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1.0g/L,IgM<
0.5g/L。
(3)凡满足下列任一条件者可诊断为MM:
MM主要诊断标准第1项+第2项;
或MM主要诊断标准第1项+次要标准②③④中之一;
或MM主要诊断标准第2项+次要标准①③④中之一;
或次要标准①②+次要标准③④中之一。
2.最低诊断标准(同时符合下列二项)
①骨髓单克隆浆细胞≥10%(或虽<
10%但证实为单克隆性)和/或活检为浆细胞瘤且血清+尿出现单克隆M蛋白(低于主要诊断标准);
如未检测出M蛋白,则需骨髓单克隆浆细胞≥30%和/或活检为浆细胞瘤
②骨髓瘤相关的器官功能损害(至少一项)
3.有症状或无症状MM诊断标准
(1)有症状MM诊断标准:
①符合MM的诊断标准;
②出现任何ROTI[Myeloma-RelatedOrganorTissueImpairment/多发性骨髓瘤相关器官或组织损害(靶器官损害)]。
(2)无症状MM诊断标准:
②没有任何ROTI症状与体征。
4.MM的分型:
IgG型;
IgA型;
IgD型;
IgM型;
IgE型;
轻链型;
不分泌型;
双克隆型。
5.MM的分期
Durie-Salmon分期体系及国际分期体系(ISS)
分期体系
Durie-Salmon分期
ISS分期
I期
(符合下列各项)
血红蛋白>
100g/L
β2微球蛋白<
3.5mg/L
血钙正常或≤12mg/dl(3mmol/L)
骨骼结构正常或仅有一处溶骨性病变
白蛋白≥3.5g/dL
M蛋白合成率低
•IgG<
50g/L
•IgA<
30g/L
•尿本周蛋白<
4g/24小时
II期
介于I期和III期之间
介于I期和III期之间
III期
(符合下列至少任何一项)
血红蛋白<
85g/L
β2微球蛋白≥5.5mg/L
血钙>
12mg/dl(3mmol/L)
溶骨性病变多于3处
M蛋白合成率高
•IgG>
70g/L
•IgA>
50g/L
•尿本周蛋白>
12g/24h
亚型
A:
肾功能正常(血肌酐<
2.0mg/dl/176.8μmol/L)
B:
肾功能损害(血肌酐≥2.0mg/dl/176.8μmol/L)
6.MM的鉴别诊断
(1)反应性浆细胞增多(RP);
(2)骨转移肿瘤及骨结核的溶骨性病变;
(3)其他可以出现M蛋白的疾病:
①WM(Waldenströ
m’smacroglobulinemia/华氏巨球蛋白血症,WHO称为淋巴浆细胞样淋巴瘤/LymphoplasmacyticlymphomaLPL);
②MGUS(Monoclonalgammopathyofundeterminedsignificance/意义未明的单克隆免疫球蛋白血症);
③淀粉样变性;
④孤立性浆细胞瘤(骨或髓外);
⑤非霍奇金淋巴瘤(B细胞性);
⑥Castleman病;
⑦CLL(慢性淋巴细胞白血病);
⑧POEMS综合征[又称Crow-Fukase综合征,主要表现为多发性神经病变(Polyneuropathy),脏器肿大(Organomegaly),内分泌病变(Endocrinopathy),M蛋白(M-protein)和皮肤改变(Skinchange)];
⑨某些反应性浆细胞增多;
10重链病;
11浆细胞白血病。
(四)MM治疗原则
1.无症状骨髓瘤或D-S分期I期患者给予观察,每3月复查1次。
2.有症状的MM或没有症状但已出现骨髓瘤相关性器官功能衰竭的骨髓瘤患者应早治疗。
3.年轻骨髓瘤患者(≦65岁)首选自体干细胞移植者,诱导治疗避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。
4.老年骨髓瘤患者(>
65岁)不建议干细胞移植。
a.年龄≦65岁适合自体造血干细胞移植(Auto-HSCT)诱导治疗方案
1.
