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Theaimofthisstudywastoexplorethefactorsthatinfluencetheadversereactionofazithromycin.Combinedwithclinicalpractice,weexploresomemeasurestoreducetheadversereactionsofazithromycin.Themainmeasuresareasfollows:
toavoidemptystomach,rationalchoiceofrouteofadministrationanddosage,carefulselectionofmedication,attentionandotherdruginteractions,combinedwiththepatient'
sownsituation,toenhancetheproductionprocess,etc..Hopetoprovidethebasisfortherationaluseofazithromycinandimprovethesafetyofazithromycinmedication.
窗体底端
KeywordsAzithromycin;
adversereaction;
rationaluseofdrugs;
measures
目录
摘要I
AbstractII
第1章绪论1
1.1研究来源和背景1
1.2研究方法及意义1
第2章不良反应分析2
2.1病症分析2
2.1.1过敏2
2.1.2血细胞减少2
2.1.3血尿3
2.1.4耳鸣3
2.1.5肝损害3
2.1.6心律失常3
2.1.7消化系统损害4
2.2年龄与性别数据分析4
第3章影响因素分析5
3.1剂型因素5
3.2剂量因素5
3.3联合用药情况6
3.4病人个体因素6
3.5药代动力学因素6
3.5其他因素6
第4章合理用药7
4.1避免空腹给药7
4.2合理选择给药途径7
4.3合理选择用药剂量7
4.4慎重选择用药人群7
4.5注意阿奇霉素与其他药物的相互作用8
4.5.1林可霉素类抗生素8
4.5.2抗酸药8
4.5.3平喘药8
4.5.4抗癫痫药8
4.5.5强心药8
4.5.6H1受体阻断药8
4.5.7抗凝药8
4.6结合患者自身情况9
4.7提升生产工艺9
结论10
参考文献11
谢辞13
第1章绪论
1.1研究来源和背景
阿奇霉素(Azithromycin,AZM)是一种新型的15元环大环内酯类抗生素,于1980年被发现,至今已应用36年。
阿奇霉素是通过阻碍细菌转肽的过程,抑制细菌蛋白质的合成来起到药物效果的;
阿奇霉素与红霉素相比,多了一个含有取代甲基的氮原子,因此,阿奇霉素具有更强的碱性,对革兰阴性杆菌有较大活性,在组织中浓度更高、分布更广,体内半衰期更长,具有更好的药代动力学性质;
除此之外,阿奇霉素对弓形虫、梅毒螺旋体也有良好的杀灭作用;
临床主要用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤和软组织感染[1]。
由于抗菌疗效显著,阿奇霉素成为治疗感染的一线药物,在临床上得到了广泛应用。
但随着阿奇霉素近年来在临床上的应用日益扩大,该药品的不良反应也不断增多。
2012年5月《新英格兰医学杂志》上刊发的一项美国研究表明,每开出100万张阿奇霉素处方,就有47位患者死于心脏病;
2013年,美国食品和药品管理局(FDA)曾发布警告,提醒阿奇霉素可能引发心脏问题[2]。
