中试放大与生产工艺规程.ppt
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中试放大与生产工艺规程.ppt
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向向SFDA申报新原料药时,要提交哪些申报新原料药时,要提交哪些原料药制备工艺的研究资料?
原料药制备工艺的研究资料?
1原料药制备工艺研究及评价要点原料药制备工艺研究及评价要点核心内容主要有:
1.1.工艺路线的选择工艺路线的选择2.2.起始原料、试剂、有机溶剂的要求起始原料、试剂、有机溶剂的要求3.3.中间体质量控制的研究及杂质分析中间体质量控制的研究及杂质分析4.4.工艺的优化与放大工艺的优化与放大5.5.产品的精制产品的精制6.6.三废处理方案三废处理方案7.7.工艺数据的积累和分析工艺数据的积累和分析8.8.工艺的综合分析工艺的综合分析2制药工艺中试放大与生产工艺规程3第一节第一节概述概述第二节第二节中试放大中试放大第三节第三节制定生产工艺规程制定生产工艺规程41.1.中试中试小型生产模拟试验小型生产模拟试验2.2.中试的目的中试的目的第一节第一节概述概述制药工艺研究主要有哪几个阶段?
制药工艺研究主要有哪几个阶段?
51.1.中试中试小型生产模拟试验小型生产模拟试验v中试放大:
中试放大:
在实验室小规模生产工艺路线的打通后,在实验室小规模生产工艺路线的打通后,采用该工艺在模拟工业化生产的条件下采用该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工艺研究,以验证放大生产后所进行的工艺研究,以验证放大生产后原工艺的可行性,保证研发和生产时工原工艺的可行性,保证研发和生产时工艺的一致性。
艺的一致性。
61.中试中试小型生产模拟试验小型生产模拟试验中试放大的中试放大的目的目的:
验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件应条件研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等,为正式生产提供数据,以及和车间布置等,为正式生产提供数据,以及物质量和消耗等物质量和消耗等为新药开发提供需要一定数量的样品(如:
临为新药开发提供需要一定数量的样品(如:
临床试验药品检验等)床试验药品检验等)7探索阶段探索阶段工艺研究工艺研究工艺发展工艺发展常规生产常规生产药物研发过程中化合物的需求量药物研发过程中化合物的需求量8第一节第一节概述概述第二节第二节中试放大的研究方法中试放大的研究方法第三节第三节中试的研究内容中试的研究内容第四节第四节制定生产工艺规程制定生产工艺规程91.1.经验放大法经验放大法:
主要凭借经验,通过逐级放大(试验装置、中间装置、中型装置、大型装置)来摸索反应器的特征。
在合成药物的工艺研究中,中试放大主要采用经验放大法,也是化工研究中的主要方法。
2.2.相似放大法相似放大法:
主要应用相似理论进行放大。
适用于物理过程,有一定局限性。
(非线性)3.3.数学模拟放大法数学模拟放大法:
应用计算机技术的放大法,它是今后发展的主要方向。
(数字工厂)第二节第二节中试放大的研究方法中试放大的研究方法10第一节第一节概述概述第二节第二节中试放大的研究方法中试放大的研究方法第三节第三节中试的研究内容中试的研究内容第四节第四节制定生产工艺规程制定生产工艺规程11实验进行到什么阶段才进行中试呢?
实验进行到什么阶段才进行中试呢?
中试要实现的目标是什么呢?
中试要实现的目标是什么呢?
第三节第三节中试的研究内容中试的研究内容12实验进行到什么阶段才进行中试呢?
实验进行到什么阶段才进行中试呢?
至少要具备下列的条件:
至少要具备下列的条件:
v产品的合成路线已确定v小试的工艺考察已完成v对成品的精制、结晶、分离、干燥的方法及要求已确定v小试的35批稳定性试验说明该小试工艺可行、稳定v已建立原料、中间体、产品的质控方法和质量标准v必要的材质腐蚀性试验已经完成第三节第三节中试的研究内容中试的研究内容13中试要实现的目标是什么呢?
