中关村科学城生物医药园区发展规划Word格式文档下载.docx
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发展针对高度保守蛋白产生高亲和力抗体的技术;
建立高通量筛选单克隆抗体的平台技术;
及人源化抗体制备技术。
2)蛋白质与多肽药物输送系统研究
开发新的蛋白质与多肽药物输送系统和给药途径,解决蛋白质与多肽药物稳定差、生物利用度低、体内靶向效率低等问题。
部分代表性企业简介:
百泰药业、亚宝药业、百奥药业,中生北控。
百泰生物药业有限公司成立于2000年8月,是中国和古巴在生物技术领域水平最高、投资规模最大的合作项目,公司以研发和生产治疗恶性肿瘤的人源化性单克隆抗体和疫苗为主营方向,承担了国家高新技术产业研究发展计划、国家高技术产业化示范工程等重大项目。
百泰生物药业拥有中国第一个世界水平的抗体人源化技术平台,代表了国际生物医药发展的核心技术和主流方向。
公司设计建造了中国第一条全自动大规模哺乳动物细胞培养生产线,是目前国内规模最大、设施最完备、技术最先进的大规模细胞培养技术平台。
百泰生物药业成功开发了我国第一个人源化单抗药物——泰欣生尼妥珠单抗,该药物于2005年4月获得国家食品药品监督管理局颁发的生物I类新药证书,填补了我国人源化单抗药物的空白。
泰欣生®
能够特异性针对肿瘤细胞进行靶向性治疗,在杀伤肿瘤细胞时不损伤正常组织,代表着肿瘤治疗领域的最新发展方向。
临床研究显示,泰欣生®
单药或联合放化疗对头颈癌、结直肠癌、神经胶质瘤、非小细胞肺癌等多种癌症疗效显著,副作用低,具有很高的临床应用价值。
百泰生物药业积极开展国际化技术转化的同时,致力于培育自主创新能力,正在开发的新药包括用于癌症治疗的EGF疫苗、用于牛皮癣和类风湿性关节炎的人源化抗CD6单抗、用于逆转器官移植排斥反应的抗CD3单抗等。
发展中的百泰生物药业以现代化大型生物制药企业为目标,以提高抗体药物研发能力与生产水平、提高人民健康为宗旨,通过国际化、产业化、标准化、规模化的运营模式,致力于将生物科技发展的最新成就融入21世纪的健康事业,不断为社会奉献最先进、最优异的抗体药物,与您共同见证中国生命科学和生物医药的崛起!
亚宝药业集团股份有限公司集药品研发、生产、物流于一体,是山西省医药行业首家股票上市公司和首批认定的高新技术企业,并跻身全国中成药企业50强。
“亚宝”商标为中国驰名商标。
公司下设5个分公司、13个子公司,有员工6000余人,。
资产总额24亿元,年销售收入15亿元,年创利税3亿元,并跻身全国中成药企业50强。
公司科研实力雄厚,建立了国家级企业技术中心、北京药物研究院、太原药物研究中心等科研开发机构,形成了立体式的研发体系,有硕士生、博士生以上学历的专业研发人员近100人,在北京建立了博士后科研工作站,以现代中药、生物药和化学药新型给药系统为主要研发方向。
公司现已取得发明专利证书29项,实用专利证书70多项,目前正在研发的80多个项目,主要为国际先进的缓控释制剂、生物制剂、纳米靶向制剂的国家一、二类新药。
公司投入运行的八大生产基地,全部通过国家GMP认证,均按GMP要求建立了严格的质量监督控制体系,分别配置了国际先进的质量检测设备,并对每个产品建立了高于国家法定标准的质量内控标准,确保药品质量。
新建的北京生物制药和风陵渡工业园缓控释制剂生产线,总投资5亿多元、完全按照美国FDA和欧盟cGMP标准建设,其产品将销往欧美高端市场,年出口额将达到近2亿美元。
