版儿童呼吸道合胞病毒感染诊断治疗和预防专家共识全文Word文档格式.docx
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基于3个社区的研究显示,每年每1000名新生儿发生RSV感染40次,新生儿期RSV-ALRTI的住院率为15.9(95%CI:
8.8~28.9)/1000[4]。
RSV感染后,发展为ALRTI的危险因素包括早产、低出生体质量、男性、有兄弟姐妹、母亲吸烟、特应性皮炎史、非母乳喂养和居住环境拥挤等[10],发展为重症的高危人群则包括年龄<
12周、慢性肺部疾病、先天性气道畸形、咽喉功能不协调、左向右分流型的先天性心脏病、唐氏综合征、免疫缺陷和神经肌肉疾病等[11]。
随着年龄增长,RSV感染住院率呈下降趋势,出生第1年为3.2/1000~42.7/1000[12],而1~4岁时住院率为0.60/1000~1.78/1000[13],不同收入国家的住院率比较,差异无统计学意义。
据统计,RSV-ALRTI的平均住院时间为3d,中低收入国家的二级和三级保健服务机构RSV感染住院患儿的直接医疗费用分别为243美元和559美元;
而在高收入国家,该项费用分别为2804美元和7037美元[14]。
与非RSV感染相比,RSV感染引起的ALRTI病情更重,转入重症监护室、发生呼吸衰竭和需要无创通气的比例更高,对卫生保健服务的影响更大[15,16]。
不同国家RSV感染的病死率差异较大,按儿童RSV-ALRTI的入院病死率(in-hospitalcasefatalityratios,hCFR)计算,发展中国家各个年龄段的hCFR均高于发达国家,低及低中收入国家的hCFR均明显高于高收入国家。
以6~11月龄婴儿为例,低收入、低中收入、中上收入和高收入国家的hCFR分别为9.3(3.0~28.7)/1000、2.8(1.8~4.4)/1000、2.4(1.1~5.4)0.9/1000和(0.2~4.0)/1000。
RSV全球在线病死率数据库(RSVGlobalOnlineMortalityDatabase,RSVGOLD)对1995年1月1日至2015年10月31日期间死于社区获得性RSV感染的0~59月龄儿童的个体数据进行回顾性分析,发现不同收入国家的RSV相关死亡年龄也有差异,低收入或中低收入国家年龄中位数为5.0月龄(IQR:
2.3~11.0月龄),中上收入国家为4.0月龄(2.0~10.0月龄),高收入国家为7.0月龄(3.6~16.8月龄)[5]。
但与历史上的RSV病死率相比,所有年龄组和各地区的RSV相关病死率均有下降趋势[4]。
1.2 RSV感染的流行概况
RSV感染呈全球广泛流行,其流行受地理位置、温度和湿度等因素影响。
在北半球国家和地区,RSV的流行存在明显的流行季,主要集中于11月至次年2月的冬季和早春季节[17,18];
在热带和亚热带,RSV在潮湿的雨季感染率出现明显增高[18]。
基于分子检测RSV的方法,以阳性检出率10%及以上为阈值,我国北方地区RSV流行季开始于第41周(10月份中旬),结束于次年第20周(5月份中旬),持续33周[16];
南方的温州地区,RSV感染冬春季好发,与温度密切相关[19]。
2 RSV简介及感染致病机制
2.1 RSV简介
RSV是1956年从黑猩猩呼吸道分离出来的,因其在细胞培养过程中导致相邻细胞融合,细胞病变形成类似合胞体的结构而被称为呼吸道合胞病毒。
根据病毒种的不同,分为人呼吸道合胞病毒(humanrespiratorysyncytialvirus,HRSV)(1957年从婴儿呼吸道标本中分离)、牛呼吸道合胞病毒(bovinerespiratorysyncytialvirus,BRSV)和鼠呼吸道合胞病毒(murinerespiratorysyncytialvirus,MRSV)。
RSV原归属副黏病毒科肺炎病毒属,2015年,国际病毒分类委员会(InternationalCommitteeonTaxonomyofViruses,ICTV)将RSV改划分至肺炎病毒科(Pneumoviridae)正肺病毒属(Orthopneumovirus),并在2016年将HRSV重新命名为人正肺病毒(humanorthopneumovirus)[20]。
