恩度在实体肿瘤的应用.ppt
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重新审视恩度在实体肿瘤的应用重新审视恩度在实体肿瘤的应用江苏省肿瘤医院江苏省肿瘤医院陈嘉陈嘉2012-07-07提提纲纲u恩度治疗实体瘤应用研究新进展恩度治疗实体瘤应用研究新进展1.恩度抗血管生成治疗机制回顾2.恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略3.恩度治疗肺外实体肿瘤的应用研究u恩度抗肿瘤血管靶向治疗新探索恩度抗肿瘤血管靶向治疗新探索1.恩度肿瘤“血管正常化”作用的研究2.恩度持续静脉泵新给药方法的探索恩度治疗实体瘤应用研究新进展恩度治疗实体瘤应用研究新进展1.恩度抗血管生成治疗机制回顾2.恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略3.恩度治疗肺外实体肿瘤的应用研究血管生成理论的重要研究历程血管生成理论的重要研究历程1Ferrara.NatRevCancer2002;2Folkman.NEJM1971;3Senger,etal.Science19834MichaelSOReillyCell,Vol.88,277285,January24,1997,最初描述血管生成最初描述血管生成byDrJohnHunterbyDrJohnHunter17871787一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用可能在肿瘤进展中重要致病作用1118001800Dvorak.H.FDvorak.H.F及其同事发现了及其同事发现了VPF/VPF/VEGFVEGF3319831983里程碑的发表里程碑的发表:
JudahFolkman:
JudahFolkman提出提出肿瘤生长肿瘤生长是血管生成依赖的是血管生成依赖的2219711971Endostatin(内皮抑素):
(内皮抑素):
一个血管生成和肿瘤生长的一个血管生成和肿瘤生长的内源性抑制因子内源性抑制因子MichaelSOReilly,M.D4419971997AngiogenesisAngiogenesisAngiogenesis5Angiogenesis(血管生成)与肿瘤生长和转移(血管生成)与肿瘤生长和转移PoonRT,etal.JClinOncol2001;19:
120725新生血管生成(微环境)在肿瘤生长转移的不同阶段所扮演的重要角色新生血管生成(微环境)在肿瘤生长转移的不同阶段所扮演的重要角色无血管期无血管期(肿瘤无血供,仅靠弥散获肿瘤无血供,仅靠弥散获取营养时,体积不超过取营养时,体积不超过2mm3,处于静息期,处于静息期)恶性肿瘤恶性肿瘤(血管新生开始)血管侵袭血管侵袭(肿瘤细胞进入血管内)微转移处于微转移处于休眠状态休眠状态(远道种植)明显的转移明显的转移(再次形成新生血管)肿瘤生长肿瘤生长(肿瘤形成血管)拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移血管生成的开关学说血管生成的开关学说EndostatinAngiostatinVEGFbFGFPDGFAntiAntiProProTumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June2003)Endostatin血管生成启动血管生成启动EndostatinAngiostatinVEGFbFGFPDGFAntiAntiProPro血管生成的开关学说血管生成的开关学说TumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June2003)8内皮抑素内皮抑素内皮抑素内皮抑素最初是从鼠的成血管最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在到的一种在动物体内天然存在的蛋白。
的蛋白。
内皮抑素内皮抑素是由细胞外基质成分是由细胞外基质成分胶原胶原的羧基末端水解而来,的羧基末端水解而来,含有含有184个氨基酸,分子量为个氨基酸,分子量为20KD。
内皮抑素:
迄今为止作用最强内皮抑素:
迄今为止作用最强的内源性血管生成抑制因子。
的内源性血管生成抑制因子。
OReillyMS,FolkmanJ,etal.Cell,1997;88:
277-285Endostatin:
一种能抑制血管生成和肿瘤生长一种能抑制血管生成和肿瘤生长的内源性抑制剂的内源性抑制剂Endostatin主要作用靶点主要作用靶点-VEGF/VEGFR2抑制内皮细胞抑制内皮细胞VEGFVEGFR2(KDR/Flk-1)信号通路是恩度的主要作用机制信号通路是恩度的主要作用机制Endostar,anovelrecombinanthumanendostatin,exertsantiangiogeniceffectviablockingVEGF-inducedtyrosinephosphorylationofKDR/Flk-1ofendothelialcells.BiochemBiophysResCommun.2007Sep14;361
(1):
79-84.Endostatinblocksvascularendothelialgrowthfactor-mediatedsignalingviadirectinteractionwithKDR/Flk-1.JBiolChem.2002Aug2;277(31):