VAD±
T(长春新碱+阿霉素+地塞米松±
沙利度胺);
2.
TD(沙利度胺+地塞米松);
3.
BD(硼替佐米+地塞米松);
4.
BAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松);
5.
DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松);
6.
BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松);
b.年龄>
65岁或不适合自体造血干细胞移植(Auto-HSCT)(血Cr≥176.8mmol/L)诱导治疗方案
1.VAD(阿霉素+地塞米松±
长春新碱);
2.TD(沙利度胺+地塞米松);
3.BAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松);
4.DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松);
c.年龄>
65岁或不适合自体造血干细胞移植(血Cr≤176.8mmol/L)诱导治疗方案
1.同上a及b的化疗方案;
MP(马法兰+强的松);
M2(环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松);
MPB(马法兰+强的松+硼替佐米);
MDT(马法兰+地塞米松+沙利度胺);
d.诱导治疗监测和管理
诱导治疗期间每月(疗程)复查一次血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量,血细胞计数、BUN、肌酐、血钙、骨髓穿刺细胞学检查(若临床需要,可复查骨髓活检);
推荐检测血清游离轻链(如无新部位的骨痛发生或骨痛程度的加重,则半年以上可复查X线骨骼照片、MRI、PET/CT)。
一般化疗方案在3~4个疗程(含新药方案可提前)时需对疾病进行疗效评价,疗效达MR以上时(达不到MR以上者则为原发耐药或NC,需更换治疗方案)可用原方案继续治疗,各指标稳定在3个月以上疾病转入平台期
(五)MM疗效标准(中国医师协会血液分会多发性骨髓瘤工作组)
严格意义的完全缓解(sCR)[在CR的基础上,血清游离轻链比值正常和骨髓(免疫组化或免疫荧光法)未发现克隆性浆细胞];
2.完全缓解(CR)[血清和尿M蛋白免疫固定电泳均为阴性;
软组织浆细胞瘤消失;
骨病变在范围或数量上没有增加;
骨髓浆细胞<
5%(如对不分泌型骨髓瘤,需至少二次至少间隔6周或以上骨髓检查,其浆细胞均<
5%)];
3.接近完全缓解(nCR)[除免疫固定电泳阳性以外,其它各项指标均达到CR标准]
4.非常好的部分缓解(VGPR)[血M蛋白下降≥90%和尿轻链<
100mg/24h但又未达到CR标准];
5.部分缓解(PR)[血清M蛋白下降≥50%(对不分泌型骨髓瘤,要求骨髓浆细胞下降≥50%);
24h尿轻链下降≥90%或小于200mg/24h;
软组织浆细胞瘤缩小≥50%;
溶骨病变在范围或数量上没有增加];
6.微小缓解(MR)[血清M蛋白水平下降25%-49%(不分泌型骨髓瘤的骨髓中浆细胞下降25%-49%);
24h尿轻链下降50%-89%但>
200mg/24h;
软组织浆细胞瘤缩小25%-49%;
7.无变化(NC):
介于微小缓解和疾病进展之间;
8.平台期:
无进行性骨髓瘤相关性器官或组织功能损害(ROTI)的证据以及M蛋白和24h尿轻链分泌水平变化<
