安科生物CART深度调研投资展望分析报告Word文档下载推荐.docx
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图5:
2017H1公司毛利结构
公司期间费用率较为稳定,营业收入增速超过销售费用和管理费用增速。
公司销售毛利率和销售净利率稳中有升,2017H1综合毛利率和净利率分别为76.4%和25.7%,分别同比提升8.0pp和7.1pp。
图6:
公司期间费率基本稳定
图7:
公司盈利能力持续提升
1.持续高强度研发投入,聚焦生物药和肿瘤免疫治疗
公司高度重视产品研发,研发投入持续保持快速增长,2016年研发费用接近0.8亿,占营业收入的比重达到9.2%,远高于行业平均不到5%的研发费率。
公司技术人员的数量也持续增长,2016年达306人(含新纳入并购公司),占公司总员工的比例接近20%。
图8:
公司研发费用和研发费率增长趋势
图9:
公司技术人员增长趋势
持续高强度研发投入也带来了丰厚的成果。
公司已经形成了生物药+肿瘤免疫治疗两大研发管线,产品梯队齐全,重磅产品陆续上市。
生物药:
除了已上市的生长激素水针和干扰素以外,未来3年内重磅产品将陆续获批,如生长激素水针(生产申报阶段,预计2018年获批)、富马酸替诺福韦二吡呋酯片(生产申报阶段,预计2018年获批)、长效生长激素(III期临床,已完成入组,预计2019年获批)、HER2单克隆抗体(III期临床,预计2019年获批)、冻干重组人角质细胞生长因子-2(1类新药,III期临床,预计2020年获批),有望为公司打开新一轮成长空间。
肿瘤免疫治疗:
公司战略布局了CAR-T、PD-1抗体、溶瘤病毒等领域。
博生吉安科在国内CAR-T细胞治疗领域处于第一梯队,覆盖了血液肿瘤和实体肿瘤,前期研究显示对患者疗效好,随着国内政策放开,有望进入第一批申报CAR-T临床的企业。
从礼进生物购买的PD-1抗体市场潜力巨大。
参股公司希元生物的重组人肿瘤靶向基因-病毒(ZD55-IL-24)注射液顺利开展临床前研究,还有多个抗癌专利处在研发管线中。
表1:
公司在研重磅产品研发进度和峰值收入预测
2.1生物药研发即将进入收获期,重磅品种陆续获批在即
公司自成立以来就聚焦生物药研发,陆续成功研发了生长激素粉针、重组人干扰素等产品。
目前产品梯队中,已有生长激素水针计入报产阶段,长效生长激素、HER2、角质细胞生长因子进入III期临床,形成了丰富的产品梯队,预计2018-2020年期间将会有重磅产品陆续获批,有望显著提升公司业绩。
2.1.1生长激素水针和长效制剂有望陆续获批,峰值收入或将超25亿
公司拥有生长激素粉针制剂;
水针制剂已申报生产,预计将于2018年获批上市,成为第三家在国内上市的水针制剂企业;
长效制剂已进入III期临床并完成入组,有望在2018年完成临床,2019年获批上市,成为第二家在国内上市的长效制剂企业。
2016年生长激素终端市场规模近20亿,使用人数仅8万人,对应700万4-15岁矮小症患者的渗透率极低。
若仅考虑生长激素缺乏症,我们预计存量适用人群约400万人,且经测算每年新增适用人群40-50万人,目前存量渗透率不到2%,增量渗透率不到15%。
国外生长激素适应症多达11种,国内主要为儿童生长激素缺乏症、烧伤症状和下丘脑-垂体疾病所致的生长激素缺乏症、Tuner综合症、成人GHD、慢性肾功能不全6种,若考虑其他适应症的使用和拓展,我们估计生长激素适用人群超500万人,假设10%,即50万人使用,对应市场空间:
粉针100亿元或水针213亿元。
假设各占一半,我们保守估计生长激素市场空间至少150亿元。
安科生物有望成为国内第二家具备粉针(现在8家)、水针(现在仅2家)、长效制剂(现在仅1家)全产品线的企业,市场竞争力强。