公司根据药品种类不同和重点销售渠道不同,分别建立了专业化的商务分销、药品代理、OTC促销、学术推广和国际贸易队伍,有各类营销人员3000余人,销售网点覆盖全国30个省市的高中低端市场,现正在建立山西省最大的药品配送中心。
公司相继荣获全国五一劳动奖状、全国质量效益型先进企业、全国守合同重信用企业、中国最具成长力企业、全国十大企业文化品牌、全国扶贫龙头企业等荣誉称号。
公司以“用心做药,造福人类”为理念,不断做精产品,做优服务,做强企业,做大品牌,努力建设“世界亚宝、百年亚宝”,决心为人类的健康事业做出更大的贡献。
北京百奥药业有限责任公司于1995年正式成立,是中国科学院生物物理研究所、中生北控生物科技股份有限公司等国家事业单位和全民所有制企业共同投资创立的专门从事生物工程制药技术研究开发、生产经营、在北京市中关村科技园区注册的高新技术医药企业。
曾享受国家财政部的专项科技资金,是科学院京区首家原料和制剂均通过国家GMP认证的、具有蚓激酶原料和制剂国家GMP证书的生物制药企业。
公司于2001年9月在北京市中关村科技园区昌平园区购入24000平方米土地用于新生产基地建设,2004年8月底土建全面竣工,并于2006年4月通过了北京市药品食品监督管理局原料药和胶囊剂GMP认证,2007年9月通过小容量注射剂GMP认证。
新生产基地共投资7500多万元,建设完成211#综合制剂厂房、212#原料药厂房及211#综合办公楼,总建筑面积13497平方米,建立了原料药生产车间、小容量注射剂生产车间、胶囊剂生产车间及相关配套设施。
目前百奥药业拥有蚓激酶、醋酸奥曲肽、胰激肽原酶原料药GMP证书和胶囊剂、小容量注射剂的GMP证书。
百奥药业生产基地采购设备百余台套,其中包括国际上先进的生产设备,主要设备有:
美国引进的IPS1400*400*3003bar层析系统及装柱机,符合FDA认证标准,是目前在国内甚至在亚洲最大的中低压层析系统;
VMF400振动膜分离系统,该系统改变了传统的分离原理,大大提高处理量,并大幅提高分离质量;
高效混合匀浆泵,该泵是目前国内转速最高的混合泵,处理能力巨大;
大型冻干机2台,其冻干总面积达到45平米,单次最大处理量800升原料;
小型冻干机1台,面积1平米;
纯水系统2套,每小时产纯化水5吨,注射用水每小时1吨。
其他设备包括除菌过滤设备、板框压滤、消毒柜、高效药用球磨机、旋涡振荡筛、全自动胶囊充填机、自动卧式圆瓶贴标机、安瓿西林瓶通用灌封机、杀菌干燥机、湿热灭菌柜等生产设备。
实验室软、硬件基础:
课题的承担单位北京百奥药业有限责任公司自成立以来一直重视新产品的开发和研发队伍的建设,经过多年的努力,已经形成了一支专业结构合理、团结协作的研发团队,并依托中国科学院生物物理研究所的雄厚的技术基础,形成了深厚的技术储备。
目前百奥药业研发部拥有专职研发人员8人,其中博士1人,硕士4人,本科3人。
研发实验室4间,占地400平方米,实验室总投资近450万元,各项设备设施齐全(拥有分析型HPLC2台、制备型HPLC1台、紫外分光光度计、AKTA分离纯化系统等),能独立承担蛋白分离纯化、多肽药物合成、制剂、分析等药品研制过程中主要的研究工作。
在多年药品开发经验的背景下,研发部建立了系统的研发管理制度来规范研发过程中的各个环节。
课题联合单位中国科学院生物物理研究所拥有国家重点实验室2个,在蛋白质与大分子研究中处于国际领先地位。
生物物理研究所拥有分子生物学和蛋白质与多肽药物实验室平台,平台配置有国际一流的实验仪器。