25%并持续3个月以上;
9.疾病进展(PD)在治疗过程中或在平台期重新出现以下一项或多项情况:
(1)血清M蛋白水平上升>
基线水平的25%和/或绝对值增加>
5g/L;
(2)24h尿轻链分泌增加>
基线水平的25%和/或绝对值增加200mg;
(3)骨髓浆细胞比例增加>
基线水平的25%,绝对值增加10%;
(4)原有的溶骨损害或软组织浆细胞瘤体积较前增大;
(5)出现新的溶骨病变或软组织浆细胞瘤;
(6)出现其他原因不能解释的高钙血症(校正后的血清钙>
2.88mmol/L或11.5mg/dl)。
10.完全缓解(CR)后复发
在曾经完全缓解的患者中出现以下一项或多项情况:
(1)血清免疫固定电泳或蛋白电泳重新发现M蛋白;
(2)骨髓浆细胞比例≥5%;
(3)出现新的溶骨性病变;
(4)软组织浆细胞瘤;
(5)不能用其他原因解释的高钙血症(校正后的血清钙>
(六)MM维持治疗
1.维持治疗时机:
(1)不进行干细胞移植的患者在取得最佳疗效后再巩固2疗程后进行维持治疗;
(2)自体造血干细胞移植后达到VGPR及以上疗效后进行维持治疗。
2.维持治疗药物:
①沙利度胺(反应停)50~200mg/d,qN;
②泼尼松50mg/d,qod;
③干扰素3MU,qod。
3.维持治疗阶段的监测和管理
维持阶段如无ROTI的证据
(1)第一年每3个月复查以上指标;
(2)第二年以上每6个月复查以上指标。
(七)造血干细胞移植
1.自体造血干细胞移植
(1)自体造血干细胞移植常在有效化疗后3-4疗程后进行;
有可能进行自体造血干细胞移植的患者避免使用含烷化剂和亚硝基脲类药物;
(2)第一次自体干细胞移植后,获得VGPR以下疗效的患者,可进行第二次自体干细胞移植,第二次移植一般在第一次移植后6月内进行;
(3)第一次自体干细胞移植后,获得VGPR以上疗效的患者,可以进行观察或维持治疗,也可以试验进行二次自体干细胞移植,但病人不一定获益。
2.异体造血干细胞移植
(1)对多发性骨髓瘤患者可以进行自体干细胞移植-降低预处理剂量(非清髓性)的异体干细胞移植:
降低预处理剂量方案的异基因干细胞移植一般在自体干细胞移植术后半年内进行;
(2)传统的异体造血干细胞移植可在年轻患者中进行。
(八)MM的其他治疗
1.原发耐药MM的治疗
(1)换用未用过的新的方案进行继续治疗;
(2)换用新的方案治疗后如能获得PR及以上疗效者,可考虑行自体干细胞移植;
(3)符合临床试验者,进入临床试验。
2.MM复发的治疗
(1)化疗后复发
①缓解后半年以内复发,换用以前未用过的新方案;
②缓解后半年以上复发,可以试用原诱导缓解的方案;
无效者,换用以前未用过的新方案;
③进行造血干细胞移植(自体移植或异体移植);
(2)移植后复发
①异基因移植后术复发:
供体淋巴细胞输注(DLI),使用以前未使用的及含新药的方案;
②自体干细胞移植术后复发:
使用以前未使用的及含新药的方案,可考虑异基因造血干细胞移植。
3.骨病的治疗
(1)双膦酸盐:
包括氯膦酸二钠,帕米膦酸二钠,唑来膦酸,伊班膦酸等。
静脉制剂使用时严格掌握输注时间,使用前后注意监测肾功能,使用时间目前没有定论,一般不少于2年。
(2)手术治疗:
在有长骨病理性骨折或脊柱骨折压迫脊髓可行手术治疗,有症状的脊柱压缩性骨折可行脊柱后凸成形术;
(3)放疗:
剧烈的疼痛,止痛效果不佳时,可以局部低剂量放疗,在干细胞采集前,避免全身放疗。
4.其他并发症处理
(1)高钙血症①水化、利尿;
②使用双膦酸盐;
③糖皮质激素和/或降钙素。
