仿制药杂质研究探讨.ppt
- 文档编号:1997967
- 上传时间:2022-10-26
- 格式:PPT
- 页数:92
- 大小:2.95MB
仿制药杂质研究探讨.ppt
《仿制药杂质研究探讨.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《仿制药杂质研究探讨.ppt(92页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
仿制药杂质研究探讨周立春主要内容v一、仿制药杂质研究管理基本思路一、仿制药杂质研究管理基本思路v二、仿制药杂质检查方法建立研究方案二、仿制药杂质检查方法建立研究方案v三、仿制药方法学验证的评估三、仿制药方法学验证的评估一、仿制药杂质研究管理基本思路一、仿制药杂质研究管理基本思路v一、对原研药品的解读v二、文献的梳理(各种质量标准)v三、杂质谱分析v四、有效利用强制破坏的方法v五、杂质的识别、定性和控制对原研制剂的解读v一、药物主要成分(API)的特点v二、药物作用与药代动力学特点v三、专利的解读v四、药物制剂的特点(有效性)v五、药物有关物质的特点v六、药物稳定性研究提供的信息v七、药物包装的特点头孢地嗪钠酒石酸美托洛尔阿奇霉素药物作用与药代动力学特点v影响药物代谢的因素v疾病原因:
因疾病引起肝功能障碍,使药酶活性和数量降低,药物代谢能力下降;v食物因素:
蛋白质影响药酶的活性;饮食中缺乏维生素、脂肪等也会降低药酶的活性;v药物因素:
包括:
给药途径、给药方法、给药剂量、制剂剂型、合并用药等因素。
v给药途径:
口服药物的首过效应是导致药物差异的主要原因。
药物作用与药代动力学特点v阿司匹林:
水杨酸对胃的刺激作用。
v硝苯地平:
缓释的意义v阿奇霉素:
在酸性条件下的降解专利的解读v枸橼酸莫沙必利v专利保护是围绕膜衣处方进行的v原因:
是枸橼酸与含有过氧化物的PEG发生氧化反应,盐结构破坏后,莫沙必利溶解性下降。
有效性与原研产品产生差异。
药物有关物质的特点一、药物主要成分(API)与杂质的相关性二、工艺过程引入的杂质三、处方中其他组分或辅料对API的相容性四、降解途径与原研药物的比较v溶出曲线的比较(大概率事件)v杂质谱的比较(注意比较的有效性)v稳定性的比较(趋势)v其他(包装等)文献的梳理v各国药典的收载情况v美国药典论坛的测定方法v原研药物的进口注册标准v中国药典及国家注册标准v相关的学术文章杂质谱分析的意义v产品中可能存在的杂质v杂质的来源v工艺中和储存中如何控制v实际样品中的杂质情况v新产品的情况v加速试验的结果v长期稳定性试验的结果有关物质的来源有关物质的来源v起始原料v中间体、副产物v降解产物v聚合物v异构体v多晶型杂质杂质谱的比较v方法的有效性v所选样品的时效性v工艺的有效性v处方的有效性v比较的意义v杂质的有效控制强制破坏的研究v内容:
专属性试验中的强制破坏v影响因素试验v加速试验强制破坏的研究v解决问题:
杂质的降解途径v分离条件的确定v检测手段合理性杂质的识别、定性和控制杂质的识别、定性和控制v理论上讲,应该根据杂质的毒性、用药量等多种因素综合考虑,但由于缺乏对杂质的基础性研究,故一般国内产品质量能达到欧美标准要求的,基本上与仿制药保持一致。
v根据文献检索和质量研究确定的已知杂质和未知杂质现状v另结合样品稳定性考察情况综合制定。
二、仿制药杂质检查方法建立研究方案二、仿制药杂质检查方法建立研究方案v文献分析vAPI性质分析v方法优化v方法学验证v样品测定情况(即时产品,稳定性产品)v杂质谱的对比结构与性质(举例:
奥利司他)vUSP要求v开环物质(相对保留时间0.45)不得过1.5%,v单个杂质不得过0.1%,v杂质总量不得过2.0%。
v仿制药的标准v单个杂质不得过0.1%v杂质总量不得过0.5%v相对保留时间0.4以前的峰不计。
仿制药有关物质方法优化v比较色谱柱的差异v比较流动相的组成、比例、缓冲液的离子浓度、pH值、梯度、等度等等v比较检测手段v关注系统适用性试验v杂质的定量方式有关物质控制有关物质控制有关物质有关物质关于分离及检测方法关于分离及检测方法色谱柱色谱柱原则:
方法验证时进行粗放度试验(三根以上色谱柱),原则:
方法验证时进行粗放度试验(三根以上色谱柱),特殊填料应在各论中予以注明,强调特殊填料应在各论中予以注明,强调“或效能相当或效能相当”。
大多为反相高效液相法,采用C18、C8、苯基等键合硅胶填料,以C18为最常用;目前C18色谱柱类型也很多,不同基质、不同载碳量、不同封端处理方式、不同纯度、不同粒径、孔径、柱长等,影响因素较多,方法研究时应注意粗放度考察;色谱柱的差异Minutes515253545SymmetryC18Alconc.10ppmTFUSP=1.91.9AmitriptylineNova-PakC18Alconc.=375ppmTFUSP=6.46.4低金属不纯物的含量色谱柱的差异Inersil(ODS-2,5m,4.6mm250mm)柱色谱图)柱色谱图.迪马公司(钻石,迪马公司(钻石,5m,4.6mm250mm)柱色谱图)柱色谱图色谱柱的差异资生堂资生堂MG5m,4.6mm150mm色谱柱色谱柱图谱图谱Waters(XBridgeTMShieldRP185m,4.6mm250mm)柱色谱图柱色谱图有关物质控制有关物质控制l有关物质有关物质关于分离及检测方法关于分离及检测方法色谱柱也有采用分子排阻色谱法,有的采用亲水改性硅胶;例:
头孢地嗪钠有关物质,以球状蛋白色谱用亲水硅胶(分子量适用范围为100010000)为填充剂还有的采用离子色谱法,采用离子色谱填料。
例:
氯膦酸二钠及注射剂,采用阴离子交换色谱柱(推荐使用IonPacAS11-HC,或效能相当)例:
离子色谱(氯膦酸二钠)v照离子色谱法试验v用阴离子交换色谱柱(推荐使用IonPacAS11-HC,或效能相当),柱温30v以水为流动相A,以0.1mol/L氢氧化钾溶液为流动相B,梯度洗脱,流速为1.2ml/min。
v检测器为电导检测器,检测方式为抑制电导检测。
氯膦酸二钠原料药的有关物质与制剂的含量测定氯膦酸二钠原料药的有关物质与制剂的含量测定有关物质控制有关物质控制l有关物质有关物质关于分离及检测方法关于分离及检测方法流动相流动相在保证灵敏度的前提下,一般采用等度洗脱;必要时可采用梯度洗脱方式(如:
多杂质组分的分离,等度洗脱分离效果不佳;或杂质性质相差较大,等度洗脱时间过长,损失灵敏度)例:
法莫替丁氯化钠注射液例:
法莫替丁氯化钠注射液v流动相以挥发性流动相为好,一般情况下尽量不加离子对试剂。
法莫替丁氯化钠注射液(有关物质)法莫替丁氯化钠注射液(有关物质)原国家标准方法等度洗脱结果:
23.6%2010年版方法梯度洗脱结果:
28.3%厂家厂家批号批号2010年版年版原国家标准原国家标准最大单个杂质最大单个杂质%有关物质总量有关物质总量%最大单个杂质最大单个杂质%有关物质总量有关物质总量%1060301A1.73.70.81.8060301B1.73.90.92.0060301C1.94.00.91.920604091.76.40.93.00604151.86.80.92.90604161.96.60.82.63060214012.57.70.71.7060214022.58.11.01.7060214032.57.60.91.74200603080110.228.39.023.620060218039.928.28.322.9200602180414.835.59.727.95060721010.62.4060817010.62.6060815010.62.7606030161.74.40.51.506030171.84.60.51.306030181.64.40.71.6液相色谱常用检测器液相色谱常用检测器v光学检测器:
紫外、荧光、示差折光、蒸发光散射(通用型检测器)v电化学检测器:
极谱、库仑、安培v电学检测器:
电导、介电常数v质谱检测器选择性检测器:
灵敏度较高20102010版药典二部采用检测器情况版药典二部采用检测器情况检测器类型品种个数紫外检测器1333个蒸发光散射检测蒸发光散射检测器器28个示差检测器10个电导检测器5个有关物质控制有关物质控制l有关物质有关物质关于分离及检测方法关于分离及检测方法v检测器一般采用紫外检测器:
波长的选择更加关注杂质的最大吸收或最佳检测参数,以提高杂质的检测灵敏度。
