低分子肝素在肾脏疾病中的应用.ppt
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低分子肝素在低分子肝素在肾脏疾病中的应用肾脏疾病中的应用肝肝素素发发展展历历史史1916Mclean1916Mclean发现一种抗凝物质发现一种抗凝物质-磷脂体磷脂体1918Howell1918Howell正式命名肝素正式命名肝素1930CharlesBest1930CharlesBest从牛肺脏中大量提取肝素从牛肺脏中大量提取肝素1935JeanChoay1935JeanChoay将肝素应用于临床将肝素应用于临床19401940肝素治疗实验性肾小球肾炎有效肝素治疗实验性肾小球肾炎有效1942Kolff1942Kolff用其进行急诊血透用其进行急诊血透1965Halpern1965Halpern等证实肝素能明显减轻抗基底膜肾炎模型的肾脏病变等证实肝素能明显减轻抗基底膜肾炎模型的肾脏病变1972Wardle1972Wardle等报道肝素能阻止急进性肾小球肾炎患者肾功能的恶化等报道肝素能阻止急进性肾小球肾炎患者肾功能的恶化19781978低分子肝素低分子肝素(Fraxiparine)(Fraxiparine)问世问世19861986低分子肝素低分子肝素(Fraxiparine)(Fraxiparine)应用于血透应用于血透19931993低分子肝素低分子肝素(Fraxiparine)(Fraxiparine)应用于深静脉血栓(应用于深静脉血栓(DVTDVT)19941994低分子肝素用于治疗增殖性肾炎低分子肝素用于治疗增殖性肾炎普通肝素的基本药理作用普通肝素的基本药理作用抗凝、抗栓、促纤溶作用抗凝、抗栓、促纤溶作用抗炎作用抗炎作用调节细胞增殖作用调节细胞增殖作用扩张血管与降压作用扩张血管与降压作用对脂质代谢的影响对脂质代谢的影响调节细胞外基质的代谢调节细胞外基质的代谢抗抗凝、抗凝、抗栓、促栓、促纤纤溶溶作作用用催化催化AT-III灭活灭活IIa、Xa、IXa、XIa、XIIa;中和内皮细胞的电荷;中和内皮细胞的电荷;催化肝素辅助因子催化肝素辅助因子II灭活凝血酶;灭活凝血酶;抑制脂多糖、抑制脂多糖、INF-r诱导的诱导的MTF,PAI-2表达;表达;直接抑制血小板粘附;直接抑制血小板粘附;促进促进TFPI释放;释放;对对肾肾脏脏的的有有益益作作用用肝素肝素肝素肝素血栓血栓血栓血栓细胞增殖活化细胞增殖活化细胞增殖活化细胞增殖活化细胞外基质降解细胞外基质降解细胞外基质降解细胞外基质降解抗栓抗栓抗栓抗栓抑制抑制抑制抑制增强增强增强增强抗抗炎炎作作用用q抑制炎症趋化:
抑制炎症趋化:
干扰粘附分子(干扰粘附分子(L-selecin、P-selectin)抑制趋化因子(抑制趋化因子(MCP-1)q抑制合成炎症因子(抑制合成炎症因子(TNF-、IL-4、IL-6)q抑制分泌组织蛋白酶(抑制分泌组织蛋白酶(cathepsinG、NAG、弹性蛋白酶)弹性蛋白酶)q抑制补体活化抑制补体活化q阻止阻止CIC与肾小球基底膜结合与肾小球基底膜结合调调节节细细胞胞增增殖殖作作用用小剂量肝素:
小剂量肝素:
抑制系膜细胞和血管平滑肌细胞增殖抑制系膜细胞和血管平滑肌细胞增殖促进内皮细胞和成纤维细胞增殖促进内皮细胞和成纤维细胞增殖大剂量肝素:
大剂量肝素:
抑制内皮细胞增殖抑制内皮细胞增殖扩扩张张血血管管与与降降压压作作用用直接活化直接活化bFGF受体受体促进促进bFGF与其受体作用与其受体作用促进内皮细胞释放促进内皮细胞释放NO促进促进cAMP的形成的形成促进促进ATP敏感钾通道活化敏感钾通道活化血管平滑血管平滑肌松弛肌松弛调调节节细细胞胞外外基基质质的的代代谢谢细细胞胞外外基基质质减减少少合成减少合成减少降解增加降解增加逆转逆转逆转逆转IVIV型胶原型胶原型胶原型胶原mRNAmRNA高表达高表达高表达高表达阻断阻断阻断阻断IVIV型胶原型胶原型胶原型胶原形成胶原纤维形成胶原纤维形成胶原纤维形成胶原纤维促进内皮细胞促进内皮细胞促进内皮细胞促进内皮细胞表达表达表达表达t-PAt-PA促进促进促进促进MMP-9MMP-9表达表达表达表达普普通通肝肝素素的的缺缺点点易引起出血并发症易引起出血并发症相对生物半衰期短相对生物半衰期短可引起骨质疏松:
抑制骨基质形成,促可引起骨质疏松:
抑制骨基质形成,促进骨质吸收。
进骨质吸收。
影响脂质代谢影响脂质代谢干扰血小板功能干扰血小板功能低分子肝素低分子肝素1长长固定固定高高无需无需低低小小抗抗Xa:
IIa活性比值活性比值血浆半衰期血浆半衰期清除速率清除速率生物利用度生物利用度aPTT监测监测对对PF4的敏感性的敏感性对血小板抑制作用对血小板抑制作用普通肝素普通肝素=1短短不固定不固定低低需要需要高高大大肝肝素素与与低低分分子子肝肝素素的的不不同同内源系统内源系统外源系统外源系统XIIaXIaIXaIIaXaATIII灭活作用II纤维蛋白原(凝血酶)纤维蛋白VIIIaXIIXIIXVIIIVIIIaVIIaTFTENASE凝血酶原酶接触因子VVaCa2PL.X低低分分子子肝肝素素的的作作用用机机制制注:
以下以克赛为例注:
以下以克赛为例作作用用机机理理肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变Anti-XaactivityAnti-XaactivityAnti-IIaactivityAnti-IIaactivity.5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)低分子肝素的优点nn不易引起出血并发症不易引起出血并发症nn相对生物半衰期长相对生物半衰期长nn不易导致骨质疏松不易导致骨质疏松nn具有良性降脂作用具有良性降脂作用nn细胞保护作用细胞保护作用nn对血小板影响小对血小板影响小与普通肝素相比较与普通肝素相比较l生产制造过程生产制造过程生产制造过程生产制造过程l肝素的来源肝素的来源肝素的来源肝素的来源l盐的性质盐的性质盐的性质盐的性质l平均分子量,分子量分布平均分子量,分子量分布平均分子量,分子量分布平均分子量,分子量分布l分子链末端的结构分子链末端的结构分子链末端的结构分子链末端的结构l抗抗抗抗Xa:
IIaXa:
IIa活性比值活性比值活性比值活性比值l药代动力学,药效学特性药代动力学,药效学特性药代动力学,药效学特性药代动力学,药效学特性l临床循证临床循证临床循证临床循证低分子肝素间的不同克赛和速碧林有什么不同克赛和速碧林有什么不同nn解聚方法不同解聚方法不同解聚方法不同解聚方法不同nn法安明是采用硝酸解聚法制备而得的低分子肝素钠盐法安明是采用硝酸解聚法制备而得的低分子肝素钠盐nn速碧林是采用硝酸解聚法制备而得的低分子肝素钙盐速碧林是采用硝酸解聚法制备而得的低分子肝素钙盐(亚硝酸化合物是进行从普通肝素解聚为低分子肝素(亚硝酸化合物是进行从普通肝素解聚为低分子肝素的生产过程中所使用的一种物质,亚硝酸化合物是一的生产过程中所使用的一种物质,亚硝酸化合物是一种致癌物质,因此其在低分子肝素中的含量应严格控种致癌物质,因此其在低分子肝素中的含量应严格控制)制)nn克赛是将来自猪肠黏膜的肝素苯甲基酯进行碱性降解克赛是将来自猪肠黏膜的肝素苯甲基酯进行碱性降解而制得的低分子肝素钠盐而制得的低分子肝素钠盐克赛和速碧林有什么不同克赛和速碧林有什么不同nn制备工艺不同制备工艺不同制备工艺不同制备工艺不同nn克赛通过碱性解聚法制得,其分子片段的未降解端有克赛通过碱性解聚法制得,其分子片段的未降解端有双键结构,完整的保留有两个活性位点,可以有效的双键结构,完整的保留有两个活性位点,可以有效的和和ATIIIATIII结合结合nn速碧林通过硝酸解聚后,通过亚硝酸脱氢基的作用,速碧林通过硝酸解聚后,通过亚硝酸脱氢基的作用,会破坏一个活性位点,最终只有一个活性位点和会破坏一个活性位点,最终只有一个活性位点和ATIIIATIII结合结合J.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadtetal.BiochemicalandPharmacologicInequivalenceofLowMolecularWeightHeparins.AnnN.Y.Acad.Sci.1989;556:
333-353Nadroparin速碧林速碧林Enoxaparin克赛克赛Dalteparin法安明法安明Parnaparin栓复欣栓复欣ardeparintinzaparinCY222certoparinHeparin(PM)普通肝素普通肝素%片段7500道尔顿%片段介于2500&7500道尔顿之间%片段3.5g/d)低蛋白血症(低蛋白血症(30g/L)水肿水肿高脂血症高脂血症诊断标准:
诊断标准:
血栓形成、栓塞是肾病综合征的重要并发症血栓形成、栓塞是肾病综合征的重要并发症血栓形成、栓塞是肾病综合征的重要并发症血栓形成、栓塞是肾病综合征的重要并发症血血栓栓形形成成类类型型11血栓形成发病率在血栓形成发病率在10%-40%10%-40%。
22血栓形成类型血栓形成类型肾静脉血栓肾静脉血栓肢体深静脉血栓形成肢体深静脉血栓形成肺梗塞肺梗塞其他部位静脉形成其他部位静脉形成动脉血栓形成动脉血栓形成血栓形成、栓塞的机理血栓形成、栓塞的机理v促凝物质的增多(促凝物质的增多(Fib、因子)因子)v抗凝物质的减少(抗纤溶酶、抗凝物质的减少(抗纤溶酶、a1抗胰蛋白酶等)抗胰蛋白酶等)v血液浓缩(低蛋白血症、高脂血症)血液浓缩(低蛋白血症、高脂血症)v纤溶活性受抑制,纤溶作用减弱纤溶活性受抑制,纤溶作用减弱v血液粘滞度增高血液粘滞度增高v利尿药物的不合理应用利尿药物的不合理应用v大量糖皮质激素治疗大量糖皮质激素治疗v内皮损伤内皮损伤肾肾病病综综合合症症的的抗抗凝凝一般治疗:
一般治疗:
低脂饮食、戒烟戒酒、控制体重低脂饮食、戒烟戒酒、控制体重对症治疗:
对症治疗:
降压、降脂、纠正低蛋白、合理应用利尿药降压、降脂、纠正低蛋白、合理应用利尿药抗凝治疗:
抗凝治疗:
小剂量阿斯匹林、潘生丁、华法令、肝素小剂量阿斯匹林、潘生丁、华法令、肝素目前国内提倡应用目前国内提倡应用低分子肝素低低分分子子肝肝素素的的治治疗疗机机制制LMWHLMWH+NS修补电荷屏障修补电荷屏障抗栓抗凝治疗抗栓抗凝治疗抗炎抗增殖作用抗炎抗增殖作用利尿作用利尿作用低分子肝素低分子肝素(克赛克赛)在肾病综合征中的应用在肾病综合征中的应用*李丽慧中国实用内科杂志2000年4月第20卷第4期低分子肝素在肾病综合征中的应用低分子肝素在肾病综合征中的应用LMWH皮下注射较静脉注射效果好皮下注射较静脉注射效果好LMWH溶栓作用通过促进内皮细胞合生溶栓作用通过促进内皮细胞合生t-PA,皮下注,皮下注射后内皮细胞缓慢吸收,其细胞内浓度可比血浆中高射后内皮细胞缓慢吸收,其细胞内浓度可比血浆中高100倍,倍,而静脉注射后而静脉注射后t-PA与与AT形成形成1:
1复合物减少内皮细胞的复合物减少内皮细胞的吸收。
吸收。
皮下注射以皮下注射以40mg/12h效果最好效果最好LMWH的半衰期为的半衰期为12小时,因此以小时,因此以1/12h的给药方法最的给药方法最为合理,效果也最好。
为合理,效果也最好。
李丽慧中国实用内科杂志2000年4月第20卷第4期肾肾病病综综合合征征抗抗凝凝时时机机q血浆白蛋白血浆白蛋白6g/Lq抗凝血酶浓度抗凝血酶浓度1mg/L低分子肝素在肾病综合征中的应用低分子肝素在肾病综合征中的应用体重体重克赛用量克赛用量65kg65kg0.4ml0.4ml65kg65kg0.6ml0.6ml低分子肝素在肾炎中的应用低分子肝素在肾炎中的应用低分子肝素在肾炎中的
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- 低分 肝素 肾脏 疾病 中的 应用
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