27872-9.A.恩度抑制兔动脉环微血管的出芽恩度抑制兔动脉环微血管的出芽B.恩度抑制鸡胚微血管的形成恩度抑制鸡胚微血管的形成10恩度抗血管生成作用于微环境恩度抗血管生成作用于微环境抗增殖药物仅作用抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞,部分于肿瘤细胞,部分细胞可产生耐药细胞可产生耐药肿瘤血管异常,血浆渗漏肿瘤血管异常,血浆渗漏组织压组织压,乏氧,药物递送,乏氧,药物递送残存的肿瘤细胞残存的肿瘤细胞继续得到血供,继续得到血供,恢复生长恢复生长肿瘤血管的退化肿瘤血管的退化切断肿瘤细胞营养切断肿瘤细胞营养供给供给恩度(恩度(Endostar)存活血管的正常化存活血管的正常化血浆渗漏血浆渗漏组织间压组织间压乏氧改善、药物递送乏氧改善、药物递送抑制新生和再生抑制新生和再生血管的生长血管的生长持续抑制残存和持续抑制残存和新生肿瘤细胞新生肿瘤细胞恩度联合化疗恩度联合化疗112肿瘤治疗的新理念肿瘤治疗的新理念肿瘤治疗的新理念肿瘤治疗的新理念恩度治疗实体瘤应用研究新进展恩度治疗实体瘤应用研究新进展1.恩度抗血管生成治疗机制回顾2.恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略3.恩度治疗肺外实体肿瘤的应用研究12ASCO2005恩度恩度III期期临床床试验ResultsofPhaseIIItrialofEndostarTM(rh-endostatin,YH-16)inadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)patients恩度联合恩度联合NP方案治疗晚期方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心随机、双盲、对照、多中心期临床研究期临床研究Sub-category:
Non-SmallCellLungCancerCategory:
LungCancerMeeting:
2005ASCOAnnualMeetingSessionTypeandSessionTitle:
GeneralPosterSession,LungCancerAbstractNo:
7138Citation:
JournalofClinicalOncology,2005ASCOAnnualMeetingProceedings.Vol23,No.16S,PartIofII(June1Supplement),2005:
7138Author(s):
Y.Sun,J.Wang,Y.Liu,X.Song,Y.Zhang,K.Li,Y.Zhu,Q.Zhou,L.You,C.Yao患患者者生生存存率率(%)时间时间(月月)03612915189.9个月个月14.87个月个月恩度组恩度组对照组对照组4.97个月个月1.00.80.60.40.20.0OSIII期临床:
恩度联合化疗显著延长期临床:
恩度联合化疗显著延长晚期晚期NSCLC患者患者OS王金万,孙燕等,中国肺癌杂志王金万,孙燕等,中国肺癌杂志2005;8:
283-290NP恩度恩度NPP值值中位生存时间(月)中位生存时间(月)14.879.900.0000(总人群(总人群*)*总人群包括鳞癌和非鳞癌的患者总人群包括鳞癌和非鳞癌的患者ASCO2010-恩度恩度IV期临床试验研究设计期临床试验研究设计开放、大样本、多中心单臂试验开放、大样本、多中心单臂试验晚期晚期NSCLC入组入组2725例例临床分期临床分期a:
145例例(5.34%)b:
674例例(24.81%):
1898例例(69.86%)均为不能均为不能/不愿手术或放疗患者不愿手术或放疗患者联合用药联合用药NP:
34.06%GP:
35.82%DP:
16.18%TP:
12.40%初复治初复治初治:
初治:
1621例例(59.66%)复治:
复治:
1096例例(40.34%)初复治比例初复治比例1.48:
1u主要终点主要终点:
安全性、安全性、OS、TTPu次要终点:
次要终点:
RR、CBRResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):
759815远期期疗效效项目项目PPS95%CIMST(月)(月)17.5716.51,18.981年生存率年生存率63.68%2年生存率年生存率39.79%m-TTP(月)(月)7.377.01,7.8617.57月月7.37月月恩度恩度IV期期ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):
75981600.511.52Hazardratio95%CIUnivariatehazardratio*1.2180.8431.0331.1850.8310.5760.8860.8650.7521.063-1.3960.726-0.9800.884-1.2061.021-1.3760.719-0.9610.490-0.6790.731-1.0740.711-1.0520.585-0.965初复治初复治复治复治vs初治初治性别性别女性女性vs男性男性年龄(岁)年龄(岁)65vs65疾病分期疾病分期IVvsIII病理诊断病理诊断腺癌腺癌vs鳞癌鳞癌体力状况体力状况80vs80化疗方案化疗方案NPvsDPGPvsDPTPvsDP预后影响因素分析(预后影响因素分析(COX回归)回归)highlow恩度恩度IV期期ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):
7598腺癌腺癌(95%CI)鳞癌鳞癌(95%CI)TTP7.577.04,8.267.346.746.74,8.328.32恩度恩度IV期试验:
鳞癌患者同样受益期试验:
鳞癌患者同样受益ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatment
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- 关 键 词:
- 实体 肿瘤 应用