RSV基因组结构为非节段性单股负链RNA,基因组全长约15.2kb,编码11个蛋白质,分别为非结构蛋白NS1、NS2、核衣壳蛋白N、磷蛋白P、基质蛋白M、小疏水蛋白SH、黏附蛋白G、融合蛋白F、M2-1、M2-2和多聚酶亚单位蛋白L(图1、图2)[21]。
图1
呼吸道合胞病毒基因组结构示意图
Figure1
Schematicdiagramofrespiratorysyncytialvirusgenomestructure
图2
呼吸道合胞病毒颗粒示意图
Figure2
Schematicdiagramofrespiratorysyncytialvirusvirion
G和F蛋白是RSV膜表面2个重要的糖蛋白,为病毒重要的抗原蛋白,是刺激机体产生中和抗体的主要病毒抗原。
G蛋白主要负责与宿主细胞黏附,F蛋白介导病毒与宿主细胞膜融合[21]。
在RSV全基因组各编码蛋白序列中,G蛋白编码基因变异较大,分为第一高变区和第二高变区,目前国际上根据第二高变区3′末端的核苷酸序列进行RSV的基因型别鉴定。
与G蛋白相比,F蛋白无论在亚型间还是亚型内均具有较高的保守性,是目前抗体、疫苗及其他治疗性药物研发的热点蛋白。
RSV只有一个血清型,分为A、B2个亚型。
研究表明,RSV的A、B2个亚型在一个国家或地区存在单一亚型流行为主或A、B亚型共流行的特征,且其中一个亚型流行一段时间后会被另一个亚型取代而继续流行[22,23]。
我国北方地区RSVA、B亚型呈交替流行,与B亚型比较,A亚型高流行时,RSV季节开始时间提前3~5周,持续时间延长约6周[16]。
依据RSVG蛋白第二高变区的基因特征,目前将RSVA亚型分为15个基因型,RSVB亚型分为30个基因型[24]。
近年来,插入重复序列的病毒RSVA-ON1和RSVB-BA9成为全球广泛流行的基因型。
2012年,加拿大Ontario地区报道发现RSVA亚型在G蛋白第二高变区出现72个碱基的插入,命名为新基因型ON1[25]。
自此,ON1基因型在全球出现流行[26]。
我国RSV的分子流行特征研究显示,2008年以前,我国RSVA亚型以GA基因型流行为主,2010年至2013年以NA1基因型流行为主,2013年以后,新基因型ON1增多,逐步取代NA1基因型成为我国流行的优势基因型[22]。
2003年,在HVR2区出现60个核苷酸重复序列的RSVB亚型BA基因型毒株,此后BA基因型不断进化并产生新的基因型,到2018年为止,BA已划分为15个基因型,但BA9基因型仍是国际上RSVB亚型流行的优势基因型[6,7,8,22]。
BA9基因型于2006年在我国首次发现,自2008年以来在我国15个省市均有流行,成为RSVB亚型优势流行基因型[27]。
2.2 RSV感染的致病机制
RSV感染的致病机制较为复杂,涉及病原因素、气道上皮细胞相关因子、免疫系统反应、神经系统反应、宿主因素和环境因素综合作用[28]。
RSV感染最易累及呼吸系统,其主要机制为气道阻塞、支气管平滑肌痉挛及随后的气道高反应性。
2.2.1 炎症所致气道阻塞
炎症所致气道阻塞是RSV下呼吸道感染的主要致病机制。
气管、细支气管、肺泡的上皮细胞是RSV感染的主要靶细胞。
RSV感染可引起气道纤毛和气道上皮细胞脱落,脱落的气道上皮细胞与中性粒细胞、纤维素、淋巴细胞在气道中积聚引起气道阻塞,同时黏液的过度分泌及气道的水肿加剧气道阻塞[29]。
中性粒细胞不仅通过释放氧自由基、中性粒细胞弹性蛋白酶、蛋白水解酶损伤气道上皮细胞,而且中性粒细胞可通过上调肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素(IL)-13的表达来促使黏液的分泌[30]。
在气道炎症期间,TNF-α又可以反过来促使中性粒细胞募集,并且与黏蛋白5AC(MUC5AC)的表达相关[31]。
RSV感染后机体呈现Th17优势免疫应答后,IL-17作为主要的效应因子表达增加,IL-17的分泌可以导致大量的黏液产生。
2.2.2 支气管平滑肌痉挛
