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非酒精性脂肪肝医治进展
非酒精性脂肪肝医治进展
【摘要】最近几年来随着生活水平的改善和生活方式的改变,非酒精性脂肪肝的发病率不断升高,其病因和发病机制尚未完全明了,针对脂肪肝的医治尚缺乏有效的药物。
本文就最近几年来对非酒精性脂肪肝的医治进展作一综述。
【关键词】非酒精性脂肪肝;胰岛素抗击;氧化应激;疗效
Progressintreatmentonnonalcoholicfattyliverdisease
[Abstract]Withlivingstandardandlifestylechangingforthepastfewyears,thediseaseincidenceofnonalcoholicfattyliverdiseasehassteppedup’setiologicalandpathogenesishavenotbeenunderstoodtherapyoffattyliverisshortofavailablearticlereviewsthetherapyagainstnonalcoholicfattyliverdiseaseinrecentyears.
[Keywords]nonalcoholicfattyliverdisease;insulinresistance;oxidative;therapy
正常人每100g肝湿重约含4~5g脂类,其中磷脂占50%以上,甘油三酯占20%,游离脂肪酸占20%,胆固醇约7%,余为胆固醇酯等。
当肝细胞内脂质蓄积超过肝湿重的5%,或组织学上每单位面积见1/3以上肝细胞脂变时,称为脂肪肝。
临床上常依照饮酒与否,将其分为酒精性和非酒精性。
非酒精性脂肪肝(nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD)虽通常被以为是一种良性及静止的病变,但可在较短时间内进展为不可逆的肝损害,其肝纤维化的发生率高达25%,且约%~8%的患者可进展为肝硬化[1]。
因此踊跃防治脂肪肝对阻止慢性肝病进展和改善预后有着十分重要的意义。
非酒精性脂肪肝医治模式要紧分为针对代谢综合征(肥胖、高胰岛素血症或胰岛素抗击/糖尿病)及针对氧化应激和提供细胞爱惜作用。
1操纵体重
肥胖始终伴随着非酒精性脂肪肝,减轻体重是对非酒精性脂肪肝最大体的医治[2],减轻体重策略分为内科医治(节食伴或不伴运动)和外科医治。
内科医治包括节食、运动或二者结合。
SuzukiA等[3]检测348例非酒精性脂肪肝伴有丙氨酸氨基转移酶(alanineaminotransferase,ALT)升高的患者,通过减轻体重(≥5%)或改变生活方式随访1年,发觉有136例患者ALT恢复正常,提示减轻体重(≥5%)而且有规律运动对医治非酒精性脂肪肝医治是有利的。
最近,外科医治肥胖变得愈来愈流行,外科医治肥胖包括两个范围:
胃减积性和限制吸收手术[4]。
胃减积性手术通过减少胃的贮存容量来降低热量吸收。
它包括垂直捆绷式胃成形术和腹腔镜下可调剂捆扎带胃减积术。
限制吸收手术(如空回肠短路术、十二指肠移位术、胆胰转流术)通过缩短有效吸收功能的小肠来减少营养的吸收。
外科手术操纵体重能够改善糖尿病、高胰岛素血症及高血压。
瑞典肥胖研究组织把肥胖患者随机分为两组,一组外科手术减肥,一组传统方式减肥,这项研究提示:
肥胖外科医治能更好地降低心血管危险因素:
糖尿病、高胰岛素血症及高血压[5]。
最近,Dixon等[6]研究发觉,通过腹腔镜下可调剂捆扎带胃减积术减轻体重对非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis,NASH)医治有效,那个操作可减轻体重而不改变胃的结构和功能。
对36例患者两次肝活检,一次在手术前,另一次在第二次手术前或随访中,结果23例达到非酒精性脂肪性肝炎,但再减轻(34±17)kg,只有4例患者达到那个标准,提示非酒精性脂肪性肝炎有82%的患者取得恢复。
相似的有18例患者肝纤维化评分为2分或更高,医治后只有3例取得2分以上。
伴有代谢综合征的患者通过减肥可使肝脏组织学减轻更为明显,这项研究显示,外科手术可使脂肪性肝炎患者组织学改善加倍明显。
Kral等[7]对104例非酒精性脂肪肝患者实行胆胰转流术,每一个患者在外科手术后(41±25)个月体重减轻(38±18)kg,其中28例患者肝纤维化得分减少,42例有新的纤维化,34例肝纤维化评分无转变。
最初评分2~5分的患者肝纤维化取得改善,评分0~1分的患者肝纤维化程度加重,3例患者进展为肝硬化(2例肝纤维化3级,1例0级),研究者并非归咎纤维化加重为外科手术或体重减轻所致,而是由其他因素混杂而致,包括含铁血黄素沉积,胆汁阻塞,代谢综合征复发。
另外有8例患者最初有肝硬化并经再手术后肝硬化完全减缓。
这项研究显示,外科手术关于非酒精性脂肪肝的医治有超级好的应用前景。
2改善胰岛素抗击
代谢综合征另外重要的组成部份是糖尿病和胰岛素抗击,胰岛素抗击是非酒精性脂肪肝患者的一个大体特点。
对胰岛素抗击医治有两类模式。
一类用二甲双胍改善肝脏胰岛素抗击。
14例非酒精性脂肪肝患者服用二甲双胍(g/d)4个月后,发觉超声和生化指标取得改善,但缺乏组织学改变证据[8]。
