阿加曲班合成工艺流程设计.docx

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阿加曲班合成工艺流程设计

合肥工业大学医学工程学院

项目设计作业

设计题目：

20t/a阿加曲班的合成工艺流程设计

1、综述-----------------------------2

2、工作流程说明---------------------3

（1）、工艺流程框图---------------------------4

（2）、物料衡算-------------------------------5

（3）、设备类型与大小------------------------15

（4）、带控制点的工艺流程图------------------19

（5）、工艺优化说明--------------------------20

（6）、工艺流程与安全操作说明----------------21

（7）、三废排放及防治------------------------26

（8）、过程技术与GMP规范响应性-----------30

三、小结----------------------------32

一、综述

阿加曲班为白色、无臭的结晶或结晶性粉末，易溶于冰醋酸，微溶于乙醇，不溶于丙酮、醋酸乙酯和乙醚。

阿加曲班由R和S构型混合物组成，其比例约为65∶35。

从乙醇结晶，熔点188～191℃。

其一水合物：

C23H36N6O5S·H2O。

[141396-28-3]。

从含水乙醇结晶，熔点176-180℃。

[α]D27+76.1°（C=1，0.2mol/L盐酸）。

阿加曲班是一种合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂，它可选择性地与凝血酶的催化位点进行可逆性地结合，从而发挥竞争性的抑制作用。

与肝素和其他直接凝血酶抑制剂不同的是阿加曲班可抑制血凝块中的凝血酶。

本组的课程设计题目是：

20t/a阿加曲班的合成工艺流程设计。

经过查阅相关的文献资料，本组确定的阿加曲班合成路线如下：

该阿加曲班-水合物合成路线共涉及五步反应、各步反应收率较高，操作简单，工艺稳定，纯度较好，适合工业化生产。

二、工作流程说明

细化单元操作

工艺流程框图

工艺路线选择

查阅相关资料

物料衡算、绘制物料平衡图

确定生产工艺流程、绘制生产工艺流程示意图

确定设备类型与大小

工艺流程与安全操作说明、三废排放及防治、过程技术与GMP规范响应性

带控制点的工艺流程图

（1）工艺流程框图

（2）物料衡算

2.1生产周期：

工序

一

二

三

四

五

六

七

八

九

十

十一

时间

3.5h

4.5h

2h

20h

3h

17h

0.5h

6.5h

1h

12.5h

1h

总时间78h

具体工序时间说明：

工序一：

N-硝基-L-精氨酸、25%氢氧化钠水溶液、缚酸剂碳酸钠加入反应釜并搅拌使其溶解，降温至-5~0℃，需0.5h（包括开工前设备检查），将3-甲基喹啉-8-磺酰氯的四氢呋喃溶液滴加至反应釜中，需0.5h，升温至25~30℃，继续搅拌两小时，将反应体系PH调为2.7，合计2.5h。

总时间3.5h。

工序二：

浓缩，加甲醇，再次浓缩，总时间4.5h。

工序三:

残余物过滤，滤饼用纯化水洗涤3次，计1h,干燥得中间体1，四氢呋喃加入搅拌使其溶解，计1h。

总时间2h。

工序四：

中间体1的四氢呋喃溶液加入反应釜中，三氯氧化磷溶于四氢呋喃缓慢滴入反应釜中，然后将（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的四氢呋喃溶液加入反应釜中，半个小时滴加完毕，合计1.5h，滴加三乙胺，升温至0~5℃，搅拌反应两小时，合计3h，反应体系用饱和食盐水洗涤两次，收集合并有几层，需时1h，反应体系用饱和食盐水洗涤两次，收集合并有几层，需时1h。

滤液进行减压浓缩，计2h，无水乙醇加入反应釜，25~30℃下搅拌至全溶，调PH至9~10，计时1h，室温下搅拌反应至原料点消失，计时10h，反应液减压浓缩，计时2h，加入水，调PH为9，计时0.5h,总时间20h。

工序五：

将上工序料液用乙酸乙酯萃取两次，计时1.5h，调PH为5，用四氢呋喃萃取两次，计时1.5h，总时间3h。

工序六：

将上工序料液用饱和氯化钠洗涤两次，合并有机相，减压浓缩，计时3h，加入无水乙醇溶解，加入冰醋酸，钯碳，加入高温反应釜内，用氢气置换，70~80℃反应十二小时，合计14h，总时间17h。

工序七：

将上工序反应液用硅藻土过滤,总时间0.5h。

工序八：

滤液减压浓缩，计2h，残余物中加三氯甲烷，调PH为5~7，计0.5h,静置分层，收集有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，计1.5h,滤液在40~50℃下减压浓缩计时2h,总时间6.5h。