RSV感染可引起支气管平滑肌痉挛。
气管及支气管上皮可因炎性反应受损脱落,导致感觉神经末梢暴露,并释放活性物质导致支气管平滑肌痉挛;
这些递质可反作用于外周靶细胞引起神经源性因子升高。
神经源性因子除了增加感觉纤维的反应性,还可促进乙酰胆碱、感觉神经肽P物质等的释放,从而增加气道平滑肌细胞(ASMC)的收缩幅度。
如神经生长因子(NGF)引起气道平滑肌持续紧张、影响副交感神经分布等[28]。
神经肽P物质通过增加ASMC内钙离子浓度,从而引起ASMC收缩力增加。
同时能激活肥大细胞使其释放组胺、白三烯、IL-6、干扰素-γ及前列腺素D2等,并具有强烈收缩支气管作用。
2.2.3 感染后气道高反应性
婴幼儿RSV感染后易发生气道高反应性,这与后期的反复喘息和哮喘的发生密切相关。
气道高反应性的发生与机体的免疫应答、神经调节机制和病毒的持续存在有关。
RSV感染气道上皮后促进Th2和Th17淋巴细胞的分化,呈现Th2优势免疫应答。
有研究显示,RSV感染可通过Jagged-1/Notch-1信号通路促进Th2型淋巴细胞的分化[32]。
干扰素-γ作为最典型的Th1型细胞因子受到明显抑制,Th2型细胞因子的IL-13和IL-10是导致气道高反应性的关键因素。
RSV感染后肺组织中可检测到IL-13的大量表达,鼻咽部分泌物中IL-10水平较高的毛细支气管炎婴幼儿后来发展为反复喘息的可能性更高[33]。
RSV感染后机体呈现Th17优势免疫应答后,IL-17作为主要的效应因子表达增加,可协同Th2型细胞因子应答增加气道高反应性的风险。
另外,RSV感染后NGF和神经营养因子受体的表达大量增加[34],提示RSV感染后的气道高反应性可能或者至少部分与气道平滑肌张力的异常神经控制有关。
在急性感染期可能通过促进神经肽P物质含量高的神经突过度生长,进而促进气道非肾上腺非胆碱能神经的长期重构导致持续的气道高反应性[28]。
此外,神经因子的过度表达降低了儿茶酚胺的产生,加重了气道平滑肌张力的失调[35]。
动物实验证实RSV感染后病毒可以在气道上皮中长期存在[29],RSV感染的持续存在可能会持续刺激宿主的防御机制,此外病毒的长期存在可破坏气道微生态平衡,病毒可通过与宿主蛋白的相互作用,导致气道超微结构的适应性重塑引起气道高反应性[36]。
3 儿童RSV感染的临床表现及预后
RSV是引起婴儿严重呼吸道感染的重要病原。
RSV感染不能产生永久性免疫,不能保护儿童免于再次感染。
RSV感染的临床表现差异很大,可以表现为症状轻微的上呼吸道感染或中耳炎,也可以表现为严重的下呼吸道感染,与患儿的年龄、基础疾病、环境暴露因素及既往的呼吸道感染史有关。
RSV可以在高危患儿中引起重症感染,并可累及呼吸系统以外的脏器[37]。
3.1 RSV引起的上呼吸道感染
儿童早期RSV感染大部分局限于上呼吸道,临床表现为上呼吸道刺激症状,如鼻塞、流涕、咳嗽和声音嘶哑等。
查体鼻黏膜、咽部、球结膜、鼓膜等处可见充血、水肿等现象。
同时,往往伴发热[38]。
3.2 RSV引起的下呼吸道感染
RSV感染患儿可以发展为下呼吸道感染,主要表现为毛细支气管炎或肺炎[38],多见于婴儿及<
2岁儿童,毛细支气管炎患儿病初通常存在2~4d的上呼吸道感染症状,如发热、鼻塞和流涕,之后很快出现下呼吸道症状,出现咳嗽、喘息,进一步加重出现呼吸急促、呼吸费力(呼吸做功增加)和喂养困难等[39,40]。
在出生体质量<
2300g或2~8周婴儿中,RSV毛细支气管炎是导致呼吸暂停的独立危险因素[41]。
部分婴儿临床过程表现为肺炎,在前驱期的流涕、咳嗽等症状后,出现呼吸困难、喂养困难、精神萎靡等[42]。
查体可以发现呼吸做功增加的体征(鼻扇、三凹征等),严重时出现发绀,听诊呼气相明显延迟,可闻及双肺广泛哮鸣音及湿啰音。
严重时伴有心动过速和脱水征。
RSV毛细支气管炎临床有时难与RSV肺炎相鉴别。
故世界卫生组织(WHO)建议在发展中国家中将RSV引起的下呼吸道感染均作为肺炎来进行管理[43]。
RSV毛细支气管炎按照病情分为轻、中、重3型(表1),对临床工作也有较大帮助[44]。
表1
RSV毛细支气管炎病情严重度分级
Table1