百奥药业通过对接实现了与中国科学院生物物理研究所的紧密联合,使该所的生物大分子国家重点开放实验室在承担国家科研课题的同时也成为公司最具实力的研发部门,真正实现了科技与市场的链接,在大分子蛋白、细胞生物物理技术的应用领域取得了一系列令人瞩目的实用性科研成果。
中生北控生物科技股份有限公司是中国科学院的国有资产控股的高新技术企业,以蛋白质产业为主业,包括体外诊断(IVD)产品和蛋白质药物的研发、生产、销售及其售后服务。
中生北控生物科技股份有限公司的前身是北京中生生物工程高技术公司,成立于1988年,是中国科学院生物物理研究所的所办企业。
2006年2月,"
中生北控生物科技"
在香港联交所上市。
2009年7月,公司被认定为北京市企业技术中心,2009年12月被正式命名为中关村国家自主创新示范区百家创新型企业。
2010年6月,"
中生北控生物科技股份有限公司"
被认定为北京市著名商标。
公司成立20多年以来,首创中国"
酶法诊断单、双试剂"
产品系列,成功开发了肝功类、血脂类、肾功类、心肌类、特种蛋白类、微量元素类、糖代谢类等系列试剂盒80多个品种、200多个规格单、双生化试剂。
诊断试剂系列产品于1990-2000年历年均被评为北京市新技术产业开发试验区的"
拳头产品"
,被北京市质量技术监督局、北京市经济委员会评定为2002年北京名牌产品,2005年被《人民日报》等权威机构评为我国诊断试剂市场"
产品质量用户满意品质信誉第一品牌"
。
在保持生化诊断系列产品销量高速增长的同时,产品结构不断拓展,遍及IVD行业的各个分支,成功研制开发了免疫诊断系列产品和分子诊断系列产品,制造体系日益完善。
2002年,公司通过了ISO9001质量体系认证,2004年7月又顺利通过ISO13485医疗器械质量管理体系认证,具备最严格和完备的质量体系。
2005年,公司严格按照GMP标准建设了11000多平方米面积的新基地,配备国内一流的自动化生产设备,采用国际先进的管理模式,实现微机联网和自动化联线等先进的生产工艺。
经过二十多年的长足发展,中生北控公司拥有500多家代理商和销售商,拥有该行业75%以上的用户,形成覆盖全国的销售网络,成为占领国内IVD行业市场份额最多的企业。
同时,公司的系列产品通过欧盟CE认证,海外市场不断拓展。
中生北控公司自创建以来,一直以推动IVD行业发展为己任,遵循“诚信、合作、敬业、创新”的企业精神,推行全局多元化的发展目标,不断丰富产品结构,拓展产业链条,提升产品质量。
目前,中生北控公司已发展成为拥有若干个子公司的集团化公司,产品主要包括体外诊断产品和蛋白质药物两大系列,涵盖了蛋白质多肽类药物(蚓激酶等)、生化诊断试剂系列产品、免疫诊断试剂系列产品、分子诊断系列产品、生化分析仪、免疫检测分析仪、妇幼保健快速诊断产品、金标快速诊断产品、参考品以及质控品等。
面向未来,中生北控将把握新机遇、迎接新挑战,着力打造中国具有自主知识产权并具有性价比国际优势的临床生化检测系统和免疫检测系统,不断引进和吸收先进技术,契合自身优势特点加以消化,坚持以自主创新为公司生存与发展之不竭动力,志在成为具有国际竞争力的蛋白质产业的先行者,为我国生物医药产业贡献力量,服务人类健康。
三、产业布局
基于上述情况,拟建设的中关村生物医药园区集教育、科研、技术转移转化与企业孵化等功能于一体,形成以生物物理所、遗传所、理化所等单位为主的国家自主创新体系基地。
形成区域环境优美,基础配套设施齐全,可满足生物技术产业化和研发用房需求的产业示范基地。
中关村生物医药园区建设项目计划占地5万平米,总投资10亿元。
其中基建投资3-4亿元,建设分两期进行,产业化大楼和GMP厂房拟先行启动,二期工程主要建设研发大楼。
