代表的一般认为以利多卡因代表的b类膜稳定剂的动力学速率最快，类膜稳定剂的动力学速率最快，约发生在约发生在1秒钟左右；而以氟卡尼为代表的秒钟左右；而以氟卡尼为代表的c类膜稳定剂的动力类膜稳定剂的动力学速率最慢，约发生在学速率最慢，约发生在16秒钟左右；以奎尼丁为代表的秒钟左右；以奎尼丁为代表的a类膜稳类膜稳定剂则处于中间为定剂则处于中间为510秒钟。

因此，心搏频率越高则药物发生的秒钟。

因此，心搏频率越高则药物发生的通道阻断作用越强（即所谓药物应用依从性特点），同理，不同药通道阻断作用越强（即所谓药物应用依从性特点），同理，不同药物所呈现的所谓电压依从性和时间依从性特点也是由此而产生。

物所呈现的所谓电压依从性和时间依从性特点也是由此而产生。

三、西西里策略三、西西里策略SicillianGambit原意为国际象棋中的一种开局法，作者引用此原意为国际象棋中的一种开局法，作者引用此词是为了表示他们提出一种抗心律失常药物分类及治疗学的新概念，词是为了表示他们提出一种抗心律失常药物分类及治疗学的新概念，而第一次会议正是在西西里的而第一次会议正是在西西里的Taormina城召开。

西西里策略的基本城召开。

西西里策略的基本内容即内容即“治病求本治病求本”。

根据这一策略，当医生治疗心律失常时，必须。

根据这一策略，当医生治疗心律失常时，必须先弄清产生该种心律失常的机制和部位（解剖上或功能上的），找出先弄清产生该种心律失常的机制和部位（解剖上或功能上的），找出其易纠正参数其易纠正参数（vulnerablefactor）,再针对此参数给药。

再针对此参数给药。

例如，一位阵发性室上性心动过速病人，必须明确是何种机制，如例如，一位阵发性室上性心动过速病人，必须明确是何种机制，如为房室结折返性心动过速者，其发生部位可以是房室结（慢通道）或旁为房室结折返性心动过速者，其发生部位可以是房室结（慢通道）或旁路（快或慢通道），其易纠正参数在于改变房室结动作电位，路（快或慢通道），其易纠正参数在于改变房室结动作电位，“治疗靶治疗靶”是是LL型型CaCa22通道（通道（IcaIca-L-L）因而）因而CaCa2+2+拮抗剂或拮抗剂或阻滞剂便可被选用。

阻滞剂便可被选用。

三、西西里策略三、西西里策略这个策略要求临床医生必须有丰富的电生理学和药理学知识。

这个策略要求临床医生必须有丰富的电生理学和药理学知识。

而实际上，由于这些知识很复杂，所以至今而实际上，由于这些知识很复杂，所以至今SicillianGambit仍未仍未能控制定出一个分类法。

在临床实践中，许多心律失常很难确定能控制定出一个分类法。

在临床实践中，许多心律失常很难确定具体发病机制，亦很难找出其易纠正参数，因此这一策略的理论具体发病机制，亦很难找出其易纠正参数，因此这一策略的理论性较强，而实用性受很大的限制，临床医生必须花大力气才能掌性较强，而实用性受很大的限制，临床医生必须花大力气才能掌握，它的最终完善更有待于临床电生理诊断学的发展。

握，它的最终完善更有待于临床电生理诊断学的发展。

第二节第二节抗心律失常药物的分类抗心律失常药物的分类当当1930年奎尼丁被介绍应用于临床后很长时间里，临年奎尼丁被介绍应用于临床后很长时间里，临床抗心律失常药物可谓凤毛麟角。

床抗心律失常药物可谓凤毛麟角。

60年代以后，随着电生理年代以后，随着电生理学和药理学研究发展，抗心律失常药物的开发突飞猛进，现学和药理学研究发展，抗心律失常药物的开发突飞猛进，现已用于临床的抗心律失常药物高达数十种。

为了帮助临床医已用于临床的抗心律失常药物高达数十种。

为了帮助临床医生更好地认识及掌握这些药物，有必要对其进行分类及归纳。

生更好地认识及掌握这些药物，有必要对其进行分类及归纳。

兹将几种分类法介绍如下。

兹将几种分类法介绍如下。

一、临床应用分类法一、临床应用分类法此法主要根据抗心律失常药物在临床上应用针对室上性或室此法主要根据抗心律失常药物在临床上应用针对室上性或室性心律失常和（或）二者都起作用，而将其分为窄谱及广谱抗心性心律失常和（或）二者都起作用，而将其分为窄谱及广谱抗心律失常药物二大类。

这样，利多卡因等药物在临床上主要用之治律失常药物二大类。

这样，利多卡因等药物在临床上主要用之治疗室性心律失常，而维拉帕米等用之治疗室上性心律失常，因此疗室性心律失常，而维拉帕米等用之治疗室上性心律失常，因此它们都被称为窄谱抗心律失常药；而奎尼丁、胺碘酮、普萘洛尔它们都被称为窄谱抗心律失常药；而奎尼丁、胺碘酮、普萘洛尔等多数药物则为广谱抗心律失常药物。

这种分类法主要的缺点是等多数药物则为广谱抗心律失常药物。

这种分类法主要的缺点是未能注意到许多药物的作用范围与剂量成正比，以及某些特殊情未能注意到许多药物的作用范围与剂量成正比，以及某些特殊情况下药物的作用特点可以改变。

