嘧啶类抗肿瘤药物.pptx
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嘧啶类抗肿瘤药物简介嘧啶类抗肿瘤药物简介陕西省核工业二一五医院药剂科陕西省核工业二一五医院药剂科王毅刚王毅刚嘧啶核苷酸的组成嘧啶核苷酸的组成PP磷酸磷酸D2D2M1M1T3T3CC胞嘧啶胞嘧啶UU尿嘧啶尿嘧啶TT胸腺嘧啶胸腺嘧啶dd脱氧脱氧dTMP单(单
(1)磷酸脱氧核糖胸腺嘧啶核苷酸)磷酸脱氧核糖胸腺嘧啶核苷酸设计药物应优先选择设计药物应优先选择C嘧啶核苷酸的结构设计药物应优先选择设计药物应优先选择U临床上常见的嘧啶类药物到底有哪些?
设计这些药物的生物学依据是什么?
临床上常见的嘧啶类药物到底有哪些?
设计这些药物的生物学依据是什么?
嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸代谢代谢嘧啶类抗代谢药物嘧啶类抗代谢药物嘧啶核苷酸的代谢嘧啶核苷酸的代谢本部分内容来自生物化学课本本部分内容来自生物化学课本生物合成生物合成分解代谢分解代谢1.1.嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源谷氨酰胺Gln天冬氨酸Asp316541.11.1尿嘧啶尿嘧啶核苷酸的合成核苷酸的合成谷氨酸Glu1.2胞嘧啶胞嘧啶核苷酸的合成核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+Pi1.3dTMP1.3dTMP或或TMPTMP的生成的生成是在一磷酸水平上进行的。
是在一磷酸水平上进行的。
胸腺嘧啶合成酶(TS)2.嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱嘧啶碱1-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷核苷酸酶核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶嘧啶类抗代谢药物嘧啶类抗代谢药物参考书籍:
药物化学、药理学、生物化学、实用肿瘤内科学、肿瘤药物治疗学抗代谢类抗肿瘤药的定义抗代谢类抗肿瘤药的定义1.通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径,从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径,导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。
2.抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的,在结构上与正常代谢物类似,一般是将正常代谢物的结构作细小改变,例如应用电子等排原理将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3;将-OH换为-SH或-NH2,使肿瘤细胞不能再继续利用,进行不能正常的增殖,而发生死亡。
嘧啶类抗肿瘤药物嘧啶类抗肿瘤药物1.尿尿嘧啶:
较多多胸腺胸腺嘧啶:
暂无无2.胞胞嘧啶:
阿糖胞苷,吉西他:
阿糖胞苷,吉西他滨,卡培他卡培他滨1.1.氟尿嘧啶类抗代谢物氟尿嘧啶类抗代谢物5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶结构结构氟尿嘧啶氟尿嘧啶C-FC-F键特别稳定,在代谢过程中不易分解;键特别稳定,在代谢过程中不易分解;氟化物的体积与原化合物几乎相等,分子水平代替正常代谢物。
氟化物的体积与原化合物几乎相等,分子水平代替正常代谢物。
1957年由Duschinsky等合成,同年由Curreri及Ausfield首先试用于临床。
5-5-FUFU体内体内过程过程二氢尿嘧啶脱氢酶(二氢尿嘧啶脱氢酶(dihedrouridinedehydrogenaseDPD)胸腺嘧啶合成酶(TS)5-氟二氢尿嘧啶(DHFU)氟尿嘧啶核苷(氟尿嘧啶核苷(FUR)氟尿嘧啶脱氧核苷(氟尿嘧啶脱氧核苷(FUDR)胸苷磷酸化酶(胸苷磷酸化酶(TP)DanielB.Longley,D.PaulHarkin&PatrickG.Johnston5-Fluorouracil:
mechanismsofactionandclinicalstrategiesNatureReviewsCancer,2003,330-338氟尿嘧啶作用机制体内正常过程胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制剂胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制剂氟尿嘧啶作用机制5-FU参与过程作用机制机制小结作用机制机制小结-DNA-DNA5FU在体内先转变为氟尿嘧啶核苷(在体内先转变为氟尿嘧啶核苷(5FUR)及氟尿嘧啶脱氧核苷()及氟尿嘧啶脱氧核苷(5-FUdR),它们进),它们进一步转变为相应的一一步转变为相应的一、二、三磷酸核苷和脱氧、二、三磷酸核苷和脱氧核苷(核苷(5-FUdRP)。
)。
5-FUdRP可抑制胸腺嘧啶核苷可抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶(酸合成酶(Thmidylatesynthetase,TS)活力,)活力,从而阻断从而阻断dUMP甲基化形成甲基化形成dTMP的过程,产生的过程,产生“无胸腺嘧啶死亡(无胸腺嘧啶死亡(thamihe-lessdeath)”,使细,使细胞增殖停止于胞增殖停止于S期(期(DNA合成期)而死亡。
合成期)而死亡。
作用机制机制小作用机制机制小结结-RNA-RNA5-FU在体内还可代谢为三磷酸氟尿嘧啶,并在体内还可代谢为三磷酸氟尿嘧啶,并以伪代谢物的身份参与以伪代谢物的身份参与RNA的合成,从而干扰的合成,从而干扰RNA的正常生理功能。
的正常生理功能。
RNA中以中以rRNA含量最多,含量最多,5-FU参与参与RNA合成后,即可抑制内切酶催化反应,使合成后,即可抑制内切酶催化反应,使rRNA前体物前体物45S不能转变为正常的不能转变为正常的28S及成熟的及成熟的18S产物,产物,mRNA的功能(包括转录及翻译功能)亦均的功能(包括转录及翻译功能)亦均受到干扰受到干扰。
核糖体RNA-rRNA代谢代谢5-FU在肝及其他组织中可为二氢尿嘧啶脱氢在肝及其他组织中可为二氢尿嘧啶脱氢酶(酶(dihedrouridinedehydrogenase)首先代谢为)首先代谢为5-氟二氢尿嘧啶(氟二氢尿嘧啶(5-fluoro-dihydrouracil),而后),而后进一步代谢为进一步代谢为-氟氟-丙氨酸丙氨酸(-fuoro-alanine)、)、尿素及尿素及CO2(6080)。
)。
5-FU进入人体内后进入人体内后主要经肝脏代谢分解,其主要代谢产物为尿素。
主要经肝脏代谢分解,其主要代谢产物为尿素。
适应症适应症1.1.本品适用于乳腺癌、消化道癌肿(包括原发性和转移本品适用于乳腺癌、消化道癌肿(包括原发性和转移性肝癌、当道系统肿瘤和胰腺癌)、卵巢癌和原发性性肝癌、当道系统肿瘤和胰腺癌)、卵巢癌和原发性支气管肺腺癌的辅助治疗和姑息治疗;支气管肺腺癌的辅助治疗和姑息治疗;2.2.用于治疗恶性葡萄胎和绒毛膜上皮癌;用于治疗恶性葡萄胎和绒毛膜上皮癌;3.3.可用于浆膜腔癌性积液和膀胱癌的腔内化疗;可用于浆膜腔癌性积液和膀胱癌的腔内化疗;4.4.头颈部恶性肿瘤和肝癌的动脉内插管化疗;头颈部恶性肿瘤和肝癌的动脉内插管化疗;注射用氟尿嘧啶说明书:
海南普利制药联合用药联合用药FOLFOX4andFOLFOX4andmFOLFOX6mFOLFOX61.FOLFOX4方案:
第1天:
静脉滴入L-OHP85mg/m2,2h;第1、2天:
静脉滴入亚叶酸钙200mg/m2,2h且在每次注射后立即静脉推注5-Fu400mg/m2;第1、2天:
5-Fu推注完毕后持续静滴5-Fu600mg/m2,22h;每2周重复。
2.FOLFOX6方案:
第1天:
静脉滴入奥沙利铂100mg/m2,4h;静滴亚叶酸钙400mg/m2,2h;滴完后,立即静脉推注5-Fu400mgm2;最后持续静滴5-Fu2400mg/m2共46h。
每2周重复。
2-33.mFOLFOX6方案:
用药方法奥沙利铂(OXA)85mg/m2,d1,静滴2h;亚叶酸钙200mg/m2,d1,静滴2h;氟脲嘧啶(5-Fu)400mg/m2,d1,10min静推,继以5-Fu2400mg/m2持续静滴46h,d1。
14d为l周期。