中试要实现的目标是什么呢?
v制订产品的制订产品的生产工艺规程生产工艺规程(草案草案)证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程具有良好的重现性和可靠性产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受三废处理方案及措施能为环保部门所接受安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门接受第三节第三节中试的研究内容中试的研究内容14FDAFDA对原料药制备的要求对原料药制备的要求v流程图流程图v工艺过程和控制的描述工艺过程和控制的描述详细的工艺操作方法每步反应中所使用起始原料和中间体的质量标准设备类型母液套用,试剂、溶煤、辅料、中间体、原料等的回收操作方法151.1.生产工艺路线的复审生产工艺路线的复审2.2.设备材质与型式的选择设备材质与型式的选择3.3.搅拌器型式与搅拌速度的考查搅拌器型式与搅拌速度的考查4.4.反应条件的进一步研究反应条件的进一步研究5.5.工艺流程和操作方法的确定工艺流程和操作方法的确定6.6.进行物料衡算进行物料衡算7.7.原辅材料和中间体的质量控制原辅材料和中间体的质量控制8.8.后处理方法后处理方法9.9.三废处理措施三废处理措施10.10.其他(安全生产,成本核算)其他(安全生产,成本核算)第三节第三节中试的研究内容中试的研究内容161.1.生产工艺路线的复审生产工艺路线的复审l工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。
l特别当原来选定的路线和单元反应方法在中试放大阶段暴露出难以解决的重大问题时,应重新选择其他路线,再按新路线进行中试放大。
第三节第三节中试的研究内容中试的研究内容172.2.设备材质与型式的选择设备材质与型式的选择v按小试对各步单元反应及单元操作的内容物所进行的腐蚀试验和对传热的要求,选定各单元反应使用的反应釜的材质反应釜的材质,如搪玻璃(氢氟酸、强碱)不锈钢v反应釜或单元操作所需的热传导的要求,选择相应的加热剂或冷却剂加热剂或冷却剂的类型v按放大系数确定相应设备的容量设备的容量,选定反应釜和各单元操作的设备的型号第三节第三节中试的研究内容中试的研究内容182.2.设备材质与型式的选择设备材质与型式的选择第三节第三节中试的研究内容中试的研究内容193.3.搅拌器型式与搅拌速度的考查搅拌器型式与搅拌速度的考查v反应很多是非均相的,且反应热效应反应热效应较大。
v在小试时小试时由于物料体积小,搅拌效果好,传热传传热传质问题不明显质问题不明显,v在中试放大时必须根据物料性质和反应特点,注意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律,通过中试考察确定搅拌的型号及转速(推进式、涡轮式、浆式、锚式、框式、螺式)第三节第三节中试的研究内容中试的研究内容21常见搅拌器的型式型式常见搅拌器的型式型式典型的搅拌器图典型的搅拌器图224.4.反应条件的进一步研究反应条件的进一步研究掌握各步反应各步反应在中试的各工艺参数下收率、质量收率、质量的变化规律修订并确定在中试设备条件下各步反应最佳工艺最佳工艺参数的适用范围参数的适用范围必要时修正或调整相关的工艺规程观察各操作单元中副反应副反应及有关物质的变化情况。
第三节第三节中试的研究内容中试的研究内容235.5.工艺流程和操作方法的确定工艺流程和操作方法的确定1)工艺流程图(设备流程图)工艺流程图(设备流程图)第三节第三节中试的研究内容中试的研究内容245.5.工艺流程和操作方法的确定工艺流程和操作方法的确定1)工艺流程图(设备流程图)工艺流程图(设备流程图)设备一览表:
岗位名称、设备名称、材质、冷热、压力搅拌等相关要求。
设备容量:
中试/生产。
FDA要求在流程图中应有过程控制及控制点的表述。
第三节第三节中试的研究内容中试的研究内容255.5.工艺流程和操作方法的确定工艺流程和操作方法的确定2)整理出每步反应整理出每步反应/每个单元操作的工艺操作方法每个单元操作的工艺操作方法岗位操作法岗位操作法含反应方程式、物料配比、投料量、工艺操作过程、工艺参数的控制范围(加料时间、升/降温速度、温度、压力、PH等)、反应终点控制方法、后处理方法及收率。
并指出关键反应及关键控制点;母液套用;溶媒及中间体回收使用方法。
