乙肝抗病毒治疗进展.ppt
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乙肝抗病毒治疗进展.ppt
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乙肝抗病毒治疗进展乙肝抗病毒治疗进展北京佑安医院北京佑安医院陈新月陈新月教授教授慢性乙肝需要长期治疗,治疗目标是长期抑慢性乙肝需要长期治疗,治疗目标是长期抑制病毒复制,阻止疾病进展制病毒复制,阻止疾病进展l首要目标:
清除或永久性抑制乙肝病毒首要目标:
清除或永久性抑制乙肝病毒l近期临床治疗目的近期临床治疗目的终止或减少肝脏的坏死炎症。
减轻肝脏的终止或减少肝脏的坏死炎症。
减轻肝脏的炎症,预防肝脏纤维化和炎症,预防肝脏纤维化和/或肝脏失代偿或肝脏失代偿的发生,能持续保持的发生,能持续保持HBVDNA阴性和阴性和ALT的正常的正常l远期临床治疗目的远期临床治疗目的避免避免ALT的活动及导致的肝脏失代偿,以的活动及导致的肝脏失代偿,以及预防肝硬化和及预防肝硬化和/或肝细胞肝癌或肝细胞肝癌(HCC)的发的发生,最终延长生存期。
生,最终延长生存期。
参考文献:
慢性乙肝处理亚太共识:
更新JournalofGastroenterologyandHepatology(2003)18,239245慢性乙型肝炎治疗的展望慢性乙型肝炎治疗的展望1.核苷类似物核苷类似物-拉米夫定-阿德福韦阿德福韦-L-nucleosides(LdT,LdC)-恩替卡韦恩替卡韦-Emtricitabine(FTC)-Clevudine(L-FMAU)-LY582563(EliLilly)2.病毒包装抑制剂病毒包装抑制剂-AT-61;AT130(作用于作用于RNA包裹过包裹过程程)-Bay41-4109(加速核心蛋白降解加速核心蛋白降解)3.基因治疗基因治疗-小分子干扰小分子干扰RNA(siRNA)-反义寡核苷酸反义寡核苷酸l干扰素干扰素-alpha-常规干扰素常规干扰素-复合干扰素复合干扰素-聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素A.直接抗病毒药物直接抗病毒药物B.抗病毒抗病毒/免疫调节剂免疫调节剂C.免疫调节剂免疫调节剂1.非特异性免疫治疗非特异性免疫治疗-白介素白介素-12、白介素白介素-18-胸腺肽胸腺肽-alpha2.HBV特异性免疫治疗特异性免疫治疗-抗抗HBsAg抗体抗体-HBV蛋白疫苗蛋白疫苗(表面抗原、核心抗原表面抗原、核心抗原)-HBVDNA疫苗疫苗-T细胞体外扩增细胞体外扩增-树突状细胞免疫治疗树突状细胞免疫治疗NNNNOPOONH2OOOOOl单磷酸腺苷的核苷酸类似物单磷酸腺苷的核苷酸类似物lHBVDNA链合成的终止物链合成的终止物l有效抑制有效抑制HBV野生株和拉米夫定耐药株野生株和拉米夫定耐药株l10mg,一天一次,一天一次l48周安全性与安慰剂相似周安全性与安慰剂相似l持续抑制持续抑制HBVDNA,耐药发生的阈值高,耐药发生的阈值高阿德福韦酯阿德福韦酯阿德福韦治疗HBeAg(-)慢性乙肝96周对病毒学,生化学及组织学的改善研究设计研究设计*PatientsinADV10mggroupre-randomizedina2:
1fashionatweek48*AllpatientswhoreceivedADV10mginsecond48weekperiod0Week48Week96RandomizedADV10mg*Placebo(n=62)ADV10mg(n=60)Placebo(n=62)ADV10mg(n=80)Placebo(n=40)PlaceboLiverBiopsyLiverBiopsyLiverBiopsy(optional)ADV10mg(n=125)3additionalyears*97%completed92%completedADV10mg*LLQ=1000copies/mL平均血清平均血清HBVDNAPLB-ADVADV-ADVADV-PLB34567801224364860728496WeeksLog10copies/mLLLQ*248040608010012001224364860728496WeeksALT(IU/L)PLB-ADVADV-ADVADV-PLB平均血清平均血清ALT(IU/L)1ULNformales=43IU/L,females=34IU/LULN148保持保持ALT正常的病人比例正常的病人比例01020304050607080901000481224364860728496Patients(%)Weeks80%76%32%PLB-ADVADV-ADVADV-PLB1ULNformales=43IU/L,females=34IU/L病人病人96周时肝活检周时肝活检Knodell评分从基线变化情况评分从基线变化情况PLBn=20n=19ADVn=9ADV-5-4-3-2-10+1+20%n=20ADVn=19ADVn=9PLBPLB-ADVADV-ADVADV-PLB489696964848Weeks恶化恶化改善改善MedianChangePLB-ADVADV-ADVADV-PLB489696964848Weeks402002040608035%74%38%30%63%50%改善改善恶化恶化n=19n=19n=20n=20n=8n=8Patients(%)40%25%0%0%0%13%48/96周时肝纤维化评估情况周时肝纤维化评估情况Intenttotreatpopulationofpatientswithbiopsiesatbaseline,week48andweek96ALT升高升高10xULNALT10xULN13%5%35%ALT10xULNwith:
胆红素胆红素2.5mg/dL或或5%a0%3%b1mg/dL高于基线值高于基线值白蛋白白蛋白3g/dL2%a0%0%PT延长延长1.5秒秒2%a0%0%aboveULNaEventsforthePLBtoADVgrouptookplaceduringyearoneonPLBbEventsfortheADVtoPLBgrouptookplaceduringyeartwowhileonPLBPLB-ADVn=60ADV-ADVn=79ADV-PLBn=40耐药评估耐药评估l0,48,96周时进行周时进行HBVDNA聚合酶序列分析聚合酶序列分析l发现发现rtN236T位点变异位点变异48周发生率周发生率0%96周时发生率周时发生率2.5%1lrtN236T变异株对阿德福韦敏感性下降变异株对阿德福韦敏感性下降但无论体内但无论体内/体外试验均显示对体外试验均显示对lamivudine仍具敏感性仍具敏感性1YangetalAASLD(2003)poster#1141结论结论l96周阿德福韦的治疗使周阿德福韦的治疗使HBVDNA与与ALT持续降低持续降低组织学改善组织学改善l中断阿德福韦的治疗出现中断阿德福韦的治疗出现HBVDNA和和ALT抑制的丧失抑制的丧失组织学改善出现反复组织学改善出现反复l48周安全性与安慰剂相似周安全性与安慰剂相似96周安全性与周安全性与48周时相似周时相似l阿德福韦耐药现象出现的晚且发生率低阿德福韦耐药现象出现的晚且发生率低lThreeyearofAdefovirdemonstratessustainedefficacyinpresumedprecoremutantchronicCHBpatientsinalongtermsafetyandefficacystudyEASL2004ADV10mgADV10mgItemweek96n=79Week144N=67Medianchange:
HBVDNA-3.47-3.63%HBVDNAUndetectablebyPCR71%79%ALTMedianChange(IU/L)-59-54ALT%normalized73%(47/64)69%(43/62)rtN236T/A181Vmutations3.0%5.9%ResultStudy435研究目的研究目的l评价阿德福韦在肝移植前或后的病人中的疗效及评价阿德福韦在肝移植前或后的病人中的疗效及安全性安全性l评价阿德福韦对于肝移植前已经出现拉米夫定耐评价阿德福韦对于肝移植前已经出现拉米夫定耐药病人的疗效药病人的疗效Schiffetal.Hepatology,inpressStudy435StudyDesignl开放,多中心,国际临床研究开放,多中心,国际临床研究l需要进行肝移植的病人或肝移植后的病人(均需要进行肝移植的病人或肝移植后的病人(均为拉米夫定治疗失败)为拉米夫定治疗失败)HBVDNA6log10copies/mLALT1.2xULNl在原有用药基础上加用在原有用药基础上加用ADV10mg/天天根据医生判断继续使用拉米夫定和根据医生判断继续使用拉米夫定和HBIgStudy435研究终点研究终点lHBVDNA较基线的变化较基线的变化l(%)病人无法检测出病人无法检测出HBVDNARocheAmplicorMonitorTMPCR(LLQ400copies/mL*)lALT的变化及的变化及ALT正常的比例正常的比例lChild-Pugh-Turcotte(CPT)评分变化评分变化*TheLLQwaschangedfrom400to1,000copies/mLduringthecourseofthestudyStudy435基线情况基线情况Study435HBVDNA的平均变化的平均变化04812243648WeeksPost-OLTn=1691611561491168857Pre-OLTn=103989184522813Log10copies/mL0-1-2-3-4-4.3log10copies/mL-4.1log10copies/mL-5Week48pre-andpost-transplantation(p0.001ascomparedtobaseline)Post-OLTPre-OLTStudy43548周时其他研究终点周时其他研究终点*RocheAmplicorMonitorTMPCRassay(LLQ400copies/mLor1,000copies/mL)Inpatientswithabnormalvaluesatbaseline24weekdata移植前病人回顾性调查结果移植前病人回顾性调查结果RetrospectiveSurveyofPatientOutcomes(Pre-OLT)Study435SurveyQuestionsl开始使用阿德福韦治疗后开始使用阿德福韦治疗后病人接受肝移植了吗病人接受肝移植了吗?
l病人的病情是否得到改善从而允许病人的病情是否得到改善从而允许接受移植接受移植?
从等待移植的名单上去除从等待移植的名单上去除?
Pre-OLTpatientsn=100*Yes43(43%)No57(57%)病人在接受阿德福韦治疗后接受肝移植了吗病人在接受阿德福韦治疗后接受肝移植了吗?
*Surveysreturnedfor102of128pre-OLTpatients;2NA病人使用阿德福韦后病情是否改善病人使用阿德福韦后病情是否改善并允许接受移植手术并允许接受移植手术ReceivedOLTn=43*RemainedonADVtherapy3of6wereeitheronADV4weeksprior
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- 乙肝 抗病毒 治疗 进展