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这不仅是授予我个人的荣誉,也是对全体中国科学家团队的嘉奖和鼓励。
在短短的几天里,我深深地感受到了瑞典人民的热情,在此我一并表示感谢。
BeforeIstart,IwouldliketothanktheNobelAssemblyandtheNobelFoundationforawardingmethe2015NobelPrizeinPhysiologyorMedicine.Thisisnotonlythehonorformyself,butalsotherecognitionofandmotivationforallscientistsinChina.IwouldalsoliketoexpressmysincereappreciationtothegreathospitalityoftheSwedishpeoplewhichIhavereceivedduringmyshortstayoverlastfewdays.
谢谢WilliamC.Campbell(威廉姆.坎贝尔)和Satoshiōmura(大村智)二位刚刚所做的精彩报告。
我现在要说的是四十年前,在艰苦的环境下,中国科学家努力奋斗从中医药中寻找抗疟新药的故事。
ThankstoDr.WilliamCampbellandDr.SatoshiOmurafortheexcellentandinspiringpresentations.ThestoryIwilltelltodayisaboutthediligenceanddedicationofChinesescientistsduringsearchingforantimalarialdrugsfromthetraditionalChinesemedicinesfortyyearsagounderconsiderably
under-resourcedresearchconditions.
关于青蒿素的发现过程,大家可能已经在很多报道中看到过。
在此,我只做一个概要的介绍。
这是中医研究院抗疟药研究团队当年的简要工作总结,其中蓝底标示的是本院团队完成的工作,白底标示的是全国其他协作团队完成的工作。
蓝底向白底过渡标示既有本院也有协作单位参加的工作。
DiscoveryofArtemisinin
Someofyoumayhavereadthehistoryofartemisinindiscoveryin
numerouspublications.Iwillgiveabriefreviewhere.ThisslidesummarizestheantimalarialresearchprogramcarriedoutbytheteamattheInstitutesofChineseMateriaMedica(ICMM)ofAcademyofTraditionalChineseMedicine(ATCM)inwhichtheprogramshighlightedinbluewereaccomplishedbytheteamatATCMwhiletheprogramshighlightedwithblueandwhitewere
completedthroughjointeffortsbytheteamsatATCMandotherinstitutes.Theun-highlightedprogramswerecompletedcollaborativelybytheotherresearchteamsacrossthenation.
中药研究所团队于1969年开始抗疟中药研究。
经过大量的反复筛选工作后,1971年起工作重点集中于中药青蒿。
又经过很多次失败后,1971年9月,重新设计了提取方法,改用低温提取,用乙醚回流或冷浸,而后用碱溶液除掉酸性部位的方法制备样品。
1971年10月4日,青蒿乙醚中性提取物,即标号191#的样品,以1.0克/公斤体重的剂量,连续3天,口服给药,鼠疟药效评价显示抑制率达到100%。
同年12月到次年1月的猴疟
实验,也得到了抑制率100%的结果。
青蒿乙醚中性提取物抗疟药效的突破,是发现青蒿素的关键。
DiscoveryofArtemisininatICMM
TheteamatICMMinitiatedresearchontheChinesemedicinesformalariatreatmentin1969.Followingsubstantialscreening,westartedtofocusonherbQinghaoin1971,butreceivednopromisingresultsaftermultipleattempts.InSeptember1971,amodifiedprocedurewasdesignedtoreducetheextractiontemperaturebyimmersingordistillingQinghaousingethylether.Theobtainedextractswerethentreatedwithanalkalinesolutiontoremoveacidicimpuritiesandretaintheneutralportion.IntheexperimentscarriedoutonOctober4th1971,sampleNo191,i.e.theneutralportionoftheQinghaoetherextractwasfound100%effectiveonthemalariamicewhenadministeredorallyatadoseof1.0g/kgforconsecutivethreedays.ThesameresultswereobservedwhentestedinmalariamonkeysbetweenDecember1971andJanuary1972.Thisbreakthroughfindingbecameacriticalstepinthediscoveryofartemisinin.
