中华医学会肾脏病学术会议纪要.ppt
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20042004年中华医学会年中华医学会肾脏病学术会议纪要肾脏病学术会议纪要糖尿病肾病的相关研究糖尿病肾病的相关研究基础部分基础部分糖尿病的肾脏微血管病变糖尿病的肾脏微血管病变1.微血管病变机制:
微血管病变机制:
血液动力学异常,血液动力学异常血液动力学异常,血液动力学异常并导致高灌注是糖尿病肾病早期的并导致高灌注是糖尿病肾病早期的重要特点。
重要特点。
2.代谢因素:
代谢因素:
大量证据表明葡萄糖代谢异大量证据表明葡萄糖代谢异常是加速动脉硬化和微血管病变的独立危险常是加速动脉硬化和微血管病变的独立危险因素:
因素:
v多元醇和己糖胺通路量增加。
多元醇和己糖胺通路量增加。
vAGES形成。
形成。
v磷脂酰肌醇代谢障碍和肌醇异构耗竭。
磷脂酰肌醇代谢障碍和肌醇异构耗竭。
v前列腺素类产物增多。
前列腺素类产物增多。
vPKC同功酶活性改变同功酶活性改变.糖尿病的肾脏微血管病变糖尿病的肾脏微血管病变糖尿病的肾脏微血管病变糖尿病的肾脏微血管病变3.神经体液因素:
神经体液因素:
RAS,No,bradkinin4.细胞因子:
细胞因子:
TGF1,VEGF,Angiopoietins,FGF、PDGF。
糖尿病的肾脏微血管病变糖尿病的肾脏微血管病变5.糖尿病肾脏微血管基底膜:
糖尿病肾脏微血管基底膜:
DM患者肾微血管不仅可导致肾小患者肾微血管不仅可导致肾小球基底膜增厚,也可导致系膜基质球基底膜增厚,也可导致系膜基质增宽和肾小管基底膜增厚增宽和肾小管基底膜增厚5.糖尿病肾脏微血管基底膜糖尿病肾脏微血管基底膜基底膜增厚机制:
基底膜增厚机制:
(1)高糖诱导足突细胞)高糖诱导足突细胞-整合素表达模式整合素表达模式改变;改变;
(2)基质金属蛋白酶表达降低及基质金属蛋白酶表达降低及MMP组织组织抑制因子表达上调后抑制因子表达上调后型胶原合成;型胶原合成;基底膜增厚机制:
基底膜增厚机制:
(3)足突细胞形态学的改变以及相应)足突细胞形态学的改变以及相应的的BGBM变化;变化;(4)VEGF/PDGF(B链)及其受体链)及其受体的高表达导致基质的积聚;的高表达导致基质的积聚;(5)氧自由基)氧自由基/氧化应激导致基质积氧化应激导致基质积聚。
聚。
6.血管生成和重塑血管生成和重塑在在DM状态下,肾脏局部出现适应状态下,肾脏局部出现适应性改变,表现为新血管生成,其机性改变,表现为新血管生成,其机制是多种因素影响肾脏局部微循环制是多种因素影响肾脏局部微循环和内皮细胞功能异常导致内皮表型和内皮细胞功能异常导致内皮表型转变,促血管生成因子增多,抑制转变,促血管生成因子增多,抑制血管生成因子减少。
血管生成因子减少。
脂质过氧化物体增殖物激活受体脂质过氧化物体增殖物激活受体(PPAR)与糖尿病肾病)与糖尿病肾病脂质过氧化物体增殖物激活受体脂质过氧化物体增殖物激活受体(PPAR)是一组脂质激活核受体及转录因是一组脂质激活核受体及转录因子,属于核受体超家族的一个成员。
子,属于核受体超家族的一个成员。
PPAR共有三个亚型:
共有三个亚型:
PPAR,PPAR/,PPAr,PPAR主要分布于具有丰富线粒体和脂质主要分布于具有丰富线粒体和脂质氧化活性的组织,如肝脏,肾脏氧化活性的组织,如肝脏,肾脏.PPARr在脂肪组织高表达在脂肪组织高表达.PPAR/在所有组织中都有表达。
在所有组织中都有表达。
目前比较公认的是目前比较公认的是PPAR是胰岛素是胰岛素敏感性和葡萄糖内环境稳定的主要敏感性和葡萄糖内环境稳定的主要调定点。
调定点。
在在PPAR基因缺陷的病人,其发生基因缺陷的病人,其发生糖尿病的几率大幅度增加。
糖尿病的几率大幅度增加。
大量证据表明,大量证据表明,PPAr在肾小球(足在肾小球(足突细胞突细胞/系膜细胞和内皮细胞),肾近系膜细胞和内皮细胞),肾近曲小管曲小管/肾脏纤维细胞广泛表达。
肾脏纤维细胞广泛表达。
在高糖刺激下,上述细胞表型发生分在高糖刺激下,上述细胞表型发生分化,导致细胞增殖和细胞外基质产生化,导致细胞增殖和细胞外基质产生增加。