所以,阿奇霉素的合理应用已引起了广泛的关注,减少阿奇霉素使用过程中产生的不良反应,已成为当代医学界亟待解决的重要课题。
1.2研究方法及意义
本论文将采用文献查阅法、实践调研法进行研究。
通过查阅反映阿奇霉素不良反应的文献,分析阿奇霉素在应用中存在的问题;
通过企业实习,调研医院、药房等反馈的阿奇霉素不良反应情况,找出不良反应产生的原因并分析其影响因素;
结合文献查阅、项目调研,探讨如何合理用药,以期减少在应用阿奇霉素过程中产生的不良反应,为其合理用药提供理论和实践依据,从而提高用药的安全性。
本论文对阿奇霉素应用中影响药物反应的因素进行研究,探讨了降低阿奇霉素不良反应的应对措施,为合理应用阿奇霉素提供借鉴,对提高我国用药安全性有重要意义。
第2章不良反应分析
阿奇霉素因其抗菌谱广、抗菌活性强、治疗支原体感染效果好等优点,在临床上应用日益广泛,然而,随着这几年不良反应报告制度的实施推广,关于阿奇霉素的不良反应报告也越来越多,现将在灵寿县医院收集到的2006~2016年间的不良反应报告与其他文献中一些案例进行分析,探讨在未来临床应用中阿奇霉素的合理用药。
2.1病症分析
2.1.1过敏
于某,女,40岁。
因咳嗽6天伴发热来医院治疗,查体:
T39℃,P95次/min,R20次/min,双肺呼吸音粗,右下肺可闻及湿性啰音,心律齐,心脏各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。
胸片检查:
右下肺炎。
给予5%葡萄糖溶液250ml加阿奇霉素0.5g静脉点滴治疗。
当静滴至大概100ml时,患者突感腹部不适,恶心、呕吐、呼吸困难,血压测量不清,诊断为过敏性休克,立刻中断输液,给予吸氧,地塞米松10mg,iv,肾上腺素1mg,im,10%葡萄糖注射液250ml加多巴胺40mg加维生素C3.0g静滴,30min后,患者四肢转暖,面色红润,1h后休克症状完全消失。
患者出现过敏性休克,分析原因可能为:
IgE引起的速发型(I型)过敏反应,即阿奇霉素作为半抗原进入机体后与体内蛋白质结合而变成全抗原,刺激机体产生相应亲细胞抗体IgE,吸附于毛细血管周围的肥大细胞和血液中嗜碱性粒细胞表面,使机体处于致敏状态;
当阿奇霉素作为相同的变应原再次进入机体,与体内已形成的IgE抗体特异性结合,激活肥大细胞和嗜酸性粒细胞脱颗粒,释放出一系列生物活性物质,其中,组胺、白三烯、前列腺素等可引起毛细血管扩张、血管壁通透性增加、平滑肌收缩和腺体分泌增加、血压下降等,导致以周围循环障碍为主的一系列过敏反应[3]。
2.1.2血细胞减少
张某,5岁,2009年6月因上呼吸道感染来医院就诊,给予5%葡萄糖溶液加阿奇霉素0.2g点滴治疗,数日后发现白细胞减少。
停药数日后白细胞恢复正常。
患者出现血细胞减少,分析原因可能为:
阿奇霉素进入患者体内,影响粒细胞生成,使得粒细胞生成减少,或阿奇霉素引起患者体内免疫系统异常,使得粒细胞破坏增多。
2.1.3血尿
刘某,女,34岁,2009年2月因发热来我院就诊,给予生理盐水250ml加阿奇霉素0.5g静脉滴注,10min时腰部针刺样剧烈疼痛,尿呈红褐色,尿常规检查发现有红细胞、尿蛋白异常,肾功能正常。
经查排除其他致血尿因素,停止滴注,给予止血治疗,6d后恢复正常。
患者出现血尿,分析原因可能为:
阿奇霉素引起免疫系统异常导致诸如间质性肾炎,进而引起血尿。
2.1.4耳鸣
张某,男,39岁,2010年2月因急性支气管炎来医院就诊,给予生理盐水250ml加阿奇霉素0.5g静脉滴注,滴完后10min出现双侧耳鸣,2h后症状逐渐消失。