1972年8至10月,我们开展了青蒿乙醚中性提取物的临床研究,30例恶性疟和间日疟病人全部显效。
同年11月,从该部位中成功分离得到抗疟有效单体化合物的结晶,后命名为“青蒿素”。
WesubsequentlycarriedoutaclinicaltrialbetweenAugustandOctober1972inHainanprovinceinwhichtheneutralQinghaoetherextractsuccessfullycuredthirtyfalciparumandplasmodiummalariapatients.ThiswasthefirsttimetheneutralQinghaoetherextractwastestedinhuman.InNovember1972,aneffectiveantimalarialcompoundwasisolatedfromtheneutralQinghaoetherextract.ThecompoundwaslatenamedQinghaosu(artemisinininChinese).
1972年12月开始对青蒿素的化学结构进行探索,通过元素分析、光谱测定、质谱及旋光分析等技术手段,确定化合物分子式为C15H22O5,分子量282。
明确了青蒿素为不含氮的倍半萜类化合物。
ArtemisininChemistryStudies
WestartedtodeterminechemicalstructureofartemisinininDecember1972throughelementalanalysis,spectrophotometry,massspectrum,
polarimetricanalysisandothertechniques.TheseexperimentsconfirmedthatthecompoundhadacompletenewsesquiterpenestructurewithaformulaofC15H22O5,amolecularweightof282andcontainednonitrogen.
1973年4月27日,经中国医学科学院药物研究所分析化学室进一步复核了分子式等有关数据。
1974年起,与中国科学院上海有机化学研究所和生物物理所相继开展了青蒿素结构协作研究的工作。
最终经X光衍射确定了青蒿素的结构。
确认青蒿素是含有过氧基的新型倍半萜内酯。
立体结构于1977年在中国的科学通报发表,并被化学文摘收录。
StereoStructureofArtemisinin
Theformulaofthemoleculeandotherresultswereverifiedbythe
analyticalchemistrydepartmentofChinaAcademyofMedicalSciencesonApril27th1973.WestartedcollaborationwithShanghaiInstituteofOrganic
ChemistryandtheInstituteofBiophysicsofChineseAcademyofSciencesonartemisininchemicalstructureanalysisin1974.Thestereo-structurewasfinallydeterminedusingtheX-raydiffractiontechniquewhichverifiedthatartemisinin
wasanewsesquiterpenelactonecontainingaperoxygroup.Thestructurewaspublishedin1977[1]andcitedbytheChemicalAbstracts[2].
1973年起,为研究青蒿素结构中的功能基团而制备衍生物。
经硼氢化钠还原反应,证实青蒿素结构中羰基的存在,发明了双氢青蒿素。
经构效关系研究:
明确青蒿素结构中的过氧基团是抗疟活性基团,部分双氢青蒿素羟基衍生物的鼠疟效价也有所提高。
这里展示了青蒿素及其衍生物双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、蒿乙醚的分子结构。
直到现在,除此类型之外,其他结构类型的青蒿素衍生物还没有用于临床的报道。
1986年,青蒿素获得了卫生部新药证书。
于1992年再获得双氢青蒿素新药证书。
该药临床药效高于青蒿素10倍,进一步体现了青蒿素类药物“高效、速效、低毒”的特点。
ArtemisininandArtemisininDerivatives
Derivatizationofartemisininwasperformedin1973inordertodetermineitsfunctionalgroup.Acarboxylgroupwasverifiedintheartemisninmoleculethroughreductionbysodiumborohydride.Dihydroartemisininwasfoundinthisprocess.Furtherresearchonthestructure-activityrelationshipofartemisininwasconducted.Theperoxylgroupintheartemisninmoleculewasproven
criticalforitsantimalarialfunction.Efficacywasimprovedforsomecompoundsderivatizedthroughthehydroxygroupofdihydroartemisinin.Thisslideshowsthechemicalstructuresofartemisininanditsderivatives-dihydroartemisinin,artemether,artesunate,arteether.Uptonow,noclinicalapplicationhasbeenreportedwithotherartemisininderivativesexceptforthefourpresentedhere.
ArtemisininandDihydroartemisininNewDrugCertificates
ThisslideshowstheArtemisininNewDrugCertificate(left)andthe
DihydroartemisininNewDrugCertificate(right)grantedbytheChinaMinistryofHealthin1986and1992,respectively.Dihydroartemisininistentimesmorepotentthanartemisinin,againdemonstrated"
highefficacy,rapidactionandlowtoxicity"
ofthedrugsintheartemisnincategory.