1.ToshioShimizuTarohSatohKenjiTamuraTomohiroOzakiIsamuOkamotoMasahiroFukuokaKazuhikoNakagawaOxaliplatin/fluorouracil/leucovorin(FOLFOX4andmodifiedFOLFOX6)inpatientswithrefractoryoradvancedcolorectalcancer:
post-approvalJapanesepopulationexperience.IntJClinOncol2007,12:
2182232FengX,LiY,YuanX,ZhouZ,ChenYEfficacyandsafetyofXELOXandFOLFOX6adjuvantchemotherapyfollowingradicaltotalgastrectomy.ChenS,OncolLett.2012,3(4):
781-7863IlhanHacibekirogluetal.ComparativeAnalysisoftheEfficacyandSafetyofOxaliplatinPlus5-Fluorouracil/Leucovorin(ModifiedFOLFOX6)withAdvancedGastricCancerPatientshavingaGoodorPoorPerformanceStatus.AsianPacJCancerPrev,2015.16(6),2355-2359mFOLFOX6protocolincludingoxaliplatin85mg/m2andLV400mg/m2weregivenasa2hourintravenousinfusion,followedbya5FUbolusof400mg/m2administeredasa10mininfusionandfollowedby5FU2400mg/m2asacontinuousinfusionover46hours.Thecycleswererepeatedevery2weeks不良反应不良反应消化道反应严重,表现为恶心、呕吐、消化道反应严重,表现为恶心、呕吐、腹泻、腹泻、口口腔溃疡等腔溃疡等;骨髓抑制,骨髓抑制,白细胞减少白细胞减少多见;多见;静推或滴注处药物外溢可引起局部疼痛,坏死或静推或滴注处药物外溢可引起局部疼痛,坏死或蜂窝组织炎;蜂窝组织炎;长期应用可致神经系统、皮肤等毒性;长期应用可致神经系统、皮肤等毒性;长期插管可引起动脉栓塞,局部感染,栓塞性静长期插管可引起动脉栓塞,局部感染,栓塞性静脉炎等。
脉炎等。
是否和菌群是否和菌群失调有关失调有关1.为什么骨髓抑制出现在为什么骨髓抑制出现在7天以后?
天以后?
2.可否用灭活细菌刺激,升白细胞?
可否用灭活细菌刺激,升白细胞?
5-FU5-FU小结小结1.1.广泛用于胃癌结直肠癌、乳腺癌、头颈癌广泛用于胃癌结直肠癌、乳腺癌、头颈癌的化疗。
的化疗。
胃癌常胃癌常用联合化疗方案中约用联合化疗方案中约90%含有含有5-FU2.5-FU化疗的缺点化疗的缺点缺乏肿瘤选择性,体内广泛分布缺乏肿瘤选择性,体内广泛分布:
主要不良反应:
骨髓、消化系统、主要不良反应:
骨髓、消化系统、CNS以及皮肤不良反应以及皮肤不良反应半衰期短:
半衰期短:
T1/2=10分钟分钟需要持续静脉输注需要持续静脉输注需同增效剂四氢叶酸需同增效剂四氢叶酸(LV)同时使用同时使用不可口服不可口服增加住院费用,影响生活质量增加住院费用,影响生活质量在1967年人类首次合成了可以口服的非肿瘤选择性药物,Tegafur(替加氟),而在此之后,口服类氟尿嘧啶类药物的发展分成了二种思路:
一种是不断的加入复方制剂,例如1984年研发的UFT(优氟啶)加入了尿嘧啶,以减少5-FU的灭活,而增加血液和肿瘤中的浓度;93年合成的替加氟S-1(爱斯万)加入了胃粘膜保护剂和DPD酶抑制剂,来维持5-FU的浓度。
而另一种思路是肿瘤选择性的口服药,如1976年合成的furtulon(氟铁龙),1992年合成的卡培他滨(希罗达),是肿瘤内激活的靶向性口服药物。
5-FU5-FU衍生物的发展衍生物的发展FT207FT207替加氟替加氟氟尿嘧啶氟尿嘧啶FT207替加氟UFT和S1的基本成分1.1966年合成年合成FT207A5-FU的前体,主要在肝脏内由P450活化产生5-
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