2016年安科生物生长激素的市占率为17%,随着水针和长效制剂获批且产品梯队领先除金赛药业以外的其他竞争对手,预计安科生物的市占率有望逐步提升,保守估计占有20%的市场份额,对应30亿终端销售额,考虑17%的增值税,预计安科生物生长激素的峰值销售收入有望达到25亿。
2.1.2赫赛汀类似药已进入临床III期,市场规模有望达5亿
人类表皮生长因子2(Humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,HER2),是重要的肿瘤治疗靶点,目前主要开发适应症为乳腺癌和胃癌。
全球已上市的HER-2药物主要包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗,其中罗氏制药的曲妥珠单抗赫赛汀是主力军,销售额远超其他类型药物。
2016年赫赛汀全球销售额为67.82亿瑞士法郎,折合67.52亿美元,同比增长1.5%。
其他新上市的HER2单抗Perjeta、Kadcyla也保持高速增长。
表2:
HER2靶点主要上市商品
曲妥珠单抗原研药已在我国上市,而且保持快速增长趋势。
2016年PDB样本医院的销售额达7.4亿,同比增长41%,预计终端销售额已超过20亿。
2017H1销售额达4.5亿,同比增长27%。
图10:
近5年全国重点城市医院曲妥珠单抗销售额及增长率
海外赫赛汀生物类似药已上市
全球知名药企均看好HER2单抗的市场前景,纷纷参与研发。
Hertraz是全球首个赫赛汀生物类似药,由印度百康制药(Biocon)与迈兰(Mylan)合作开发,于2013年11月获印度药物监管机构批准上市,2017年7月获得美国FDA全票批准。
紧随其后的是Celltrion与Teva公司联合申报的曲妥珠单抗类似药于2017年8月获美国FDA受理。
另外辉瑞研发的HER2单抗也进入了III期临床阶段。
表3:
曲妥珠单抗类似药国外上市及在研商品
国内生物类似药研发较激烈,安科进度靠前有望占得先机
截止2017年9月16日,国内也有10多家企业开展曲妥珠单抗临床试验。
2017年8月,安科生物召开注HER2单抗的Ⅲ期临床试验启动会。
从III期临床的阶段来看,安科在国内企业中研发进度排名第4位,仅次于三生国建、复宏汉霖、嘉和生物,其他企业都还处于I期临床阶段。
表4:
中国曲妥珠单抗类似药的在研企业及项目进展
赫赛汀原研已进入国家医保有望实现快速放量,安科类似药峰值销售有望达5亿元
2017年36种高价刚需药品通过价格谈判形式进入了国家医保乙类并确定医保支付标
准,赫赛汀单抗也在其中。
虽然赫赛汀终端售价从20000元降至7600元,但医保报销显著扩大可支付人群范围,且进入全国医保能够更快实现放量。
国内赫赛汀生物类似药获批后也能够自动进入医保实现快速放量。
表5:
赫赛汀在国内的年费用估算
我们预计赫赛汀在国内的费用估算12-24万/年/人,估计国产生物类似药的平均费用约为8万元/年,估计2025年国产赫赛汀有望实现47亿元的销售额。
按照目前安科赫赛汀生物类似药的临床试验进展(III期,国内排第四名)及竞争格局(12家以上在研),我们预计安科赫赛汀单抗有望于2019年上市,上市后占据10%左右的国产赫赛汀类似药市场份额,2025年实现销售收入4.7亿元。
表6:
中国曲妥珠单抗(赫赛汀)销售额预测
2.1.3冻干重组人角质细胞生长因子-2
冻干重组人角质细胞生长因子-2(Keratinocytegrowthfactor-2,KGF-2)是一种人体皮下组织分泌的生长因子,可以通过与成纤维细胞生长因子受体结合促进上皮细胞的增殖、分化和迁移,可以被应用于皮肤浅度烧伤、溃疡治疗、美容等。
研究资料表明,KGF-2还可以用于减轻肺部损伤、促进肠胃修复、降低胃酸分泌,并可能用于肿瘤治疗。