在其后一项研究中,Nair等[9]对15例经组织学证明为NAFLD的患者予以二甲双胍[20mg/(kg·d)]医治1年,发觉最初3个月丙氨酸氨基转移酶和胰岛素抗击有所改善,但3个月后胰岛素抗击没有进一步改善,而且转氨酶水平又恢复到医治前水平。
两项研究均显示二甲双胍是平安、可耐受的,但二甲双胍确切作用尚需通过更多的随机对如实验来评估。
另外,医治NAFLD的方式是通过噻唑烷二酮类来改善胰岛素抗击。
Caldwell等[10]对10例组织学证明为NASH的患者予以曲格列酮医治6个月,发觉有7例患者转氨酶恢复正常。
但肝组织学检查仍表现为脂肪性肝炎,乃至有部份患者因应用该药显现严峻肝功能损害而行肝移植,因此,曲列格酮已经从市场退出。
另外,有两项研究评判新的噻唑烷二酮类在NASH中的应用,Tetri等[11]报导了48例肝组织活检证明NASH的患者,给予罗西格列酮(4mg,2次/d)医治48周。
医治终止后,这些患者显示胰岛素抗击及生化组织学取得改善。
Promrat等[12]利用西格列酮医治18例患者(30mg/d,共48周)与罗西格列酮相似,西格列酮也可改善患者转氨酶、组织学及影像学指标。
在两项研究中,有2/3患者体重增加,并显现生化指标异样,停药后又恢复正常。
在这些药物研究中尚缺乏随机、安慰剂对照研究。
3调剂血脂
高脂血症是代谢综合征的另外一个特点,通常脂肪肝患者有高脂血症。
尽管目前有几种降脂药物应用于脂肪肝的医治中,但大部份这些研究仅报导只有生化指标的提高,而且大多数降血脂药物具有肝毒性,可致使胆汁淤积、黄疸、药物性肝炎、肝硬化或急性肝功能衰竭等,因此对NAFLD患者是不是降血脂尚有争议。
Kiyici等[13]对7例NAFLD患者,给予阿伐他汀医治1年,结果证明阿伐他汀对肝细胞气球样变及炎症有重要的改善作用。
另外,一个随机对如实验对46例患者给予吉非罗齐医治,结果发觉患者转氨酶明显下降,但缺乏组织学证据[14]。
在另外一项随机对照双盲实验中,Zelber-SagiS等通过对52例NAFLD患者别离给予奥利斯特和安慰剂(120mg3次/d)医治6个月,发觉奥利思他可减轻体重,降低转氨酶水平,并能改善肝脏脂肪变性[15]。
另外,中药当归、丹参、泽泻、小柴胡汤等具有降脂、抗炎、抗氧化作用,对医治脂肪肝有必然疗效,目前临床研究甚多,但缺乏大样本的随机对照双盲实验来证明。
4抗氧化剂
氧化应激学说是非酒精性脂肪性肝炎发病机制中的重要一环,大量研究集中在抗氧化剂研究。
抗氧化剂维生素E可使细胞免于氧自由基和脂质过氧化的损伤。
目前复合维生素E已经用于非酒精性脂肪性肝炎的临床医治研究中。
在一项初步研究中,11例有脂肪肝肥胖患者给予维生素E(400~1200IU/d),所有患者均显示肝脏酶学恢复正常[16]。
另外一项研究,给予12例非酒精性脂肪性肝炎、10例单纯性脂肪肝患者维生素E(300IU/d)医治12个月,肝脏酶学指标与基础值相较有明显改善[17]。
但维生素E长期应用的有效性和平安性尚缺乏研究。
其他的抗氧化剂医治包括乙酰半胱氨酸、己酮可可碱、甜菜碱。
甜菜碱是一种胆碱代谢物,可增加S-腺苷甲硫氨酸水平。
在一项10例非酒精性脂肪性肝炎患者研究中发觉,甜菜碱可改善NAFLD患者转氨酶和组织学水平[18]。
另一项研究观看用乙酰半胱氨酸医治NAFLD患者3个月,结果发觉患者生化指标有了专门大改善[19]。
对组织学证明非酒精性脂肪性肝炎患者给予己酮可可碱医治6个月(400mg,3次/d),可改善胰岛素抗击及生化指标[20]。
5熊去氧胆酸
熊去氧胆酸的细胞爱惜作用也用来医治非酒精性脂肪性肝炎患者。
在一项24例NAFLD患者研究中,熊去氧胆酸[13~15mg/(kg·d)48周]可改善血清转氨酶及改善肝细胞脂肪性变[21]。
随后一项随机对照研究对166患者用安慰剂或熊去氧胆酸[13~15mg/(kg·d),48周],研究显示相对低的熊去氧胆酸剂量与安慰剂相较具有相似的组织学和生化学改善,大剂量熊去氧胆酸或熊去氧胆酸归并其他药物研究尚缺乏相关研究[22]。
6肝移植
NAFLD是进展性疾病,可进展为失代偿性肝硬化,可能并发消化道出血或肝癌而死亡。
失代偿期肝硬化进行原位肝移植可使患者生存率明显提高,但NAFLD专门是NASH似有术后复发偏向。
7小结
非酒精性脂肪肝是慢性肝病的一个常见缘故,大多数脂肪肝伴随着代谢综合征(肥胖、糖尿病和高脂血症),提示非酒精性脂肪肝是代谢综合征在肝脏上的表现。
非酒精性脂肪肝预后依托他的组织学类型,单纯性脂肪肝仅仅是疾病的开始,非酒精性脂肪性肝炎是疾病进一步进展,即便是单纯性脂肪肝,也能加重其他肝病如慢性丙型肝炎。
尽管很多药物用于非酒精性脂肪肝医治,但还缺乏有效的医治方法,可是阻断胰岛素抗击(对过度肥胖患者手术,胰岛素敏化)是有希望的医治手腕,可能以后对NAFLD的有效医治需要2个或更多的药物介入。
【参考文献】
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6DixonJB,BhathalPS,HughesNR,etfattyliverdisease:
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1647-
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