工序九：

回流，总时间1h。

工序十：

搅拌结晶，总时间12.5h。

工序十一：

过滤干燥，总时间1h。

2.2生产过程中各物质的理化性质

性质

物质

N-硝基-L-精氨酸

3-甲基喹啉-8-磺酰氯

三

乙

胺

（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯

四

氢

呋

喃

无

水

乙

醇

三

氯

甲

烷

乙

酸

乙

酯

三

氯

氧

化

磷

甲

醇

熔点（℃）

257

158-159

-114.8

闪点：

90.5°C

-108.4

-114.1

-63.5

-84

1.25

-98

沸点（℃）

——

371.5

89.5

226.1

65-66

78.3

61.3

77

105.8

64.5-64.7

分子式

C6H13N5O4

C10H8ClNO2S

C6H15N

C9H17NO2

C4H8O

C2H6O

CHCl3

CH3COOC2H5

POCl3

CH3OH

相对密度

1.659

1.424

0.7

0.969

0.89

0.79

1.50

0.902

1.645

0.7918

摩尔质量（g.mol−1）

219.1985

241.69

101.19

171.2368

72.11

46.068

119.39

88.11

153.33

32.04

备注

室温下保存

闪点178.5℃

外观无色油状液体，有强烈氨臭

水溶性微溶于水，溶于乙醇、乙醚、丙酮等多数有机溶剂

闪点90.5℃

密

封

保

存

储存于阴凉、通风的库房

在光照下遇空气逐渐被氧化生成剧毒的光气，故需保存在密封的棕色瓶中。

无色透明液体，易挥发，对空气敏感，能吸收水分

无色透明的带刺激性臭味的液体

密封

保存

2.3物料衡算

年目标产量

20t

生产余量

1.3t

年工作日

320d

批产量

35kg

批投料时差

12.5h

每批次产量：

35kg，则由实验放大5310倍，令最后阿加曲班原料药的纯度为99%，其他各中间体及原料的纯度为95%。

依据工业生产实际各个单元操作中产生的损失如表格所示：

单元操作

投料

转移物料

浓缩

冷却结晶

干燥

抽滤

总计

损失

0.2%

0.1%

0.2%

0.3%

0.4%

0.2%

1.4%

一：

中间体一的制备

产率87.2%，投入精氨酸315.57/87.2=361.89mol,质量84kg，投入氢氧化钠溶液723.78L（922.81kg），碳酸钠57.540kg，3-甲基喹啉-8-磺酰氯434.268mol（105kg），四氢呋喃724L（644.36kg），甲醇977L（773.588kg），纯化水362*3L。

1、反应方程式

2、物料平衡表

输入

输出

名称

质量

组分

名称

质量

组分

N-硝基-L-精氨酸

84kg（361.89mol）

2.287%

中间体一

140kg（315.57mol）

3.812%

3-甲基喹啉-8-磺酰氯

105kg（434.268mol）

2.859%

3-甲基喹啉-8-磺酰氯

17.5kg

0.476%

氢氧化钠溶液

723.78L（922.81kg

25.124%

碳酸钠

57.540kg

1.567%

碳酸钠

54.663kg

1.487%

四氢呋喃

724L（644.36kg）

17.533%

四氢呋喃

641.1382kg

17.45%

甲醇

977L（773.588kg）

21.045%

甲醇

768.173kg

20.909%

纯化水

三次投入量362*3L（1086kg）

29.567%

水

1949.7kg

53.0569%

副产物及杂质

31.5kg

0.8576%

损失

70.4279kg

1.906%

总计

3673.298kg

100%

总计

3673.298kg

100%

二：

由中间体一合成中间体二

产率82.2%，需中间体一259.4/82.2%=315.57mol,质量315.57*422/0.95=140kg,需四氢呋喃1959L（1743.51kg）,需三氯氧化磷78kg,需（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯315.57*0.1/0.08=394.46mol（67.452kg），需三乙胺94.67kg，需饱和食盐水2367L（3148kg）分两次投入。

1、反应方程式

（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯

2、物料平衡表

输入

输出

名称

质量

组分

名称

质量

组分

中间体一

140kg（315.57mol）

2.656%

中间体二

178kg（259.4mol）

3.377%

（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯

67.452kg（394.46mol）

1.2796%

（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯

13.49kg

0.2559%

四氢呋喃

1959L（1743.51kg）

33.068%

四氢呋喃

1728.67kg

32.796%

三氯氧化磷

78kg

1.48%

三氯氧化磷

29.529kg

0.5597%

饱和食盐水

2367L（3148kg）

59.734%

饱和食盐水

3138.556kg

59.53%

三乙胺

94.67kg

1.796%

副产物及杂质

110.632kg

2.099%

损失

72.761kg

1.38%

总计

5271.632kg

100%

总计

5271.632kg

100%

三：

由中间体二合成中间体三

产率为75.4%，中间体二的物质的量195.6/75.4%=259.4mol，质量259.4*570/0.95=178kg.需无水乙醇1297L（1024.63kg），需水217L（217kg），乙酸乙酯434L（348.068kg），四氢呋喃872L（776.08kg），饱和氯化钠436L（579.88kg）,假设加入氢氧化钠600mol（2.4kg）.

1、反应方程式

氢氧化钠

2、物料平衡表

输入

输出

名称

质量

组分

名称

质量

组分

中间体二

178kg（259.4mol）

5.694%

中间体三

113kg（159.6mol）

3.61%

无水乙醇

1024.63kg（1297L）

32.778%

副产物及杂质

65.646kg

2.1%

氢氧化钠

2.4kg（600mol）

0.076%

无水