例如维拉帕米，临床上虽然多用况下药物的作用特点可以改变。

例如维拉帕米，临床上虽然多用于室上性心律失常，但对因迟发后除极所致室性心律失常者，疗于室上性心律失常，但对因迟发后除极所致室性心律失常者，疗效颇佳。

效颇佳。

二、膜反应效应法二、膜反应效应法它是它是Arnsdorf于于1976年提出的。

将抗心律失常药分为五类，第年提出的。

将抗心律失常药分为五类，第类为钠内流抑制剂，以奎尼丁为代表，主要是抑制膜反应性，类为钠内流抑制剂，以奎尼丁为代表，主要是抑制膜反应性，使传导减慢。

第使传导减慢。

第类为钾外流促进剂，以利多卡因等为代表，主类为钾外流促进剂，以利多卡因等为代表，主要通过增强钾电导性，提高膜反应性，改善传导。

第要通过增强钾电导性，提高膜反应性，改善传导。

第类为类为阻滞阻滞剂，如普萘洛尔等，兼有第剂，如普萘洛尔等，兼有第、类的作用，但主要仍是抑制膜类的作用，但主要仍是抑制膜反应性。

第反应性。

第类是动作电位延长剂如溴苄胺、胺碘酮等，一般认类是动作电位延长剂如溴苄胺、胺碘酮等，一般认为对膜反应性无明显影响。

第为对膜反应性无明显影响。

第类是钙拮抗剂如维拉帕米等，亦类是钙拮抗剂如维拉帕米等，亦被认为对膜反应曲线无明显影响。

被认为对膜反应曲线无明显影响。

亦有人在此法的基础上加入洋地黄成为第亦有人在此法的基础上加入洋地黄成为第类，以期扩大其适类，以期扩大其适应范围。

其缺点是以膜反应作为分类的基础不科学，绝大多数的应范围。

其缺点是以膜反应作为分类的基础不科学，绝大多数的药物（包括利多卡因）只要药物浓度达一定范围，其膜反应均被药物（包括利多卡因）只要药物浓度达一定范围，其膜反应均被抑制。

抑制。

三、选择性抑制分类法三、选择性抑制分类法此法主要根据心律失常的发生机制，将药物的作用分成抑制异常自律性、此法主要根据心律失常的发生机制，将药物的作用分成抑制异常自律性、减慢传导性、减少复极期异源性、减慢窦房结频率及抗颤动作用五类。

减慢传导性、减少复极期异源性、减慢窦房结频率及抗颤动作用五类。

其缺点是单一药物多种作用的特点使这种分类法实际上并不起药物分类其缺点是单一药物多种作用的特点使这种分类法实际上并不起药物分类作用。

作用。

类别类别作用作用效应效应药物药物I.异常自律性抑异常自律性抑制剂制剂减慢异位起搏点的减慢异位起搏点的舒张期除极化舒张期除极化抑制异位抑制异位起搏点起搏点钠通道阻滞剂钠通道阻滞剂钙拮抗剂钙拮抗剂II.传导减慢剂传导减慢剂减慢受抑制组织的减慢受抑制组织的传导速率传导速率打断折返机制打断折返机制同上同上III.复极异源消复极异源消除剂除剂减少复极期的各向减少复极期的各向异源性异源性防止毗邻细胞防止毗邻细胞的反复激动的反复激动溴苄胺、锁他洛尔溴苄胺、锁他洛尔IV.心率减慢剂心率减慢剂减慢窦房结频率减慢窦房结频率防止触发活动防止触发活动形成形成阻滞剂阻滞剂钙拮抗剂钙拮抗剂V.抗颤剂抗颤剂降低交感神经活性降低交感神经活性减少致颤性减少致颤性阻滞剂、阻滞剂、溴苄胺溴苄胺四、四、VaughanWilliams氏分类法氏分类法70年代年代VoughanWilliams率先提出的分类法由于具有相当的理论率先提出的分类法由于具有相当的理论基础，归纳性强、特点突出、便于临床医生记忆和应用，因此仍基础，归纳性强、特点突出、便于临床医生记忆和应用，因此仍然被国际上公认为一种较好的分类法。

它将众多化学结构不相同然被国际上公认为一种较好的分类法。

它将众多化学结构不相同药物归纳成四大类。

药物归纳成四大类。

I.钠通道阻滞剂钠通道阻滞剂II.受体阻受体阻滞剂滞剂III.延长动作延长动作电位时程药电位时程药IV.钙通钙通道阻滞剂道阻滞剂IaIa.奎尼丁奎尼丁IbIb.利多卡因利多卡因IcIc.氟卡尼氟卡尼普萘洛尔普萘洛尔胺碘酮胺碘酮维拉帕米维拉帕米普鲁卡因胺普鲁卡因胺美西律美西律恩卡尼恩卡尼纳多洛尔纳多洛尔溴苄胺溴苄胺替阿帕米替阿帕米丙吡胺丙吡胺妥卡尼妥卡尼劳卡尼劳卡尼噻吗洛尔噻吗洛尔索他洛尔索他洛尔加洛帕米加洛帕米吡哌醇吡哌醇苯妥英苯妥英普罗帕酮普罗帕酮美托洛尔美托洛尔地尔硫卓地尔硫卓阿义吗林阿义吗林乙吗噻嗪乙吗噻嗪环苯唑啉环苯唑啉阿替洛尔阿替洛尔苄普地尔苄普地尔常咯啉常咯啉印丙胺印丙胺第二节第二节各类抗心律失常药物的作用特点各类抗心律失常药物的作用特点一、一、I类类钠通道阻滞剂钠通道阻滞剂由于钠通道阻滞的作用机制主要是抑制由于钠通道阻滞的作用机制主要是抑制INa，故称其为膜稳定，故称其为膜稳定剂或快通道阻滞剂或局麻剂，他们抑制心肌细胞动作电位振幅及剂