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阿司匹林为白色针状或板状结晶,mp.135~140℃,易溶乙醇,可溶于氯仿、乙醚,微溶于水。
合成路线如下:
三、实验方法
(一)酯化
在装有搅拌棒及球形冷凝器的100mL三颈瓶中,依次加入水杨酸10g,醋酐14mL,浓硫酸5滴。
开动搅拌机,置油浴加热,待浴温升至70℃时,维持在此温度反应30min。
停止搅拌,稍冷,将反应液倾入150mL冷水中,继续搅拌,至阿司匹林全部析出。
抽滤,用少量稀乙醇洗涤,压干,得粗品。
(二)精制
将所得粗品置于附有球形冷凝器的100mL圆底烧瓶中,加入30mL乙醇,于水浴上加热至阿司匹林全部溶解,稍冷,加入活性碳回流脱色10min,趁热抽滤。
将滤液慢慢倾入75mL热水中,自然冷却至室温,析出白色结晶。
待结晶析出完全后,抽滤,用少量稀乙醇洗涤,压干,置红外灯下干燥(干燥时温度不超过60℃为宜),测熔点,计算收率。
(三)水杨酸限量检查
取阿司匹林0.1g,加1mL乙醇溶解后,加冷水定适量,制成50mL溶液。
立即加入1mL新配制的稀硫酸铁铵溶液,摇匀;
30秒内显色,与对于照液比较,不得更深(0.1%)。
对照液的制备:
精密称取水杨酸0.1g,加少量水溶解后,加入1mL冰醋酸,摇匀;
加冷水定适量,制成1000mL溶液,摇匀。
精密吸取
1mL,加入1mL乙醇,48mL水,及1mL新配制的稀硫酸铁铵溶液,摇匀。
稀硫酸铁铵溶液的制备:
取盐酸(1mol/L)1mL,硫酸铁铵指示液2mL,加冷水适量,制成1000mL溶液,摇匀。
(四)结构确证
1.红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。
2.核磁共振光谱法。
思考题:
1.向反应液中加入少量浓硫酸的目的是什么?
是否可以不加?
为什么?
2.本反应可能发生那些副反应?
产生哪些副产物?
3.阿司匹林精制选择溶媒依据什么原理?
为何滤液要自然冷却?
实验二扑炎痛(Benorylate)的合成
1.通过乙酰水杨酰氯的制备,了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。
2.通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。
3.通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。
二、实验原理
扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药,是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成,它既保留了原药的解热镇痛功能,又减小了原药的毒副作用,并有协同作用。
适用于急、慢性风湿性关节炎,风湿痛,感冒发烧,头痛及神经痛等。
扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯,化学结构式为:
扑炎痛为白色结晶性粉末,无臭无味。
mp.174~178℃,不溶于水,微溶于乙醇,溶于氯仿、丙酮。
(一)乙酰水杨酰氯的制备
在干燥的100mL圆底烧瓶中,依次加入吡啶2滴,阿司匹林10g,氯化亚砜5.5mL,迅速按上球形冷凝器(顶端附有氯化钙干燥管,干燥管连有导气管,导气管另一端通到水池下水口)。
置油浴上慢慢加热至70℃(约10~15min),维持油浴温度在70±
2℃反应70min,冷却,加入无水丙酮10mL,将反应液倾入干燥的100mL滴液漏斗中,混匀,密闭备用。
(二)扑炎痛的制备
在装有搅拌棒及温度计的250mL三颈瓶中,加入扑热息痛10g,水50mL。
冰水浴冷至10℃左右,在搅拌下滴加氢氧化钠溶液(氢氧化钠3.6g加20mL水配成,用滴管滴加)。
滴加完毕,在8~12℃之间,在强烈搅拌下,慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液(在20min左右滴完)。
滴加完毕,调至pH≥10,控制温度在8~12℃之间继续搅拌反应60min,抽滤,水洗至中性,得粗品,计算收率。
。
(三)精制
取粗品5g置于装有球形冷凝器的100mL圆底瓶中,加入10倍量(w/v)95%乙醇,在水浴上加热溶解。
稍冷,加活性碳脱色(活性碳用量视粗品颜色而定),加热回流30min,趁热抽滤(布氏漏斗、抽滤瓶应预热)。
将滤液趁热转移至烧杯中,自然冷却,待结晶完全析出后,抽滤,压干;
用少量乙醇洗涤两次(母液回收),压干,干燥,测熔点,计算收率。
注释:
1.二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂,不仅价格便宜而且沸点低,生成的副产物均为挥发性气体,故所得酰氯产品易于纯化。
二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢,因此所用仪器均需干燥;
加热时不能用水浴。
反应用阿司匹林需在60℃干燥4h。
吡啶作为催化剂,用量不宜过多,否则影响产品的质量。
制得的酰氯不应久置。
2.扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化,即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。
由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭,加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基,因此酚羟基上电子云密度较低,亲核反应性较弱;
成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高,有利于亲核反应;
此外,酚钠成酯,还可避免生成氯化氢,使生成的酯键水解。
1.乙酰水杨酰氯的制备,操作上应注意哪些事项?