2014年,公司向新生源购买了KGF-2的100%权益,拥有KGF-2项目包括技术、技术秘密、技术申请权、专利等的全部所有权。
公司购买的KGF-2属于1类新药,主要用促进创面愈合。
从研发进度来看,KGF-2已进入III期临床阶段,临床研究进度排名靠前,预计有望在2020年获批上市。
我国烧伤每年发生率约为2%,据此估计每年患者人群接近0.26亿。
假设KGF-2上市后,人均治疗费用200元,市场空间有望达到52亿,如渗透率达到10%,未来峰值销售额有望突破5亿。
如考虑到KGF-2的适应症扩大到其他疾病,估计峰值销售额有望突破10亿,对应销售收入约为8.5亿。
表7:
国内外重组人角质细胞生长因子相关研发进展
2.2积极布局百亿级肿瘤免疫治疗市场,细胞治疗国内领先
肿瘤免疫疗法目前包括细胞因子、肿瘤疫苗、过继性细胞治疗、溶瘤病毒、免疫检查点阻断几种主要的治疗方法。
近年来国外获批上市的抗PD-1抑制剂和过继性细胞治疗细胞治疗(以CAR-T为代表)已被证明可以显著提高癌症患者生存率,揭开了肿瘤免疫治疗的新篇章。
我们在生物药专题报告中预计中国的PD-1抑制剂的市场规模及CAR-T细胞治市场规模均在100亿以上。
CAR-T和PD-1对于肿瘤细胞的显著疗效吸引了诺华、罗氏等全球知名药企积极布局。
公司抓住历史机遇,2015年投资拥有CAR-T、CAR-NK细胞治疗技术的博生吉,2016年通过收购获得礼进生物的PD-1人源化抗体SSI-361及其生产细胞株,另外还投资了溶瘤病毒疗法,成为肿瘤免疫治疗布局最全的国内企业。
2.2.1博生吉处于国内CAR-T细胞治疗研发第一阵营
CAR-T为近年来最具突破性价值的生物技术
CAR-T即嵌合抗原受体T细胞,基本原理是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞,
但经过CAR改造的T细胞具有更高的肿瘤免疫特异性,疗效更显著。
2017年8月和10月,诺华的CAR-T疗法Kymriah及KitePharma的CAR-T疗法Yescarta相继获批在美国上市,全球CAR-T细胞治疗进入市场化阶段。
表8:
海外已上市的CAR-T产品
表9:
最新CAR-T在研项目具体靶点与适应症情况
中国企业积极布局细胞治疗,国内市场保守预测可达100亿元
中国企业也积极布局CAR-T细胞,复星医药、金斯瑞、安科生物、佐力药业等均积极布局CAR-T细胞治疗并积极开展临床研究,相关政策有望在2017年底-2018年初正式落地,推动CAR-T细胞治疗产业发展。
表10:
国内上市公司在CAR-T细胞治疗领域的布局
目前血液肿瘤的主要治疗方法为骨髓移植,骨髓移植需要寻找相同配型,匹配比例低且排斥反应大。
CAR-T细胞治疗采用自体T细胞在体外进行编辑处理后回输体内,符合条件的患者均可以接受治疗且不存在排斥反应,因此具有广阔的市场前景。
临床研究已证实CAR-T细胞治疗对血液肿瘤的显著疗效,在实体肿瘤治疗方面由于技术难题尚未解决,短期内上市可能性较小,我们仅对CAR-T细胞治疗血液肿瘤的市场空间进行预测。
目前CAR-T细胞治疗主要用于其他治疗无效果的血液肿瘤患者,属于末线治疗,这些患者病情都属于晚期,生存期较短,故仅考虑每年新发病的患者。
我们预计在中国的目标人群约为6.9万人,国外治疗费用为40万美元左右,假设国内定价40万元人民币,渗透率为50%,CAR-T市场空间约为138亿。
目前血液瘤化疗及干细胞移植等一、二线疗法下患者生存质量较差且复发率高,我们认为随着CAR-T技术不断成熟,未来有望逐步由血液瘤的末线治疗转向一/二线治疗。
此外随着实体瘤技术的不断突破,未来CAR-T,CAR-NK技术的市场规模有望达到数百亿人民币。