后又用药,症状再次出现,停药后症状未再出现。
患者出现耳鸣,分析原因可能为:
阿奇霉素进入患者体内,引起入耳感音神经系统的损害,导致耳鸣。
2.1.5肝损害
口服AZM致肝损伤并发急性胆囊炎1例,患者立即停药,给予保肝、解毒治疗,肝功能指标逐渐恢复正常[4]。
患者出现肝损害,分析原因可能为:
阿奇霉素进入患者体内,代谢主要集中在肝脏,而阿奇霉素可能具有毒性作用且剂量较大引起肝损害或阿奇霉素引起免疫系统异常,导致过敏反应,进而引起肝损害。
2.1.6心律失常
毛红玉等[5]报道一例注射用阿奇霉素致患者心源性猝死,该患者轻度肥胖,有饮酒史、吸烟史,用药前2h曾饮酒约100ml,临床表现为脉搏消失,意识丧失,下颌式呼吸,心电图显示无效波动,经抢救无效最终死亡,时间约1h。
患者出现心律失常,分析原因可能为:
阿奇霉素可能引起心脏电活动的异常变化,导致潜在、致死性的心律失常[6]。
2.1.7消化系统损害
患者因慢性盆腔炎急性发作,来医院就诊。
给予静脉滴注阿奇霉素。
当日用药后无特殊不适,腹痛有所减轻,用药第2天晚患者开始腹胀,次日患者腹胀进行性加重,行腹部平片检查排除肠梗阻。
在排除其他因素后考虑为阿奇霉素引起的腹胀,立刻终止阿奇霉素静滴。
停药后第2天起腹胀明显减轻,一切恢复正常[7]。
患者出现腹胀,分析原因可能为:
阿奇霉素会刺激胃肠道,使胃肠道蠕动加快,从而引起腹胀。
2.2年龄与性别数据分析
收集到的196例不良反应报告中,145例为静脉滴注给药,占74%,51例为口服给药,占26%,男性83例、女性113例;
年龄最大86岁,最小0.5岁。
具体年龄与性别分布见表1。
表格1阿奇霉素不良反应病例的年龄与性别分布情况
性别
年龄(v)
比例(%)
0~20
21~40
41~60
61~90
合计
男
28
21
27
7
83
42%
女
36
29
19
113
58%
64
50
56
26
196
100%
33%
25%
29%
13%
-
由表1可看出,年龄在0~20岁之间,阿奇霉素不良反应发生率为33%,相比其他年龄段不良反应发生率最高,其次为41~60岁,61~90岁年龄段不良反应发生率最低,仅为13%;
女性不良反应发生率为58%,男性不良反应发生率为42%,女性阿奇霉素不良反应发生率要高于男性。
第3章影响因素分析
3.1剂型因素
收集的阿奇霉素196例不良反应报告中,口服制剂产生的不良反应占比26%,静脉制剂占比74%,静脉制剂产生的不良反应明显高于口服制剂,这可能与阿奇霉素静脉用药比口服用药吸收快有关。
近年来,阿奇霉素静脉制剂使用率不断增加,由上述数据可以看出,很多不良反应实在静脉给药中出现的。
其中,阿奇霉素导致过敏性休克案例中尚未发现口服制剂引起过敏性休克,而全部为静脉途径给,可见,过敏性休克与给药途径密不可分。
到目前为止我国有阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素等7种原料;
口服剂型有颗粒剂、分散片、胶囊剂、散剂、干混悬剂和糖浆剂;
静脉注射剂型有粉针剂、注射液、葡萄糖注射液、氯化钠注射液等不同剂型[8]。
在应用阿奇霉素治疗时,在不影响治疗效果的前提下,可以口服不肌内注射,可以肌内注射不静脉滴注,视病情合理应用阿奇霉素剂型,必须使用静脉滴注时则要严格控制输液速度。
3.2剂量因素
阿奇霉素具有二碱价双亲的特性,使得药物在酸中稳定性提高,进而提升口服给药的生物利用度,药物能迅速被人体吸收,快速地从血液进入细胞质内和组织间质,由于该药物在机体内的转运具有个体差异性,组织浓度要高于血液100倍,阿奇霉素的吞噬细胞传递机制,给药后阿奇霉素迅速集中到多形核白细胞(PMN)及巨噬细胞中,随着吞噬细胞的迁移将其转运至感染部位,使感染组织中具有很高的浓度,并保持一个很长的时间,然后作为一种对病原菌存在的应答,再将其释放出来,浓度超过很多病原菌的最小抑菌浓度[9]。