2.扑炎痛的制备,为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠,再与乙酰水杨酰氯进行酯化,而不直接酯化?
3.通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义。
实验三水杨酰苯胺(Salicylanilide)的合成
1.了解对药物结构的修饰方法。
2.掌握酚酯化和酰胺化的反应原理。
水杨酰苯胺为水杨酸类解热镇痛药,用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症,作用较阿司匹林强,副作用小。
水杨酰苯胺化学名为邻羟基苯甲酰苯胺,化学结构式为:
水杨酰苯胺为白色结晶性粉末,几乎无臭,微溶于冷水,略溶于乙醚、氯仿、丙二醇,易溶于碱性溶液。
mp.135.8~136.2℃。
(一)水杨酸苯酯的制备
在干燥的100mL三颈瓶中安装搅拌器、温度计和球形冷凝器,依次加入苯酚5g,水杨酸7g,油浴加热使熔融,控制油浴温度在140±
2℃之间,通过滴液漏斗缓缓加入三氯化磷2mL此时有氯化氢气体产生。
在冷凝器上端接一排气管,尾管甩进水槽中,三氯化磷加毕,维持油浴温度在140±
2℃之间,反应2h,趁热搅拌下倾入50mL水(50℃)中,于冰水浴中不断搅拌,直至固化,过滤、水洗,得粗品。
(二)水杨酰苯胺的制备
将上步制得的水杨酸苯酯,投入25mL圆底烧瓶,油浴加热至120℃,使熔融,不时摇动圆底烧瓶,并在此温度维持5min左右,然后按1g水杨酸苯酯加0.45mL苯胺的比例,加入苯胺,安装回流冷凝器,加热至160±
5℃,反应2h,温度稍降后,趁热倾入30mL85%乙醇中,置冰水浴中搅拌,直至结晶析出,过滤,用85%乙醇洗两次,干燥,得粗品。
取粗品,投入附有回流冷凝器的圆底烧瓶中,加4倍量的(W/V)的95%乙醇,在60℃水浴中,使之溶解,加少量活性碳及EDTA脱色10min,趁热过滤,冷却、过滤。
用少量乙醇洗两次(母液回收)。
干燥得本品。
测熔点,计算收率。
1.本实验采用先合成水杨酸苯酯,然后再将苯胺酰化,而不是直接用水杨酸酰化。
这是因为,氨基中的氮原子的亲核能力较羟基的氧原子强,一般可用羧酸或羧酸酯为酰化剂,而酯基中则以苯酯最活泼,且避免了羧酸与氨基物成盐的问题,因此羧酸酯类作为酰化剂常被应用。
2.产品精制需加少量EDTA,因为酚羟基易受金属离子催化氧化,使产品带有颜色。
加入EDTA的目的是络合掉金属离子,防止产品氧化着色。
1.水杨酰苯胺的合成,可否用水杨酸直接酯化?
2.产品精制时,为什么要在60℃使之溶解?
脱色时为什么要加入少量EDTA?