计划入驻5-8个产业化项目,投资3-5亿元。
同时,园区还将预留15000平方米建设专业的公共技术服务平台吸引生物医药企业入驻。
预计未来5-10年内,吸引10家企业入驻;
公共技术服务平台计划投资2亿元,可以提供各类常用的大型仪器。
四、产业支撑项目
根据规划,拟提供如下成果作为首批引入生物医药园区的候选项目。
★蛋白质与多肽药物结晶微球口服输送系统及吸收机制研究
一、项目研发背景
蛋白质与多肽药物口服输送系统,不论是纳米粒、微球、脂质体、胶束还是水凝胶,几乎均是以聚合物材料为载体,将蛋白质与多肽药物进行包裹或吸附。
鉴于有些聚合物材料在体内可引起炎症反应,因此,我们在确保蛋白质与多肽药物口服输送系统有效性与安全性的双重条件下,提出了一种制备蛋白质与多肽药物口服输送系统的新思路,即借助蛋白质与多肽药物自身的理化性质,采用“液间成球结晶技术,制备一定密度与尺寸的蛋白质与多肽药物结晶微球,在PEG、磷脂等保护剂的作用下迅速通过粘液层,突破粘液屏障与酶屏障,药物以较高的浓度与肠上皮接触,促进药物吸收”。
药物结晶微球的制备不借助于任何聚合物,从而保证了输送系统的安全性。
运用双光子显微活体成像技术对药物结晶微球的吸收途径与过程进行实时监测,更加直观的揭示蛋白质与多肽药物的体内吸收途径与过程,为蛋白质与多肽药物口服输送系统的开发提供科学依据。
二、项目前期进展情况
本项目已进行了以下研究工作,以胰岛素为模型药物,通过液间成球结晶技术及冷冻干燥制得胰岛素药物结晶微球,辅以PEG、磷脂等保护剂制备药物结晶微球混悬剂。
采用健康大鼠进行口服降血糖效应评价,并对PEG链长与用量对药物结晶微球的保护作用以及药物结晶微球的吸收途径与机制进行了初步探讨。
结果表明:
制备的胰岛素药物结晶微球形态规则,粒径在1-5m之间,分布较均匀。
胰岛素药物结晶微球混悬剂对处于正常生理态的大鼠表现出良好的降血糖效果,而胰岛素粉末无降血糖作用。
药物结晶微球与粉末在体外与肠粘液层共孵育时,随PEG链长与用量的增加,对药物的保护作用增强。
应用荧光倒置显微镜发现FITC标记的胰岛素药物结晶微球在肠淋巴结中的蓄积相对较多等。
基于上述原因分析,本研究项目具有良好的可行性。
三、下一步重要工作和研发目标
药物结晶微球的制备与理化性质研究
(1)药物结晶微球制备与影响因素考察。
(2)药物结晶微球的制备过程对其高级结构的影响。
(3)理化性质研究:
药物结晶微球混悬剂的体外表征、抑酶活性与促扩散作用。
药物结晶微球的口服吸收机制研究
(1)细胞水平:
采用细胞模型考察药物结晶微球的转运。
(2)在体水平:
采用插管(肝门静脉与肠淋巴插管)技术,测定门静脉血中与淋巴液中药物浓度;
应用激光共聚焦扫描与双光子显微活体成像技术等研究药物结晶微球口服吸收的部位及途径。
口服生物利用度与效应研究
(1)应用放射性同位素示踪技术,研究外源性胰岛素、降钙素药代动力学,获得血药浓度、吸收、分布、代谢、排泄等相关数据。
(2)采用正常生理态健康大鼠和疾病模型大鼠,评价药物结晶微球混悬剂的生物效应。
安全性评价
(1)采用组织切片法研究药物结晶微球混悬剂一次及多次给药后,对健康大鼠及模型大鼠肠道正常生理结构的影响;
(2)通过测定血液生化指标预测药物结晶微球混悬剂对健康大鼠及模型大鼠多次给药后的系统毒性。
四、所需经费和重要研究平台
本项目的前期研究是亚宝药业委托中科院生物物理研究所蛋白质多肽药物实验室进行的,投资共计1500万元。
蛋白质与多肽实验室具备蛋白质与多肽药物口服输送系统的制备、体内、外评价的实验条件;