该机制决定了药物动力学特性,与同类抗生素和喹诺酮类药物对比有更好的分布容积,又漫长的半衰期,广泛的细胞渗透性。
而且,组织内细胞浓度高于细胞外浓度的300倍,更易于口服吸收。
该药物经肝胆代谢,具有较高的组织亲和力,因此,药物消除较慢,组织半衰期可长达72h,主要经胆汁排泄。
因此,当给药浓度过高时,组织浓度过高,易引起不良反应,且阿奇霉素经肝胆代谢,长期大量应用阿奇霉素会引起肝功能异常。
3.3联合用药情况
阿奇霉素与某些药物合用会产生不良反应,例如,与地高辛合用时,阿奇霉素会增加肠道对后者的吸收从而使其浓度升高,因此应注意后者的血药浓度,以防浓度过高而导致中毒;
阿奇霉素与华法林合用时,应注意检查凝血酶原时间;
阿奇霉素与麦角胺或二氢麦角胺合用时会产生急性麦角毒性,症状是严重的末梢血管痉挛和感觉迟钝[10]。
3.4病人个体因素
由表1分析可知,0~20岁年龄段人群阿奇霉素不良反应发生率最高,未成年人消化道发育及肝微粒体酶反应速率均未达到成人水平,因此较成人不良反应更易发生。
阿奇霉素经由肝胆代谢,肝功能不全者、严重肝病患者使用阿奇霉素都会引起不良反应。
此外,经不良反应案例分析可发现,患者本身免疫系统异常者易引起阿奇霉素过敏反应,因此,有过敏史的患者一定要慎用此药物。
3.5药代动力学因素
阿奇霉素半衰期长,在体内代谢较慢,所以更容易出现耐药性。
阿奇霉素不易发生分子内环化,进入机体后,会迅速增加胃、小肠上段的动力,导致机体出现一系列的胃肠道不适症状,如恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。
3.5其他因素
阿奇霉素生产工艺中没有完全去除具有致敏性的杂质,如红霉素碱基等,这些杂质也可能刺激机体产生过敏等不良反应。
第4章合理用药
“药物关乎生命,用药首问安全”。
阿奇霉素的合理用药问题亟待解决。
经一系列分析,总结得出以下合理用药建议:
4.1避免空腹给药
由于静脉滴注阿奇霉素时可使血浆中的胃动素水平升高,与胃肠道平滑肌上的胃动力受体结合产生强烈收缩引起腹痛、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应[11]。
因此,进行阿奇霉素给药时,不要空腹给药,必要时可配伍应用止吐解痉药。
4.2合理选择给药途径
由于静脉给药吸收快,易产生不良反应,所以在选择给药途径时尽量选择口服给药,必须静脉滴注时,则要控制滴注速度,30min内滴速控制在20~30滴/min,降低本品药物浓度(1.0~2.0mg/mL),或在穿刺部位的上方给予温敷。
滴注结束后或口服药物后注意观察有无异样并及早报告,以便赢得抢救时间。
4.3合理选择用药剂量
阿奇霉素对某些细菌表现为快速杀菌作用,口服后生物利用度高、吸收迅速、体内分布广泛、细胞内药物游离程度高,虽然在人体扁桃体、肺、前列腺等组织中浓度可达同期血浓度的10~100倍,但是组织浓度高不作为临床疗效浓度的依据,因此不能以增加血药浓度来提高疗效。
血消除半衰期长为35~48h,是适宜一日一次使用的药物;
成人一日0.5g,一次静脉滴注,滴注时间为每100ml至少60分钟。
儿童每日每千克公斤体重8~10mg。
4.4慎重选择用药人群
表1可看出,未成年人是阿奇霉素消化道不良反应的高发人群。