实验四苯佐卡因(Benzocaine)的合成
1.通过苯佐卡因的合成,了解药物合成的基本过程。
2.掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作。
苯佐卡因为局部麻醉药,外用为撒布剂,用于手术后创伤止痛,溃疡痛,一般性痒等。
苯佐卡因化学名为对氨基苯甲酸乙酯,化学结构式为:
苯佐卡因为白色结晶性粉末,味微苦而麻;
mp.88~90℃;
易溶于乙醇,极微溶于水。
(一)对硝基苯甲酸的制备(氧化)
在装有搅拌棒和球型冷凝器的250mL三颈瓶中,加入重铬酸钠(含两个结晶水)23.6g,水50mL,开动搅拌,待重铬酸钠溶解后,加入对硝基甲苯8g,用滴液漏斗滴加32mL浓硫酸。
滴加完毕,直火加热,保持反应液微沸60-90min(反应中,球型冷凝器中可能有白色针状的对硝基甲苯析出,可适当关小冷凝水,使其熔融)。
冷却后,将反应液倾入80mL冷水中,抽滤。
残渣用45mL水分三次洗涤。
将滤渣转移到烧杯中,加入5%硫酸35mL,在沸水浴上加热10min,并不时搅拌,冷却后抽滤,滤渣溶于温热的5%氢氧化钠溶液70mL中,在50℃左右抽滤,滤液加入活性碳0.5g脱色(5~10min),趁热抽滤。
冷却,在充分搅拌下,将滤液慢慢倒入15%硫酸50mL中,抽滤,洗涤,干燥得本品,计算收率。
(二)对硝基苯甲酸乙酯的制备(酯化)
在干燥的100mL圆底瓶中加入对硝基苯甲酸6g,无水乙醇24mL,逐渐加入浓硫酸2mL,振摇使混合均匀,装上附有氯化钙干燥管的球型冷凝器,油浴加热回流80min(油浴温度控制在100~120℃);
稍冷,将反应液倾入到100mL水中,抽滤;
滤渣移至乳钵中,研细,加入5%碳酸钠溶液10mL(由0.5g碳酸钠和10mL水配成),研磨5min,测pH值(检查反应物是否呈碱性),抽滤,用少量水洗涤,干燥,计算收率。
(三)对氨基苯甲酸乙酯的制备(还原)
A法:
在装有搅拌棒及球型冷凝器的250mL三颈瓶中,加入35mL水,2.5mL冰醋酸和已经处理过的铁粉8.6g,开动搅拌,加热至95~98℃反应5min,稍冷,加入对硝基苯甲酸乙酯6g和95%乙醇35mL,在激烈搅拌下,回流反应90min。
稍冷,在搅拌下,分次加入温热的碳酸钠饱和溶液(由碳酸钠3g和水30mL配成),搅拌片刻,立即抽滤(布氏漏斗需预热),滤液冷却后析出结晶,抽滤,产品用稀乙醇洗涤,干燥得粗品。
B法:
在装有搅拌棒及球型冷凝器的100mL三颈瓶中,加入水25mL,氯化铵0.7g,铁粉4.3g,直火加热至微沸,活化5min。
稍冷,慢慢加入对硝基苯甲酸乙酯5g,充分激烈搅拌,回流反应90min。
待反应液冷至40℃左右,加入少量碳酸钠饱和溶液调至pH7~8,加入30mL氯仿,搅拌3~5min,抽滤;
用10mL氯仿洗三颈瓶及滤渣,抽滤,合并滤液,倾入100mL分液漏斗中,静置分层,弃去水层,氯仿层用5%盐酸90mL分三次萃取,合并萃取液(氯仿回收),用40%氢氧化钠调至pH8,析出结晶,抽滤,得苯佐卡因粗品,计算收率。
(四)精制
将粗品置于装有球形冷凝器的100mL圆底瓶中,加入10~15倍(mL/g)50%乙醇,在水浴上加热溶解。
稍冷,加活性碳脱色(活性碳用量视粗品颜色而定),加热回流20min,趁热抽滤(布氏漏斗、抽滤瓶应预热)。
将滤液趁热转移至烧杯中,自然冷却,待结晶完全析出后,抽滤,用少量50%乙醇洗涤两次,压干,干燥,测熔点,计算收率。
(五)结构确证
1.氧化反应一步在用5%氢氧化钠处理滤渣时,温度应保持在50℃左右,若温度过低,对硝基苯甲酸钠会析出而被滤去。
2.酯化反应须在无水条件下进行,如有水进入反应系统中,收率将降低。
无水操作的要点是:
原料干燥无水;
所用仪器、量具干燥无水;
反应期间避免水进入反应瓶。
3.对硝基苯甲酸乙酯及少量未反应的对硝基苯甲酸均溶于乙醇,但均不溶于水。
反应完毕,将反应液倾入水中,乙醇的浓度降低,对硝基苯甲酸乙酯及对硝基苯甲酸便会析出。
这种分离产物的方法称为稀释法。
4.还原反应中,因铁粉比重大,沉于瓶底,必须将其搅拌起来,才能使反应顺利进行,故充分激烈搅拌是铁酸还原反应的重要因素。
A法中所用的铁粉需预处理,方法为:
称取铁粉10g置于烧杯中,加入2%盐酸25mL,在石棉网上加热至微沸,抽滤,水洗至pH5~6,烘干,备用。
1.氧化反应完毕,将对硝基苯甲酸从混合物中分离出来的原理是什么?
2.酯化反应为什么需要无水操作?