表11:
CAR-T治疗在国内的目标人群测算
博生吉CAR-T细胞治疗处在国内领先地位
安科生物持有博生吉的20%股权并与其合资成立了博生吉安科。
博生吉安科为安科生物和博生吉成立的合资公司,其中博生吉以免疫细胞治疗领域的特异性细胞治疗技术(含专利或专有技术)评估作价5100万出资,持股比例为51%;
安科生物以人民币4900万出资,持股比例为49%。
博生吉安科致力于特异性免疫细胞治疗技术和产品的产业化。
重点覆盖CAR-T和CAR-NK等细胞治疗研究领域。
NK细胞在识别靶细胞、生理周期、肿瘤杀伤能力等方面具有优势,但是由于肿瘤患者体内NK细胞数量、质量下降和肿瘤逃逸机制,其在体内的抗肿瘤功能未能得到充分发挥,CAR-NK能够增强其靶向杀伤肿瘤细胞的能力并研制出具有强大抗肿瘤作用的效应细胞。
相比于CAR-T,CAR-NK具有四个优势:
1)无需激活NK细胞的内源性细胞毒性受体;
2)特异性识别肿瘤相关抗原;
3)促进抗原特异性的靶细胞裂解;
4)能够实现产业化。
因此CAR-T和CAR-NK能够实现有效互补。
博生吉在CAR-T、CAR-NK疗法的研究处在国内前列。
CAR-T:
构建了CD19、CD138、CEA、HER-2等多个靶点。
其中以CD-19为靶点的血液瘤科研临床研究中,已有20多名名患者接受治疗,治疗缓解率达到92%。
CAR-NK:
自2016年3月招募试验患者以来,共治疗了10例肿瘤患者,包括肺癌、胰腺癌、结肠癌、卵巢癌。
经过治疗,除去2例脱组,7例疾病稳定(SD),1例疾病进展(PD)。
从技术储备、研发进度来看,博生吉在CAR-T和CAR-NK肿瘤细胞治疗领域处在国内前列,初步研究显示治疗效果良好。
随着国内细胞治疗监管政策正式落地,有望成为第一批申报临床的企业之一。
考虑到博生吉安科(安科生物持股比例为49%)的CAR-T细胞治疗疗效显著且研发进度靠前,我们预计未来市占率有望达到15%,整个行业市场空间138亿,对应博生吉安科峰值销售额21亿元(仅考虑血液肿瘤适应症),考虑到17%的增值税,估计峰值销售收入约17.7亿。
2.2.2战略布局PD-1药物,未来发展潜力巨大
PD-1(programmeddeath1)是表达在细胞表面的一种重要免疫抑制跨膜蛋白,以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫疾病及器官移植存活均有重要意义。
PD-1有两个配体,PD-L1和PD-L2。
肿瘤细胞能够表达PD-L1或者PD-L2,其中PD-L1比PD-L2表达更为广泛。
这两个配体与PD-1的结合会降低TCR通路下游的激活信号以及T细胞的激活和细胞因子的生成。
因此PD-1通路的抑制会加速和加强自身免疫。
PD-1抑制剂,包括PD-1抗体和PD-L1抗体,是一类免疫治疗的药物。
主要的作用机制是阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用,从而防止肿瘤逃脱免疫系统的识别和杀伤。
图11:
PD-1药物作用机理(Keytruda为例)
相对于传统化疗和靶向治疗,PD-1抑制剂作为一种免疫治疗的新药,具有持久性、光谱性、低毒性三大优势。
表12:
PD-1抑制剂具备的三大优势
表:
13美国FDA批准上市的PD-1\PD-L1靶点抑制剂药物
2014年7月百时美施贵宝公司的PD-1单抗药物Opdivo在日本获批上市,用于治疗晚期黑色素瘤,这是全球第一个上市的PD-1单抗,并于同年12月在美国获批上市。
目前Opdivo获批的适应症以扩大到黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈癌鳞状细胞癌、尿路上皮癌和MSI-H/dMMR转移性结肠癌。