Severitygradeofrespiratorysyncytialvirusbronchiolitis
出现持续严重喘息的患儿,需要与先天性气道/肺部发育异常、先天性心血管发育异常(气道外的压迫)、支气管异物、重症肺炎、支气管哮喘等相鉴别。
3.3 RSV引起的其他系统疾病
除了呼吸系统疾病,RSV感染可导致其他系统病变。
心血管系统受累可以出现心肌损伤、右心功能不全等。
少数研究报道RSV感染后出现致死性间质性心肌炎、严重心律失常甚至心力衰竭[9]。
中枢神经系统受累可出现中枢呼吸暂停、癫痫、RSV脑病、RSV脑炎、RSV脑膜炎等[45,46]。
另外,极少数病例可出现低体温、皮疹、血小板减少和结膜炎等[47]。
3.4 RSV感染的预后
大多数RSV感染的患儿能完全康复,不遗留后遗症。
但婴儿期RSV感染的患儿出现哮喘的概率约是健康婴儿的4倍[48]。
早产儿、合并先天性心脏病或有唐氏综合征、免疫功能缺陷等疾病的患儿,RSV感染后临床表现往往更重,出现呼吸系统后遗症的比例较高。
常见的表现为持续喘息或哮喘、活动耐力下降等,且这种肺功能的受损可以持续10年以上[49]。
婴儿严重RSV感染后可能出现闭塞性细支气管炎(bronchiolitisobliterans,BO),这类患儿往往对传统治疗措施(包括呼吸道管理)不敏感[50]。
也有报道称婴儿期的严重RSV感染与成人慢性阻塞性肺疾病(COPD)有关,但目前尚不能证实这种气道的阻塞是由于RSV感染导致还是由于患儿特异性体质引起[38]。
4 RSV感染的实验室检查
4.1 一般实验室检查
外周血常规检测常提示白细胞计数和中性粒细胞比例正常,而淋巴细胞比例明显升高。
C反应蛋白在正常范围。
4.2 影像学检查
RSV感染后的影像学表现无特异性,可表现为双肺纹理增多、小斑片状阴影、肺气肿[51]。
4.3 RSV病原学检查
确定RSV感染诊断必须有病原学结果为依据。
临床样本的采集和运送对于RSV的实验室诊断至关重要。
用于RSV检测的样本,最好在发病急性期采集[52]。
RSV是有包膜的RNA病毒,在外界环境下极易失活,冻融后的临床样本,几乎不可能分离到病毒,用于RSV分离的样本应采取床旁接种[53]。
用于病毒核酸检测的样本,为避免核酸降解,采集后应暂存在4℃并尽早送检,若72h不送检,应置于-80℃低温保存[54,55,56]。
用于RSV检测的适宜样本类型主要包括鼻咽拭子、鼻咽部吸出物及支气管肺泡灌洗液等呼吸道样本。
对正在进行机械通气的患儿最好采集气管内洗液或支气管肺泡灌洗液。
不建议采集口咽拭子标本[57,58,59,60,61]。
可用于RSV检测的方法包括抗原检测、核酸检测、病毒分离、抗体检测,各种检测方法的优缺点见表2。
目前可应用于临床RSV感染诊断的方法主要是抗原检测及核酸检测。
抗原检测阳性意味着病毒在活跃的复制增殖状态,与临床表现相关性较好,急性期过后很快转阴性,但该方法的敏感性较核酸检测低,临床应用中需注意。
表2
不同的呼吸道合胞病毒检测方法比较
Table2
Comparisonofdifferentmethodsofrespiratorysyncytialvirusdetection
4.3.1 抗原检测
4.3.1.1 快速抗原检测
商品化的第一代RSV快速抗原检测方法包括色谱免疫层析法(chromatographicimmunoassay,CIA)和胶体金免疫层析法(goldimmunochromatographicassay,GICA)等[62],一般可在30min内获得检测结果,操作人员无需特殊培训,适用于床旁检测。
但这类检测方法存在着灵敏度低的缺陷[63,64]。
第二代快速抗原检测方法,将抗体加上荧光标记,可用自动读取装置进行结果判读,减少了误判概率,提高了RSV检测的灵敏度[65]。
但目前所有的RSV快速抗原检测方法均不能区分A、B亚型。
4.3.1.2 免疫荧光法检测抗原
包括直接免疫荧光法(directimmunofluorescentassay,DFA)和间接免疫荧光法(indirectimmunofluorescentassay,IFA),其中DFA用时更短,因此更为常用。