生物大分子国家重点实验室已经建立了较为完善的学科研究布局,组建了开放式大型仪器科学研究平台,基本上满足了本项目对仪器和设备的需要。
主要包括:
低温环境扫描电镜、双光束激光共聚焦显微镜、超速低温离心机、荧光活体成像系统等,可以完成蛋白质与多肽药物结晶微球的制备与表征,蛋白质与多肽药物口服输送系统的生物效应评价及口服吸收机制研究。
与北京大学医学同位素研究中心及清华大学生物医学工程系的广泛合作有利于放射同位素标记示踪药代动力学的顺利开展与完成。
五、社会和经济效益预测
药物释放技术领域正在经历着较大的发展。
目前,大多数药品必须通过注射剂释放,而药物释放公司正在开发一些新的释放方式,这将进一步推动传统药物市场份额的扩大。
以胰岛素为例,以全新释放形式出现的口服胰岛素,正在改变着传统胰岛素市场的格局。
目前,全球的胰岛素治疗剂的销售可达30亿美元。
其中美国占12.5亿美元的份额,预计美国的胰岛素市场将会逐年地增长。
胰岛素作为注射剂使用已有75年以上。
大多数的患者需要每天注射3到4次,这很不方便并且导致了患者较低的顺从性。
随着患者人群的不断扩大,不能满足患者的需要已促使一些公司开发用于胰岛素释放的可供选择方法。
一旦一些这样的技术被批准,就会带来市场的迅速膨胀。
★注射用前列地尔胶束的研制开发
微循环障碍相关心血管疾患和脑血管疾患的病死率,分别占病死率第二、三位,已成为威胁全人类健康和影响医疗财政的重要问题之一。
前列地尔是目前治疗微循环障碍性疾病疗效比较显著的药物之一,具有强烈的扩张血管、防止血小板聚集的作用,临床广泛应用于微循环障碍引起的心脑血管疾病、呼吸系统疾病、肢体血管疾病、肝病、糖尿病及其并发症等。
由于前列地尔会快速被体内的酶代谢失活,主要代谢器官在肺部,经一次循环约95%的前列地尔被代谢失活,临床应用时需要较大剂量、频繁且长时间持续给药以保持有效的血药浓度。
前列地尔药理活性强,长时间大剂量静脉输注游离的前列地尔往往导致血管强烈刺激等严重不良反应。
为了减轻不良刺激反应,常常采用一定的制剂手段将药物进行包裹,如制备成脂微球、脂质体等。
我们研制开发了注射用前列地尔胶束制剂。
与目前国内外研究较多的脂质体、脂微球等制剂相比,胶束给药系统最突出的优点是粒径小且分布均匀、稳定性好、制备工艺简单、易于工业化生产。
经过大量的文献调研和论证工作,在“2005年北京科委重大科技计划课题专项资金”和公司自筹资金的支持下,本项目自2004年6月进入实施阶段,完成了处方工艺研究、质量研究、稳定性研究、小鼠急性毒性研究、大鼠药代动力学研究、药效研究、溶血性刺激性过敏性研究等临床前研究工作,并就胶束形成的基础性问题进行了探索研究,对产业化设备和生产线进行了前期调研、设计以及工艺参数的实验室预试。
2009年获得临床批件,正在进行临床试验。
在课题任务期内,计划在2012年1月到2012年12月期间,总投资1500万元,建立符合GMP要求的规模化胶束药物生产线设计、安装、调试,制备能力达到(5万瓶/批)。
规模化胶束药物生产线
符合GMP要求的规模化胶束药物生产线的设计、安装、调试、样品试制。
1、设备添置;
2、厂房改造;
3、样品试制。
1500万
1、设备添置(冷冻干燥机200万;
空调机组50万;
大型旋蒸150万);
2、厂房改造(350万;
净化面积建设费用(400万);
3、样品试制(100万)。
说明:
由于本品属于“静脉注射微粒给药系统”,制备工艺特殊,一般通用的注射剂生产线不能满足本品生产的需要,而且本品是创新特殊制剂,样品的药学性质与其生物学效应密切相关,需要严格控制生产条件,用工艺控制产品的质量,保证样品批与批之间的均一性。