2015-2016年Opdivo的全球销售额分别为9.82亿美元、37.74亿美元,2016年同比增长284%。
2014年9月默沙东的Keytruda在美国获批上市,是首个在美国上市的PD-1单抗。
目前Keytruda已获批的适应症包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌鳞状细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、局部晚期或转移性尿路上皮癌以及MSI-H/dMMR实体瘤等多种疾病。
2015-2016年Keytruda的全球销售额分别为5.66亿美元、14.02亿美元,2016年同比增长148%。
图12:
全球PD-1/PD-L1抗体半年度销售额(亿美元)
图13:
2017年上半年PD-1/PD-L1全球市场份额
国内PD-1市场预计超100亿元,安科生物战略布局
西南证券医药团队于2017年9月1日发布的《立足全球、展望国内的生物药行业投资指南》报告测算了国内PD-1单抗的市场潜力:
基于现有适应症,中国PD-1单抗在2025年销售额有望达到130亿元。
目前国内PD-1/PD-L1单抗的在研企业超过20家,主要包括恒瑞医药、信达生物、君实生物、百济神州、思路迪/康宁杰瑞、药明康德/誉衡药业、嘉和生物等。
安科生物从礼进生物收购的PD-1技术处在临床前研究阶段,目前研发进度落后于第一梯队,但我们认为依托公司已经布局的肿瘤精准治疗产业链,特别是国内处于领先地位的CAR-T和CAR-NK细胞治疗,PD-1单抗上市后可实现协同效应,有助于在市场上快速放量。
2.3化学药:
替诺福韦市场空间大,快速放量值得期待
乙肝是我国当前流行最为广泛、危害性最严重的一种传染病。
2005年乙肝就被我国列为四大重点防治的传染病。
卫计委数据显示2015年我国新增病毒性肝炎患者139.8万,其中乙肝人数108.5万,发病率0.79‰,居传染病第一位。
2015年我国乙肝病毒的携带者人数约9000万人,其中慢性乙肝患者为2800万人。
替诺福韦是最新一代核苷类抗病毒乙肝药物。
核苷类抗病毒乙肝药物共经历四代:
第一代产品是拉米夫定,于1999年上市;
第二代产品是阿德福韦酯,于2002年上市;
第三代是恩替卡韦,于2005年上市,是目前应用最多的产品;
第四代是替诺福韦,于2008年上市,国产仿制药品种近期将集中获批。
替诺福韦耐药性几乎为0,将逐步实现更新换代。
第一代拉米夫定治疗5年后的耐药性高达80%,换代后的阿德福韦酯被应用于拉米夫定耐药患者。
第三代产品恩替卡韦的治疗效果略高于阿德福韦酯,但是治疗5年后的耐药性仅为1.2%,耐药性上突出的优势使得恩替卡韦迅速占领市场。
第四代替诺福韦无论从耐药性和治疗效果上,都较前三代药物有明显的优势,预计将会迅速实现更新换代。
表14:
四代核苷类药物比较
从全球销售来看,替诺福韦的市场接受情况明显优于恩替卡韦。
恩替卡韦(博路定)的销售增速呈下降趋势,而替诺福韦(韦瑞德)全球销售额则呈上升趋势,逐步抢占恩替卡韦的市场份额。
图14:
2010-2015年博路定全球销售收入及增速
图15:
2010-2015年韦瑞德全球销售收入及增速
PDB样本医院数据显示,2016年我国核苷类抗乙肝药物市场规模达到27亿元,估计终端市场规模超过100亿,其中2017H1只有替诺福韦仍保持正增长,增速高达34%,考虑到替诺福韦在2016年参与国家谈判后价格下降67%,如考虑同价格口径,增速高达300%。
替诺福韦的市占率也快速提升,2017H1达到7%,但还有巨大的提升空间。
图16:
我国核苷类抗乙肝药物销售额增长趋势
图17:
我国核苷类抗乙肝药物市场竞争格局变化趋势