增加。
当使用当使用PPAR激动剂激动剂处理后,上述病理处理后,上述病理改变可被有效阻断,其机制可能与改变可被有效阻断,其机制可能与PPAR活化后抑制活化后抑制TGF1和和MARP传导传导通路有关。
通路有关。
PPAR激动剂具有延缓肾功能恶化的作激动剂具有延缓肾功能恶化的作用。
用。
另外另外PPAR对血管及平滑肌的作用,也对血管及平滑肌的作用,也使其具有使其具有降低血压降低血压的功能,由于动脉粥的功能,由于动脉粥样硬化及高血压在糖尿病肾病的发生发样硬化及高血压在糖尿病肾病的发生发展过程中起重要作用,因此展过程中起重要作用,因此PPAR激动激动剂的抗炎和降压作用将可能对糖尿病肾剂的抗炎和降压作用将可能对糖尿病肾病起间接保护作用。
病起间接保护作用。
值得注意的是值得注意的是PPAR激动剂可能导致体激动剂可能导致体重的增加和水钠潴留,因而伴有重度肥重的增加和水钠潴留,因而伴有重度肥胖及心功能衰竭的患者慎用。
胖及心功能衰竭的患者慎用。
内皮素和糖尿病肾病内皮素和糖尿病肾病内皮素的作用内皮素的作用研研究究表表明明,在在DN动动物物模模型型和和人人肾肾组组织织中中均均证证实实存存在在内内皮皮素素1(Endothelin,ET-1)高高表表达达,随随着着DM病病情情进进展展、蛋蛋白白尿尿程程度度加加重重及及肾肾功功能能下下降降而而增增加加,ET-1受受体体拮拮抗抗剂剂能能够够显显著著降降低低尿尿蛋蛋白白、保保护护肾肾功功能能,并并能能减减轻轻DN动动物物模模型型肾肾小小球球硬硬化化和肾小管间质纤维化程度。
和肾小管间质纤维化程度。
内皮素作用机制:
内皮素作用机制:
1、ET对糖代谢的影响:
对糖代谢的影响:
高血糖是糖尿病的最基本特征,也是高血糖是糖尿病的最基本特征,也是致病的关键因素。
目前体内外实验结果致病的关键因素。
目前体内外实验结果提示提示ET是引起胰岛素抵抗的重要原因之是引起胰岛素抵抗的重要原因之一。
一。
1、ET对糖代谢的影响:
对糖代谢的影响:
(1):
ET通过与胰岛素竞争蛋白激酶C依赖性通路,影响肌肉对葡萄糖的摄取。
(2)ET-1通过减少骨骼肌细胞中胰岛素受体底物-1、IRS-1相关P110()合成,损害胰岛素细胞内信号传导途径。
(3)ET-1通过对抗胰岛素的舒血管作用,减少胰岛素敏感靶器官的血流量。
2、ET-1对对DM肾脏血流动力学肾脏血流动力学的影响:
的影响:
(1)收缩肾脏阻力血管,减少肾脏)收缩肾脏阻力血管,减少肾脏血浆流量。
血浆流量。
(2)促使系膜细胞收缩,导致肾小)促使系膜细胞收缩,导致肾小球滤过面积和超滤系数减少。
球滤过面积和超滤系数减少。
3、ET-1对对DM肾脏细胞外基质肾脏细胞外基质的影响的影响:
高糖能够显著上调体外培养肾脏系膜高糖能够显著上调体外培养肾脏系膜细胞细胞ET-1表达,当系膜细胞、肾间质成表达,当系膜细胞、肾间质成纤维细胞与高糖细胞培养基,或含纤维细胞与高糖细胞培养基,或含ET-1细胞培养基分别共同孵育时,系膜细胞细胞培养基分别共同孵育时,系膜细胞或肾间质细胞呈剂量依赖性增加,细胞或肾间质细胞呈剂量依赖性增加,细胞外基质成分合成明显增加(外基质成分合成明显增加(型、型、胶原、胶原、纤连蛋白等),同时伴有纤连蛋白等),同时伴有TGF1等表达等表达显著上调。
显著上调。
3、ET-1对对DM肾脏细胞外基质肾脏细胞外基质的影响的影响:
一些一些ECM降解酶类(胶原酶、纤溶降解酶类(胶原酶、纤溶酶等)表达和活性明显下降。
高糖酶等)表达和活性明显下降。
高糖上述作用,部分可能通过上述作用,部分可能通过ET-1介导介导而发挥。
而发挥。
糖尿病肾病糖尿病肾病肾小管间质损害的意义肾小管间质损害的意义近年来随着对近年来随着对DN研究的深入,人们认研究的深入,人们认识到,与肾小球损伤相比,肾小管间质损识到,与肾小球损伤相比,肾小管间质损伤与肾功能进行性减退的关系更密切。
伤与肾功能进行性减退的关系更密切。
肾小管损伤的机制:
肾小管损伤的机制:
(1)肌成纤维细胞:
肌成纤维细胞:
该细胞不仅在肾脏,在肝脏和肺间质纤该细胞不仅在肾脏,在肝脏和肺间质纤维化的过程中,在增加细胞外基质都起关维化的过程中,在增加细胞外基质都起关键作用。
键作用。
体内证实间质纤维原细胞是肌成纤维细体内证实间质纤维原细胞是肌成纤维细胞的来源,肌成纤维细胞表达胞的来源,肌成纤维细胞表达-SMA,过,过度产生细胞外基质。
度产生细胞外基质。
肾小管损伤的机制:
肾小管损伤的机制:
(2)TGFB-1,是具有促进纤维生成作是具有促进纤维生成作用的细胞因子,直接刺激细胞外基质生用的细胞因子,直接刺激细胞外基质生成,也可通过肌成纤维细胞转化使细胞成,也可通过肌成纤维细胞转化使细胞外基质产生过度外基质产生过度。
(3)结缔组织生长因子)结缔组织生长因子(4)血管紧张素)血管紧张素肾小管损伤的机制:
肾小管损伤的机制:
骨桥蛋白骨桥蛋白是一种酸性的磷酸化蛋白,骨桥是一种酸性的磷酸化蛋白,骨桥蛋白调节炎症反应,调控巨噬细胞和巨噬蛋白调节炎症反应,调控巨噬细胞和巨噬细胞来源细胞的功能。
巨噬细胞大量浸润细胞来源细胞的功能。
巨噬细胞大量浸润和皮质小管的损伤密切关系和皮质小管的损伤密切关系。
其它:
其它:
血小板源性生长因子血小板源性生长因子(PDGF)、胰)、胰岛素样生长因子。
岛素样生长因子。
足细胞在糖尿病肾病中的足细胞在糖尿病肾病中的作用作用近年来研究发现:
肾小球脏层近年来研究发现:
肾小球脏层上皮细胞,即足细胞损伤与上皮细胞,即足细胞损伤与DN病人病人的蛋白尿产生和的蛋白尿产生和肾小球硬化进展明肾小球硬化进展明显相关。
显相关。
一、足细胞损伤与一、足细胞损伤与DN蛋白尿产生蛋白尿产生R已经证实足细胞病变所致的足细胞脱已经证实足细胞病变所致的足细胞脱落是导致肾脏损害紧张的主要原因,足落是导致肾脏损害紧张的主要原因,足细胞形态学改变是蛋白尿形成的基础,细胞形态学改变是蛋白尿形成的基础,足细胞结构改变和数目减少在足细胞结构改变和数目减少在1、2型糖型糖尿病肾病微量白蛋白和明显蛋白尿患者尿病肾病微量白蛋白和明显蛋白尿患者均可见。
均可见。
R在对在对1型糖尿病患者的研究发现,即型糖尿病患者的研究发现,即使具有正常白蛋白排泄率,足细胞数目使具有正常白蛋白排泄率,足细胞数目亦比正常人减少,。
亦比正常人减少,。
一、足细胞损伤与一、足细胞损伤与DN蛋白尿产生蛋白尿产生在临床在临床DN患者中,足细胞数目进一步下患者中,足细胞数目进一步下降,而肾小球毛细血管面积无改变,这导致降,而肾小球毛细血管面积无改变,这导致了足突增宽,足细胞黏附了足突增宽,足细胞黏附GBM的能力下降,的能力下降,随后发生一系列形态学随后发生一系列形态学改变改变:
足突融合,足细胞胞胞体缩小,足细胞与足突融合,足细胞胞胞体缩小,足细胞与GBM分离,从尿中排出。
肾小球滤过膜完分离,从尿中排出。
肾小球滤过膜完整性受到破坏,大量蛋白尿生成,从而启动整性受到破坏,大量蛋白尿生成,从而启动了肾小球硬化的进程。
了肾小球硬化的进程。
二、足细胞表达的特异性分子二、足细胞表达的特异性分子与与DN8足细胞表达的特异性分子与足细胞表达的特异性分子与DN足细足细胞裂孔膜在胞裂孔膜在DN蛋白尿产生中起重要作蛋白尿产生中起重要作用,裂孔膜蛋白用,裂孔膜蛋白nephrin是免疫球蛋白是免疫球蛋白超家族的跨膜蛋白,在足细胞裂孔膜上超家族的跨膜蛋白,在足细胞裂孔膜上作为黏附受体和信号蛋白,其表达变导作为黏附受体和信号蛋白,其表达变导致裂孔膜功能异常。
致裂孔膜功能异常。
二、足细胞表达的特异性分子二、足细胞表达的特异性分子与与DN8在蛋白尿出现之后,在蛋白尿出现之后,nephrinmRNA先有先有68周的短暂上调,之后随着肾小球损伤周的短暂上调,之后随着肾小球损伤进展,表达减少。
进展,表达减少。
8Nephrin表达减少引起的裂孔膜改变可表达减少引起的裂孔膜改变可能是导致能是导致DN肾小球通透性增加的原因。
肾小球通透性增加的原因。
三、尿中足细胞及特异性分子三、尿中足细胞及特异性分子检测评价检测评价DN进展进展通过抗通过抗Podo
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