DFA检测方法是用荧光标记的单克隆抗体检测临床样本中脱落的呼吸道上皮细胞内的RSV特异性抗原,与病毒分离或核酸扩增检测相比,DFA检测RSV的敏感性和特异性分别为84%~100%和86%~100%[66,67]。
商品化的多重DFA检测试剂可同时检测一组包括RSV在内的7种常见的呼吸道病毒[68]。
免疫荧光法要求样本中有足够的呼吸道柱状上皮细胞,要求取鼻咽部吸出物、支气管肺泡灌洗液或鼻咽拭子样本送检,细胞数不足或源自呼吸道其他部位的样本不适合这种检测[53]。
4.3.2 核酸检测
运用核酸检测方法进行RSV检测具有很高的灵敏度和特异性[69]。
依据急性呼吸道感染症候群研发的多重病毒核酸检测试剂盒,能够同时快速地从呼吸道样本中鉴定出多种呼吸道病原体核酸,更好地推进了核酸检测技术的临床应用[69]。
用于RSV床旁检测的分子诊断试剂盒将核酸提取、扩增和检测系统进行了集成,且具有极好的灵敏度和特异性,实验整体用时可缩减至30min~1h[69,70]。
由于RSV基因组复制是由RNA依赖多聚酶完成,因此病毒基因组在复制中易突变[3],导致假阴性结果[71]。
因此,在应用核酸类检测试剂盒时,实验室要有相应的评估机制[71]。
4.3.3 病毒分离
病毒分离是RSV感染诊断的金标准[71]。
但病毒分离费时费力,不适合用于临床RSV感染诊断。
快速培养法(shellvialassay)结合了离心-增强接种和免疫荧光检测,大大缩短了培养时间,最短只需要16h即可报告结果。
4.3.4 血清学检测
RSV的特异性IgG检测主要用于血清流行病学监测或临床回顾性诊断[72]。
RSVIgM抗体阳性不能单独作为临床RSV感染诊断的实验室指标。
5 儿童RSV感染的治疗
5.1 一般治疗
对于急性期患儿应动态观察及评估病情变化,当血氧饱和度持续低于90%~92%时[11,73],给予氧疗。
对于重症患儿,还可选择无创持续性正压通气(CPAP)或机械通气等呼吸支持治疗。
当存在上气道阻塞并引起呼吸困难或喂养困难时可给予口鼻腔吸痰或9g/L盐水滴鼻缓解鼻塞症状,保持呼吸道通畅[74]。
患儿若能正常进食,建议继续经口喂养,如出现呼吸急促,呼吸困难,进食后呛奶易引起误吸等情况,可给予鼻胃管营养摄入,必要时可给予静脉营养,以保证体内水电解质内环境的稳定[75]。
5.2 药物治疗
5.2.1 抗病毒药物
5.2.1.1 干扰素
对于RSV感染引起的下呼吸道感染,在抗感染、平喘、吸氧补液等常规基础治疗上,可试用重组人α干扰素进行抗病毒治疗[76,77]。
干扰素α1b2~4μg/(kg·
次),2次/d,疗程5~7d[78];
干扰素α2b10万~20万IU/(kg·
次),2次/d,疗程5~7d[79]。
5.2.1.2 利巴韦林
目前尚无足够的证据证实利巴韦林在治疗RSV感染中的有效性[80],故不推荐常规使用。
5.2.2 支气管舒张剂
支气管舒张剂(如β2受体激动剂)单独或联合抗胆碱能类药物雾化在RSV感染后引起喘息患儿中的疗效尚不明确[81]。
对于RSV感染伴喘息症状患儿可试用支气管舒张剂[44],然后观察临床效果,如用药后临床症状有所缓解,可继续应用;
如用药后无改善,则考虑停用。
对于RSV感染已经引起呼吸衰竭需要呼吸机辅助通气的重症患儿,支气管舒张剂还可能增加心动过速等不良反应的风险,需慎用[81]。
推荐剂量:
硫酸沙丁胺醇溶液雾化吸入,<
6岁,2.5mg/次,用药间隔视病情轻重而定。
特布他林雾化液,体质量<
20kg,2.5mg/次。
视病情轻重每日给药3~4次。
异丙托溴铵,推荐剂量:
<
12岁,250μg/次,多与短效β2受体激动剂(SASB)联合雾化吸入[82]。
5.2.3 糖皮质激素
不推荐常规应用全身糖皮质激素[83,84];
对有过敏体质或过敏性疾病家族病史的喘息患儿,可试用雾化吸入糖皮质激素联合支气管舒张剂治疗,起到抑制气道炎症、改善通气及缓解喘息症状的作用。
布地奈德0.5~1.0mg/次,视病情轻重每日给药日1~2次。
5.2.4 高渗盐水雾化吸入
3%高渗盐水
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