1981年,世界卫生组织、世界银行、联合国计划开发署在北京联合召开疟疾化疗科学工作组第四次会议,有关青蒿素及其临床应用的一系列报告在会上引发热烈反响。
我的报告是“青蒿素的化学研究”。
上世纪80年代,数千例中国的疟疾患者得到青蒿素及其衍生物的有效治疗。
WorldwideAttentiontoArtemisinin
TheWorldHealthOrganization(WHO),theWorldBankandUnitedNationsDevelopmentProgram(UNDP)heldthe4thjointMalariaChemotherapyScienceWorkingGroupmeetinginBeijingin1981.Aseriesofpresentationsonartemisininanditsclinicalapplicationincludingmyreport"
StudiesontheChemistryofQinghaosu"
receivedpositiveandenthusiasticresponses.Inthe1980s,severalthousandofmalariapatientsweresuccessfullytreatedwithartemisininanditsderivativesinChina.
听完这段介绍,大家可能会觉得这不过是一段普通的药物发现过程。
但是,当年从在中国已有两千多年沿用历史的中药青蒿中发掘出青蒿素的历程却相当艰辛。
Afterthisbriefreview,youmaycommentthatthisisnomorethananordinarydrugdiscoveryprocess.However,itwasnotasimpleandeasyjourneyindiscoveryoftheartemisininfromQinghao,aChineseherbmedicinewithovertwothousandyearclinicalapplication.
目标明确、坚持信念是成功的前提。
1969年,中医科学院中药研究所参加全国“523”抗击疟疾研究项目。
经院领导研究决定,我被指令负责并组建“523”项目课题组,承担抗疟中药的研发。
这一项目在当时属于保密的重点军工项目。
对于一个年轻科研人员,有机会接受如此重任,我体会到了国家对我的信任,深感责任重大,任务艰巨。
我决心不辱使命,努力拼搏,尽全力完成任务!
CommitmenttotheClearlyDefinedGoalAssuresSuccessinDiscoveryTheInstituteofChineseMateriaMedicaofAcademyofTraditionalChineseMedicinejoinedthenational“523”anti-malariaresearchprojectin1969.Iwasappointedtheheadtobuildthe"
523”researchgroupintheinstitutebytheacademy’sleadershipteam,responsiblefordevelopingnewantimalarialdrugsfromChinesemedicines.Itwasaconfidentialmilitaryprogramwithahighpriority.Asayoungscientistinherearlycareerlife,Ifeltoverwhelmedbythetrustandresponsibilityreceivedforsuchachallengingandcriticallyimportanttask.Ihadnochoicebutfullydevotedmyselftoaccomplishingmyduties.
学科交叉为研究发现成功提供了准备。
这是我刚到中药研究所的照片,左侧是著名生药学家楼之岑,他指导我鉴别药材。
从1959年到1962年,我参加西医学习中医班,系统学习了中医药知识。
化学家路易˙帕斯特说过“机会垂青有准备的人”。
古语说:
凡是过去,皆为序曲。
然而,序曲就是一种准备。
当抗疟项目给我机遇的时候,西学中的序曲为我从事青蒿素研究提供了良好的准备。
KnowledgeisPrologueinDiscovery
ThisisaphototakensoonafterIjoinedtheInstituteofChineseMateriaMedica.ProfessorLouZhiqin(left),afamouspharmacognosist,wasmentoringonhowtodifferentiateherbs.IattendedatrainingcourseontheoriesandpracticesoftraditionalChinesemedicinedesignedforprofessionalswitha
modern(western)medicinetrainingbackground.“Fortunefavorsthepreparedmind”and“What’spastisprologue”.MyprologueofintegratedtraininginthemodernandChinesemedicinespreparedmeforthechallengeswhenthe
opportunitiesinsearchingforantimalarialChinesemedicinebecameavailable.
1.QuotebyLouisPasteur
2.Quotein"
TheTempest”byWilliamShakespeare
信息收集、准确解析是研究发现成功的基础。
接受任务后,我收集整理历代中医药典籍,走访名老中医并收集他们用于防治疟疾的方剂和中药、同时调阅大量民间方药。
在汇集了包括植物、动物、矿物等2000余内服、外用方药的基础上,编写了以640种中药为主的《疟疾单验方集》。
正是这些信息的收集和解析铸就了青蒿素发现的基础,也是中药新药研究有别于一般植物药研发的地方。
InformationCollatingandAccurateDecipheringAretheFoundationfortheSuccessinResearch
Afteracceptthe
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