(2)贫血①可考虑促红细胞生成素治疗;
②输血。
(3)高粘滞血症①血浆置换;
②M蛋白去除。
(4)肾功能不全①水化利尿(减少尿酸形成和促进尿酸排泄);
②有肾功能衰竭者,应积极透析;
③慎用非甾类消炎镇痛药;
④避免静脉肾盂造影。
(5)感染
积极治疗各种感染,按免疫低下原则进行处理。
多发性骨髓瘤(MM)为发生于B淋巴细胞的恶性浆细胞病。
好发于中老年,但近年发病率有增高及发病年龄有提前趋势。
本病误诊率很高,患者可因发热、尿改变、腰腿痛被误诊为呼吸系统感染、肾炎、骨病而延误病情。
在诊治中应予足够重视。
MM的临床表现除贫血、感染、出血血液病的常见临床表现外,可有骨痛(重者骨折)、蛋白尿(甚至尿毒症)、高凝状态或静脉血栓等其它临床表现。
临床上MM的误诊率高达40-50%,引起误诊的常见临床表现如下:
一、感染
由于正常免疫球蛋白减少,异常免疫球蛋白增多但无免疫活性;
白细胞减少、贫血及放化疗等影响正常免疫功能,故易于反复感染。
患者可以发热作为首发症状就诊。
易发生上感、肺炎等呼吸道感染或泌尿系统感染,女性患者更易于发生泌尿系统感染。
在病程晚期,感染是致死的主要原因之一。
故对于中老年患者反复发生感染,不应仅局限于抗感染治疗,应在抗感染治疗的同时,积极寻找是否有原发病。
若患者合并有骨痛、贫血、出血等应考虑到本病的可能。
二、骨髓瘤骨病
骨痛和溶骨性骨质破坏是本病的突出临床表现。
骨痛部位以腰背部最多见,其次为胸骨、肋骨和下肢骨骼。
由于本病患者常有严重骨质疏松,常在稍用力或不经意情况下即可发生病理性骨折,可造成的机械性压迫引起神经系统症状,严重者造成截瘫。
若截瘫时间过久即使经过有效治疗,患者也很难恢复行走,极大地影响患者的生存质量。
也可出现骨骼肿物,瘤细胞由骨髓向外浸润骨质、骨膜及临近组织形成肿块。
局限于一个部位的孤立性浆细胞瘤较少见,最终可演变为多发性骨髓瘤。
X线检查在本病诊断中具有重要意义。
阳性病变部位主要在颅骨、骨盆、肋骨、脊椎骨,也可见于四肢骨。
典型表现为以下三种:
①穿凿样溶骨性病变,为多发性类圆形透亮区,为本病的特殊X线表现。
以颅骨、骨盆最易发现。
②弥漫性骨质疏松。
③病理性骨折,最常见于下胸椎及上腰椎,也见于肋骨等处。
对疑似病例可行核磁共振检查以明确溶骨性病变的部位。
患者可因骨痛或腰腿痛不予重视,或就诊于骨科,被误诊扭伤、骨折、骨结核或骨肿瘤而延误病情。
故对于中老年患者严重骨质疏松或发生骨折的患者,在诊断时应考虑到本病。
注意查血免疫球蛋白和血清蛋白电泳等以早期明确诊断。
常见影像学检查对MM患者的综合诊断价值依次为:
PET-CT>
MRI(核磁共振)>
CT>
X线检查。
三、骨髓瘤肾病
肾脏病变为本病常见而重要的病变。
临床表现以蛋白尿最常见,其次为血尿。
晚期可发展为慢性肾功能不全或尿毒症,为本病致死的主要原因之一。
国外研究发现,MM肾病患者在病理上肾小球病变较轻,而小管-间质病变严重,故患者临床上很少出现高血压。
骨髓瘤肾病由多种因素所致,轻链蛋白尿对肾小管的损伤和轻链在肾小球的沉积引起的淀粉样变是主要原因,此外骨髓瘤细胞浸润、高血钙、高尿酸血症等也参与发病。
免疫分型与肾损害关系密切,轻链型肾损害率最高。
患者可因血尿或蛋白尿就诊于肾科或中医科,被误诊为肾炎等而长期得不到有效治疗,使病情进展至晚期或发展至尿毒症。
故对于中老年患者长期蛋白尿、血尿不能明确诊断者,应及时作肾活检、骨髓穿刺或骨髓、血免疫球蛋白和血清蛋白电泳等骨髓瘤相关检查。
诊断与鉴别诊断
诊断
由于本病患者早期可无骨痛、贫血或血常规、尿常规改变,诊断主要依据以下三方面实验室检查:
1.骨髓:
出现一定比例的异常浆细胞(骨髓瘤细胞主要为原始浆细胞或幼稚浆细胞)或组织活检证实为骨髓瘤细胞;
2.血清中出现大量单克隆免疫球蛋白(单克隆免疫球蛋白可在血清蛋白电泳的γ区或β区或α2区出现一窄底高峰,又称M蛋白)或尿单克隆免疫球蛋白轻链(即尿本周氏蛋白)。
3.无其他原因的溶骨性病变或广泛骨质疏松。
对于有条件的医院应进一步作下列检查:
(1)免疫分型:
用患者骨髓进行检查,CD10、CD19、CD20等B细胞标记单抗、CD38、CD138浆细胞标记单抗表达增高。
(2)细胞遗传学检查:
多表现为14q+、del(14)、t(11;
14);
(3)β2微球蛋白:
血或尿中均可升高,为预后不良的因素。
特别是血的含量,不受肾功能的影响。
一、诊断标准:
目前通用的MM诊断标准主要是标准WHO(2001)和国际MM工作组(IMWG)(2003)MM诊断标准。
见下表。
(一)WHO诊断MM标准(2001)
1.诊断MM要求具有至少1项主要标准和1项次要标准,或者具有至少3项次要
标准而且其中必须包括⑴项和⑵项。
病人应有与诊断标准相关的疾病进展性症状。
2.主要标准:
⑴骨髓浆细胞增多(>
30%)
⑵组织活检证实有浆细胞瘤
⑶M-成分:
血清IgG>
3.5g/dL或IgA>
2.0g/dL尿本周蛋白>
1g/24h
3.次要标准:
⑴骨髓浆细胞增多(10~30%)
⑵M-成分存在但水平低于上述水平
⑶有溶骨性病变
⑷正常免疫球蛋白减少50%以上:
600mg/dL,IgA<
100mg/dL,IgM<
50mg/dL
WHO诊断标准存在的问题:
它将骨髓瘤细胞的数值定为30%,如果在10-30%之间尚需符合其它标准,按照此标准会有一部分实际可诊断多发性骨髓瘤的患者无法纳入诊断。
关于浆细胞的比例
尽管国内外的诊断标准都比较强调浆细胞的比例在诊断中的重要性,但是与弥漫性生长的白血病不同,多发性骨髓瘤以局灶性生长为特点,有时单个部位的骨穿刺并不能很好地发现灶性增殖的骨髓瘤细胞,往往需要多部位穿刺。
但是这个标准并不是绝对的。
常常还需要注意浆细胞的形态,如果浆细胞呈现为细胞外形不规则、胞浆染色不均匀、巨大的浆细胞伴核形不规则、葡萄状细胞或火焰状细胞,即使不到30%,也应考虑MM,进行M蛋白定量检测,结合M蛋白和溶骨性损害,也可以作出MM的诊断。
(二)IMWG诊断MM标准(2003年)
国际MM工作组(IMWG)在2003年按有无器官损害将MM重新定义为有症状、无症状MM。
这个诊断标准更为强调的是骨髓瘤相关的器官损害,如果有器官的损害,恶性浆细胞的值并不成为诊断MM的障碍。
MM相关的器官或组织损害(ROTI)
(IMWG2003年)
1.血钙水平:
血清钙>
正常上限0.25mmol/L或>
2.75mmol/L
2.肾功能不全:
肌酐>
173mmol/L
3.贫血:
Hb<
正常低限2g/dl或<
10g/dl
4.骨损害:
溶骨性骨损害或合并压缩性骨折的骨质疏松
5.其它:
症状性高粘滞综合症、淀粉样变性、反复细菌感染(12月内发作>
2次)
表3
IMWG关于MM诊断标准(2003年)
症状性MM
1.血或尿中存在M-蛋白
2.骨髓中有克隆性浆细胞或浆细胞瘤
3.相关的器官或组织损害(终末器官损害,包括骨损害)
无症状MM
1.M-蛋白≥30g/L
2.和/或骨髓中克隆性浆细胞≥10%
3.无相关的器官或组织损害(终末器官损害,包括骨损害)或无症状
二、分型:
在临床上,根据血清中M成分的特点可把本病分为IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、轻链型、双克隆型和不分泌型等8种类型,其中以IgG型最常见,其次为IgA型。
三、分期:
Durie-Salmon分期体系以及国际分期体系(ISS)均可用。
表1
ISS分期体系
分期
ISS分期标准
中位生存期(月)
I
β2-MG<
3.5mg/L,
白蛋白≥35g/L
62
II
不符合I和III期的所有患者
45
III
β2-MG≥5.5mg/L
29
表2
Durie-Salmon分期体系
Ⅰ
l00g/L
血清钙水平≤3.0mmol/L[12mg/dL]
骨骼X线:
骨骼结构正常或孤立性骨浆细胞瘤
血清骨髓瘤蛋白产生率低:
50g/L;
IgA<
30g/L;
本周氏蛋白<
4g/24h
瘤细胞数<
0.6x1012/m2体表面积
Ⅱ
瘤细胞数0.6-1.2x1012/m2体表面积
Ⅲ
85g/L
3.0mmol/L[12mg/dL]
血清或尿骨髓瘤蛋白产生率非常高:
70g/L;
IgA>
本周氏蛋白>
骨骼检查中溶骨病损大于三处
瘤细胞数>
1.2x1012/m2体表面积
亚型
标准
A
肾功能正常(血清肌酐水平<
176.8mol/L[2mg/dL])
B
肾功能异常(血清肌酐水平≥176.8mol/L[2mg/dL])
鉴别诊断
1.反应性浆细胞增多症:
见于结核、伤寒、自身免疫病等,一般骨髓浆细胞不超过10%,且均为成熟浆细胞。
2.其他产生M蛋白的疾病:
慢性肝病、自身免疫病、恶性肿瘤如淋巴瘤等可产生少量M蛋白。
3.意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(MGUS):
血清中M蛋白低于30g/L,骨髓中浆细胞低于10%,无溶骨性病变、贫血、高钙血症和肾功能不全。
M蛋白可多年无变化。
约5%的患者最终发展为多发性骨髓瘤。
4.骨转移癌:
多伴成骨形成,溶骨性缺损周围有骨密度增加,且血清碱性磷酸酶明显升高。
有原发病灶存在。
[1-2]
编辑本段治疗
治疗原则
无症状稳定期骨髓瘤无须治疗,定期随访;
血或尿中M蛋白进行性升高或出现临床症状者,必须治疗。
年龄小于70岁的患者,若条件允许尽量进行造血干细胞移植。
对于大多数治疗有效的骨髓瘤患者,M蛋白等主要指标在一定时间内趋于稳定,进入平台期,可给予免疫治疗、动态观察等。
一般治疗
1.健康宣教:
①骨髓穿刺是诊断本病必不可少的检查之一,骨穿对人体无伤害,高龄老年患者也可进行;
②本病发展不如急性白血病凶猛,大部分患者经有效治疗病情可得到控制;
③用于治疗本病的化疗方案比较温和,恶心、呕吐等胃肠道反应轻微,大部分患者均能耐受;
④该病若不及时诊治,发展至严重骨病甚至截瘫或尿毒症,将会给患者及家属带来极大的痛苦及经济负担。
故家属及患者应配合医护人员积极治疗。
2.一般治疗:
①无脊柱溶骨性病变者可适当活动,有脊柱病变者应限制活动量,以免发生压缩性骨折。
②适当补充蛋白质(有肾功能不全者应低蛋白、高热量饮食)、维生素、电解质等。
③化疗期间及间歇期注意漱口和清洗会阴,防止口腔感染、会阴感染及肛周脓肿的出现。
化学治疗
(一).传统化疗方案:
马法兰和环磷酰胺对骨髓瘤细胞化疗疗效较好,但单药疗效不如联合化疗。
马法兰常由肾脏排泄,且易损伤造血干细胞。
故若有肾脏病变或准备行造血干细胞移植者,应尽量避免含
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