制备要求全程质量控制,因此确定在公司现有厂房设备的基础上,单独建立胶束药物生产线。
参考目前国内前列地尔制剂市场容量,预计本课题产品在2014年投产后,生产规模可达到年产注射用前列地尔胶束200万瓶,销售收入2亿元/年。
由于技术壁垒高和专利保护,其他单位很难仿制,从而预计将为百奥药业带来持续的利税增长。
★肿瘤新生血管靶向抗体药物huAA98
肿瘤的生长和转移依赖于肿瘤新生血管的理论是JudahFolkman教授于1971年提出的,自此之后肿瘤血管生成逐渐成为近几十年肿瘤研究领域的热点问题,同时,由于针对肿瘤血管的抗肿瘤抗体具有广谱性好、抗耐药性、渗透性好等优势,靶向肿瘤血管生成的治疗性抗体也成为肿瘤治疗的新策略。
Avastin是首个上市的也是迄今唯一的抗肿瘤血管生成的抗体药物,在2009年的销售额已达60亿美元。
而我国目前尚没有具有自主知识产权肿瘤血管靶点的抗体药物上市。
因此,huAA98的成功上市将为我国在肿瘤血管抗体研发填补空白,具有潜在的巨大社会效益和经济效益。
huAA98是抗肿瘤新生血管的人源化抗体,是中国科学院生物物理研究所阎锡蕴课题组针对其原创发现的肿瘤血管新靶点CD146研制而成,对肺癌、肝癌、结直肠癌等多种高发性肿瘤具有显著抑瘤效果。
该抗体从靶点发现到抑瘤机制的阐明都具有完整的自主知识产权,是一株具有抑瘤效果显著、机理明确、广谱性高的源头创新型肿瘤治疗性抗体。
huAA98具有以下优越性:
1、新靶标:
在国际上首次报道血管内皮细胞粘附分子CD146特异表达在新生血管的内皮细胞上,是介导肿瘤血管生成的重要功能分子,抑制CD146的功能将导致血管新生受阻。
研究结果作为封面论文在《Blood》上发表,被国际同行评为“新发现”入选Facultyof1000Biology。
最近,建立了血管内皮CD146特异敲除动物模型,研究结果表明,在血管内皮CD146特异敲除小鼠中黑色素瘤的生长明显要小于野生型小鼠,再次证明了CD146在肿瘤血管生成中的重要作用。
获得发明专利授权(ZL99107586.2)并入选第一届“全国杰出专利工程技术”,获北京市科学技术二等奖。
2、新机制:
(1)揭示CD146介导信号传导新功能,发现CD146不仅是一个粘附分子,而且具有细胞膜受体的功能。
肿瘤分泌物中的促血管生成因子可引发CD146发生二聚化(CellRes.2006;
BiochimBiophysActa.2007),激活胞内p38/IKK/NF-B信号途径,上调IL-8、VEGF、ICAM-1和MMP-9等促血管生成因子的诱导表达(MolCancerTher.2006),促进血管新生。
另外,CD146的促血管生成作用受肿瘤微环境中重要的促血管生成因子的调控,该调控通过NADPH氧化酶NOX4介导(FreeRadicBiolMed.2010),进一步揭示了CD146在肿瘤血管生成中与其它促血管生成因子的交叉调控机制。
这些作为CD146膜受体功能的主要实验证据被国际同行引入有关CD146受体功能的综述文章(BiochimBiophysActa.2009)。
(2)提出“肿瘤微环境诱导抗原新表位”假说,丰富肿瘤标志分子的内涵。
最新研究发现,CD146发挥受体功能的结构基础依赖于其氨基酸序列中C453-C499形成的二硫键决定的构象型表位(Hybridoma2008,J.CellularPhysiology.2008;
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