这是因为小儿消化道发育及肝微粒体酶反应速率均未达到成人水平,所以用药时要注意防止该系统不良反应的发生[12]。
由于阿奇霉素排泄的主要途径是肝胆系统,肝功能不全者慎用,严重肝病患者禁用,在用药期间应定期检测肝功能。
此外,老年、肾功能不全者也一定慎用或减量使用。
4.5注意阿奇霉素与其他药物的相互作用
4.5.1林可霉素类抗生素
阿奇霉素不宜与林可霉素类抗生素,如克林霉素、林可霉素合用,因两者的作用机制基本相似,合用时药物相互竞争相似的靶位,会产生拮抗作用,也易使细菌产生耐药,甚至加重不良反应[13]。
4.5.2抗酸药
阿奇霉素也不宜与含铝或镁的抗酸药同时服用,后者可降低阿奇霉素的血药浓度峰值;
必须合用时,阿奇霉素应在服用上述药物前1小时或服后两小时给予[14]。
4.5.3平喘药
与平喘药茶碱合用时可使血内茶碱清除率下降,半衰期延长,导致后者在血浆中的浓度升高或(和)毒性反应增加。
4.5.4抗癫痫药
与抗癫痫药卡马西平合用时,阿奇霉素可竞争抑制卡马西平的代谢,卡马西平又能通过肝脏微粒体氧化酶降低阿奇霉素的药效[15]。
4.5.5强心药
与强心药地高辛合用时,阿奇霉素会增加肠道对后者的吸收从而使其浓度升高,因此应注意后者的血药浓度,以防浓度过高而导致中毒。
4.5.6H1受体阻断药
与阿司咪唑等H1受体阻断药合用,可能引起心律失常。
4.5.7抗凝药
与抗凝药合用时会提高阿奇霉素血药浓度,因此要避免与抗凝药合用,以免引起不良反应。
4.6结合患者自身情况
用药前应详细询问患者病史及药物过敏史,对于有过敏史的患者需禁用或慎用,一定要严密观察患者的反应,出现不良反应及时给予相应的治疗。
此外,服用阿奇霉素前后注意不要让患者饮酒。
酒精会加速人体内的酶促反应,会增加人体肝脏内的酶,进而增大药物的副作用,而且阿奇霉素在人体内会长时间保持较高血药浓度,因此在停药后一周内都不要饮酒或食用含有酒精的食物,也不要服用藿香正气水。
如果出现较严重的腹泻、呕吐、头晕等症状,应立即停药并及时就诊。
4.7提升生产工艺
阿奇霉素生产工艺还存在不足,并不能完全去除制剂中的残留物。
要提升阿奇霉素生产工艺,使得制剂纯度更高,致敏杂质更少甚至完全去除。
结论
随着阿奇霉素在临床上的应用日益广泛,药物不良反应随之增多。
合理安全用药愈来愈被重视。
本文通过剂型剂量、药理药性、联合用药等各个方面分析阿奇霉素产生的种种不良反应,结合患者用药的实际情况,提出一些合理用药的措施,例如避免空腹服药、合理选择给药途径、用药剂量、慎重选择用药人群、注意与其他药物相互作用、结合患者自身情况、提升生产工艺等,将有效降低阿奇霉素临床应用过程中的不良反应,为阿奇霉素合理用药提供依据,对提升阿奇霉素用药的安全性有重要意义。
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谢辞
本文是在我的导师赵晶老师的悉心指导和严格要求下完成的。
赵老师为人随和热情,治学严谨细心。
在我论文的整个写作过程中,对我提出了许多宝贵的意见和建议,从选题、定题开始,一直到最后论文的修改润色、定稿,赵老师始终认真负责地给予我深刻而细致地指导,帮助我开拓研究思路。
正是赵老师的无私帮助与热忱鼓励,我的毕业论文才能够得以顺利完成。
在此,谨向赵老师致以我最崇高的敬意和真挚的感谢。
此外,我要感谢我所在实习单位的领导和同事,是他们给我提供了宝贵的实习机会,并对我进行了悉心指导和无私帮助;
以及在大学四年期间我遇到了每一个老师和同学,是他们让我度过这四年时光并顺利地完成大学的所有任务。
这都是我
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