从研发进度来看,国内仿制药厂商集中在2017年获批,目前已有6家获得批文,安科生物在生产申报企业中排名第3位,预计2018年有望获批上市。
从上市进度来看,公司与首仿企业相比仅1年左右的时间窗口。
表15:
替诺福韦生产获批进度
国内核苷类抗乙肝药物的终端销售额在100亿左右,替诺福韦属于最新一代核苷类抗乙肝药物,竞争优势包括:
1)耐药发生率显著更低为0;
2)国家谈判完成后已经进入全国绝大多数省市医保目录可以实现快速放量;
3)原研药降价后甚至比恩替卡韦的治疗费用更低。
因此替诺福韦有望实现快速放量,未来逐步替代前三代药品。
预计替诺福韦的市占率有望达到80%以上,则对应80亿终端销售额。
考虑到我国抗乙肝药物渗透率有望逐步提升,未来市场空间有望持续提升。
目前国内已有6家企业的替诺福韦口服制剂获批,还有约10家企业处在申报中。
考虑到一致性评价对企业技术实力和资金成本的压力较大,我们估计未来不超过20家企业能获得替诺福韦片剂批文。
假设安科生物达到平均5%的市占率(安科生物现有阿德福韦酯在售,能够共享销售渠道,预计达到5%市占率是可行的),峰值销售额预计不低于4亿元,考虑17%的增值税率,预计峰值收入将达到3.5亿。
3生长激素行业高增长,水针和长效有望陆续获批
3.1重组人生长激素:
行业步入高速增长时代,发展前景广阔
生长激素是促进人体生长发育的关键激素。
生长激素是腺垂体细胞分泌的蛋白质,对骨骼、肌肉、性腺的生长发发育起着重要作用。
如果生长激素分泌不足,会导致生长发育迟缓,身高低于同性别、同年龄、同种族儿童平均身高,俗称“矮小症”。
生长激素分泌不足是矮小症发病最主要的成因之一。
除家族遗传外,生长激素是调控儿童生长的主要因素之一。
据南京医科大学研究人员统计,生长激素缺乏症引发的矮小症占2009-2014年2132例临床病人的51.8%,完全性生长激素缺乏症15.20%,部分性生长激素缺乏症36.58%,特发性矮小占41.9%,染色体疾病等其他原因引起的矮小症占6.3%。
图18:
2009-2014年2132例矮小症患儿的病因占比
重组人生长激素是近20年来治疗矮小症的最重要手段。
通过重组DNA技术制造的生长激素被称为重组人生长激素,简称r-HGH。
大量临床试验证实,r-HGH副作用小,临床不良反应少,是目前国内外治疗非继发性矮小症安全有效的药物。
自1980年问世以来,r-HGH陆续用于各类矮小症的治疗,并取得了较好的临床效果。
从治疗方式看,r-HGH治疗法可用于生长激素缺乏症、特发性身材矮小、Tunner综合症等多种病因引起的矮小症,占矮小症治疗用药的90%。
表16:
矮小症治疗方法及用药情况
3.2欧美生长激素平稳增长,国内增速创造历史新高
经过三十余年的发展,生长激素全球市场的增长总体上已趋于平缓。
2007-2016年生长激素全球市场从25.7亿美元增长至29.5亿美元,年均复合增速约1.5%。
从市场构成看,目前95%以上的全球市场份额都由辉瑞、诺和诺德、默克、罗氏和礼来五家公司占据。
考虑到全球市场还有诺华、LG和公司等上市相关产品,我们认为该数据主要反应的是上述5家企业在欧美地区的销售情况,考虑到其他企业和其他地区,我们估计全球市场应该近50亿美元。
其中诺和诺德的Norditropin在NordiPen注射器护航下的市场份额由2007年的25%提升至2016年的44.1%,产品销售已连续6年实现生长激素全球销售额第一。
图19:
2007-2016年生长激素全球销量情况(亿美元)
图20:
2007-2016年生长激素全球竞争格局
国内生长激素行业近几年呈加速增长的态势。
随着认知度提升、消费能力提高、学术推广力度
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