难以兼顾各杂质可选择多波长检测部分品种采用蒸发光检测器:
谨慎选用蒸发光检测器,必要时对主要实验参数进行描述。
有关物质检测波长的确定v头孢地嗪v通过采用DAD检测器在不同检测波长检测各种破坏试验的杂质变化情况,发现有的杂质在215nm和262nm的紫外吸收不同。
在215nm的吸收与主峰的吸收接近,因此检测波长定在215nm。
破坏试验不同波长的杂质变化加速破坏条件(0.5mg/ml样品溶液)有关物质(%)波长215nm254nm262nm未破坏单个0.180.170.17总量0.360.330.30加0.1mol/L盐酸1ml,放置7小时,加0.1mol/L氢氧化钠1ml单个4.05.24.8总量10.67.46.5加0.1mol/L氢氧化钠1ml,放置30分钟,加0.1mol/L盐酸1ml单个5.86.56.7总量10.38.48.24000lx光照24小时单个1.91.81.6总量4.83.52.9水浴30分钟单个12.510.59.3总量37.126.724.1加30%过氧化氢1ml,放置24小时单个5.45.55.6总量8.18.08.2头孢地嗪的紫外吸收图杂质之一的紫外吸收图有关物质控制有关物质控制l有关物质有关物质关于系统适用性试验要求:
分离度关于系统适用性试验要求:
分离度*v通过分离度的限制来保证分离的重现性。
要求杂质和主成分、杂质之间的分离度均要得到良好保证。
(11)采用杂质对照品)采用杂质对照品溴丙胺太林:
呫吨酸、呫吨酮、9羟基溴丙胺太林与溴丙胺太林峰之间的分离度均应符合要求;尼莫地平:
杂质I与主峰分离度应大于3.0;枸橼酸氯米芬有关物质中要求其顺反异构体的分离度不得低于1.3。
呫吨酸9羟基溴丙胺太林呫吨酮溴丙胺太林例:
有关物质(溴丙胺太林)有关物质控制有关物质控制l有关物质有关物质关于系统适用性试验要求:
分离度关于系统适用性试验要求:
分离度(22)采用混合对照品)采用混合对照品采用纯度稍差但杂质组分组成与比例相对稳定的原料药,可以较好地保证分离的重现性。
关键在于对照品的提供。
例:
氯碘羟喹有关物质控制v氯碘羟喹系统适用性试验色谱图l有关物质(关于系统适用性试验要求:
分离度)有关物质(关于系统适用性试验要求:
分离度)有关物质控制有关物质控制l有关物质有关物质关于系统适用性试验要求:
分离度关于系统适用性试验要求:
分离度(33)通过化学处理或其它降解方式产生杂质)通过化学处理或其它降解方式产生杂质(注意:
反应条件的优化与重现)例1:
盐酸甲氯芬酯通过水浴加热,产生水解产物峰,该峰(相对保留时间0.6)与主峰分离度应大于6.0;例2:
戊酸雌二醇称取戊酸雌二醇对照品10mg,在160烘箱中加热2小时后,用乙腈溶解并稀释至25ml,摇匀,量取10l注入液相色谱仪,戊酸雌二醇与降解产物(相对保留时间约为0.92)的分离度应符合规定。
有关物质控制v戊酸雌二醇系统适用性试验色谱图v(戊酸雌二醇tR=9.466,降解物tR=8.723,分离度Rs=1.5)l有关物质(关于系统适用性试验要求:
分离度)有关物质(关于系统适用性试验要求:
分离度)有关物质控制有关物质控制l有关物质有关物质关于系统适用性试验要求:
分离度关于系统适用性试验要求:
分离度(44)采用其它方法制备系统适用性试验用样品)采用其它方法制备系统适用性试验用样品(如:
采用结构性质相近的指标性物质)例:
茶碱,采用茶碱和可可碱配成溶液作为系统适用性试验溶液,要求两者的分离度大于2.0。
有关物质控制有关物质控制l有关物质有关物质关于系统适用性试验要求:
分离度关于系统适用性试验要求:
分离度(55)采用相对保留时间定位)采用相对保留时间定位(如果无法长期获得该杂质对照品时)应特别注意色谱条件的耐用性考察如能在标准中列出主成分的保留时间、色谱柱尺寸,可增强此法的可操作性。
在梯度洗脱的色谱系统中为保证方法的重现性,应对主峰的出峰时间在梯度洗脱的色谱系统中为保证方法的重现性,应对主峰的出峰
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 制药 杂质 研究 探讨
![提示](https://static.bdocx.com/images/bang_tan.gif)