3.铁酸还原反应的机理是什么?
实验五利尿药氯噻酮中间体的合成
1.通过本实验掌握傅-克反应的操作及原理。
2.掌握产物从反应液中分离结晶的方法。
3.掌握实验室中腐蚀性气体的吸收方法。
二.实验原理
2-(4-氯苯甲酰)苯甲酸是利尿药氯噻酮的中间体。
在无水三氯化铝催化剂存在下,氯苯与苯二甲酸酐作用,氯苯对位上的氢原子被邻羧基苯甲酰基取代,生成2-(4-氯苯甲酰)苯甲酸。
这是傅-克反应(Friedel-Craftsreaction)的一种类型,属C-酰基化反应。
三.实验方法
干燥的250ml三颈烧瓶,装上搅拌器、温度计及回流冷凝管,冷凝管接氯化钙干燥管,并与氯化氢吸收装置连接。
先将22.5g(0.2mol,21ml)氯苯投入三颈烧瓶,再在搅拌下将8g(0.06mol)无水三氯化铝迅速投入,油浴加热至70℃,搅拌10min后再分批加入4g苯二甲酸酐,加料温度控制在75~80℃之间,加完后在75~80℃继续反应2.5h,得到透明红棕色稠厚液体。
将此反应液缓慢倒入装有43g碎冰和4ml30%浓盐酸的500ml烧杯中,手动缓慢搅拌30min,静置分层,分区上层水液,氯苯层用水洗涤两次,每次用43ml。
所得氯苯层加5%NaOH溶液23ml,手动缓慢搅拌30min,使2-(4-氯苯甲酰)苯甲酸成为钠盐溶解于水中,静置分层,将分离开来的氯苯层再用5%NaOH溶液5ml同样操作一次,两次水液合并。
搅拌下在含有2-(4-氯苯甲酰)苯甲酸钠盐的水溶液中滴入10%盐酸溶液酸化,温度控制在10℃以下,酸化至反应液pH至2~3,继续搅拌一段时间使pH不再升高为止。
过滤析出的固体用冷水洗涤至pH达3.5以上,干燥、称量、计算收率。
四.思考题
1.本反应为什么需无水?
2.本反应中三氯化铝的用量分子比是多少?
为什么要用那多?
3.反应液水解时,为什么要加入一些浓盐酸?
实验六维生素K3的的合成
一.实验目的
1.了解亚硫酸氢钠加成物在药物结构修饰中的作用和维生素K3的制备方法。
2.掌握该反应的氧化和加成特点。
β-甲基萘因2位甲基的超共轭效应,使甲基所在环的电子云密度较高,在温和条件下,可被铬酸(一般用三氧化铬的醋酸水溶液或重铬酸盐的稀硫酸溶液)氧化,形成甲萘醌。
2,3位双键再与亚硫酸氢钠加成,即得维生素K3。
三.实验步骤
(1)甲萘醌的制备
在附有搅拌机、温度控制器、冷凝管、滴液漏斗的250ml三颈瓶中,加入β-甲基萘7g(0.049mol),丙酮14.1g(约18ml),搅拌至溶解。
将重铬酸钠35g(0.117mol)溶于53ml水中,与浓硫酸42g(约23ml)混合后,于38~40℃慢慢滴加至反应瓶中,加毕,于40℃反应30min,然后将水浴温度升至60℃反应1h。
趁热将反应物倒入大量水中,使甲萘醌完全析出,过滤,结晶用水洗三次,压紧,抽干。
(2)维生素K3的制备
安装恒温、搅拌装置、100ml三颈瓶和冷凝管后,向反应瓶中加入甲萘醌湿品、亚硫酸氢钠4.4g(溶于7ml水中),于水浴38~40℃搅拌均匀,再加入95%乙醇11ml,搅拌30min,冷至10℃以使结晶析出,过滤,结晶用少许冷乙醇洗涤,抽干,得维生素K3粗品。
(3)精制
粗品放入锥形瓶中加4倍量95%乙醇及0.3g亚硫酸氢钠,在70℃以下溶解,加入粗品量1.5%的活性炭。
水浴68~70℃保温脱色15min,趁热过滤,滤液冷至10℃以下,析出结晶,过滤,结晶用少量冷乙醇洗涤,抽干,干燥,得维生素K3纯品。
Mp.105~107℃。
1.氧化反应中为何要控制反应温度,温度高了对产品有何影响?
2.本反应中硫酸与重铬酸钠属于哪种类型的氧化剂?
药物合成中常用的氧化剂有哪些?
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