第三节第三节中试的研究内容中试的研究内容266.6.物料衡算物料衡算l当各步反应条件和操作方法确定后,就应该就一些收率低,副产物多和三废较多的反应进行物料衡算。
l反应产品和其他产物的重量总和等于反应前各个物料投量量的总和是物料衡算必须达到的精确程度。
l以便为解决薄弱环节,挖掘潜能,提高效率。
第三节第三节中试的研究内容中试的研究内容277.7.原辅材料和中间体的质量控制原辅材料和中间体的质量控制1)原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定。
原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定。
2)原辅材料、中间体质量标准的制定原辅材料、中间体质量标准的制定。
第三节第三节中试的研究内容中试的研究内容288.8.后处理方法后处理方法精制、结晶、分离、干燥等单元操精制、结晶、分离、干燥等单元操作设备的选择与确定作设备的选择与确定原则:
原则:
设备能满足工艺实施要求,得到的中间体、产品能符合相应的质量标准符合相应的质量标准这部分设备选择将在收率、晶型、有机溶收率、晶型、有机溶媒残留媒残留等方面对质量产生较多影响。
第三节第三节中试的研究内容中试的研究内容298.8.后处理方法后处理方法精制、结晶、分离、干燥等单元操作设精制、结晶、分离、干燥等单元操作设备的选择与确定备的选择与确定1)晶型)晶型凡在质量标准中对晶型有要求的产品,对中试时产品精制结晶工序的搅拌型号、温控方式、结晶速率,乃至结晶釜底部的几何形状等都应进行研究与验证,以确保中试产品的晶型与质量标准相一致。
确保小试样品确保小试样品-中试样品在晶型上的一致性。
中试样品在晶型上的一致性。
第三节第三节中试的研究内容中试的研究内容308.8.后处理方法后处理方法精制、结晶、分离、干燥等单元操作设备的选精制、结晶、分离、干燥等单元操作设备的选择与确定择与确定2)结晶水和溶剂化物)结晶水和溶剂化物凡含结晶水或结晶溶媒的化学原料药,对中试时产品的干燥方式及与干燥相关的工艺参数进行研究与验证,以确保中试产品所含结晶水或结晶溶媒与质量标准相一致。
确保小试样品确保小试样品-中试样品所含结晶水或结晶溶媒的一中试样品所含结晶水或结晶溶媒的一致性。
致性。
第三节第三节中试的研究内容中试的研究内容318.8.后处理方法后处理方法精制、结晶、分离、干燥等单元操作设备的选精制、结晶、分离、干燥等单元操作设备的选择与确定择与确定3)残留溶媒)残留溶媒中试过程中由于中间体、产品的产量比小试有几十到上百倍的增加,因此对干燥条件干燥条件(包括(包括干燥温度干燥温度、时间、时间、干燥设备内部的温度均匀性)干燥设备内部的温度均匀性)进行考察是必要的。
第三节第三节中试的研究内容中试的研究内容329.9.副产物的利用、三废排量与三废处理方案副产物的利用、三废排量与三废处理方案母液回收副产物的利用或处理三废排放量及处理方案,尤其对剧毒、易燃、易爆的废弃物应提出具体的处理方法。
第三节第三节中试的研究内容中试的研究内容331010、其他、其他消耗定额,原材料成本,操作工时与生产周期等的确定安全、防火、防爆及劳动保护第三节第三节中试的研究内容中试的研究内容34小结小结中试放大是产品在正式被批准投料前的中试放大是产品在正式被批准投料前的最重要的最重要的一次模型化的生产实践一次模型化的生产实践。
它不但为原料药的生产生产报批报批/新药审批新药审批提供了最主要的实验数据,也为产品投产前的GMPGMP认证认证打下了基础。
第三节第三节中试的研究内容中试的研究内容35生产工艺规程定义生产工艺规程定义生产工艺规程重要性生产工艺规程重要性生产工艺规程主要作用生产工艺规程主要作用制定生产工艺规程的基本内容制定生产工艺规程的基本内容生产工艺规程的制定和修订生产工艺规程的制定和修订第四节第四节生产工艺规程生产工艺规程36生产工艺规程定义生产工艺规程定义一个药物可以采用几种不同的生产工艺过程,一个药物可以采用几种不同的生产工艺过程,但其中必有一种是在特定条件下但其中必有一种是在特定条件下最为合理、最最为合理、最为经济
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- 放大 生产工艺 规程
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