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4.核磁

4.1NMR理论计算研究方法概述

4.2化学位移概述

4.3计算方法及细节

5合成与计算

5.1试剂与仪器

5.2合成步骤

5.3计算方法

分析与结论

参考文献„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„115致谢„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„118附录„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„„

前言

乙酰甲喹，化学名为3-甲基-2-乙酰基喹噁啉-N-1，4-二氧化物。

为鲜黄色结晶或黄色粉末，无臭，味微苦，遇日光及高温渐变黄，在氯仿、苯、丙酮中溶解，在水、甲醇、乙醚中微溶。

溶点:

152?

156?

，熔融同时分解。

乙酰甲喹对多种细菌、密螺旋体具有较强的抑制作用。

对革兰氏阴性菌的作用强于革兰氏阳性菌，对猪痢疾密螺旋体的作用尤为突出。

对大肠杆菌、巴氏杆菌、猪霍乱沙门氏菌、鼠伤寒沙门氏菌、变形杆菌的作用较强;

对某些革兰氏阳性菌如金葡菌、链球菌亦有抑制作用。

其作用机理为抑制菌体DNA的合成[1]。

乙酰甲喹为治疗猪密螺旋体性痢疾的首选药。

此外，对仔猪黄痢、白痢、犊牛副伤寒、鸡白痢、禽大肠杆菌病等有较好的疗效。

目前临床上常将乙酰甲喹与其它药物伍用，以达到更好的效果。

伍用阿托品治疗猪腹泻[2]:

因阿托品是M-胆碱受体阻断药，作用于内脏平滑肌，抑制肠蠕动，延长及其他胃肠内容物滞留时间，同时，阿托品能扩张小血管，解除小血管痉挛，改善微循环，提高神经的兴奋性，进而提高病猪机体对乙酰甲喹及营养物质的吸收率，加快体制恢复，增强抗病力。

乙酰甲喹原粉与杆菌肽锌联合治疗猪痢疾[3]:

杆菌肽锌是通用的畜禽专用抑菌促生长药物，因其对动物促生长作用明显，低残留，抗药性小而广泛在动物饲料中添加使用，与抗革兰氏阴性药物乙酰甲喹合用具有协同作用。

乙酰甲喹与TMP（甲氧苄氨嘧啶）联用治疗鸡白痢沙门氏菌[4]:

TMP（甲氧苄氨嘧啶）能加强磺胺药和某些抗生素的疗效，又称为抗菌增效剂。

单用乙酰甲喹不能有效控制鸡白痢沙门氏菌感

染，和TMP配伍并用能减少乙酰甲喹的用量，使之有较大的安全药量范围，并且得到较

满意的临床效果。

乙酰甲喹与维生素C联用治疗猪血痢[5]:

猪血痢即猪密螺旋体，以严重的粘液性出血性腹泻为主要特征。

乙酰甲喹是治疗猪密螺旋体的特效药。

用2%乙酰甲喹注射液20ml和10%维生素C注射液10ml混合肌注效果比用同量的乙酰甲喹和维生素C肌注治疗效果较好。

乙酰甲喹还可与某些中草药制剂伍用以提高抑菌效果[6]:

乙酰甲喹注射液分别与连翘、赤芍或风轮菜提取液配伍时，抑菌活性呈现加合作用;

与大青叶提取液配伍时，抑菌作用增强两倍。

且上述配伍时药物形状均未发现配伍禁忌。

此外,在临床上，乙酰甲喹还用于防治治禽类、马、猫、狗消化道细菌感染性疾病，奶牛乳房炎，仔狐血便，也可用于净化猪痢疾感染后的猪场。

计算化学是根据基本的物理化学理论（通常指量子化学、统计热力学及经典力学）及大量的数值运算方式研究分子、团簇的性质及化学反应的一门科学。

最常见到的例子是以量子化学理论和计算、分子反应动力学理论和计算、分子力学及分子动力学理论和计算等等来解释实验中各种化学现象，帮助化学家以较具体的概念来了解、分析观察到的结果。

对于未知或不易观测的化学系统，计算化学还常扮演着预测的角色，提供进一步研究的方向[7]。

除此之外，计算化学也常被用来验证、测试、修正、或发展较高层次的化学理论。

同时准确或有效率计算方法的开发创新也是计算化学领域中非常重要的一部分。

简言之，计算化学是一门应用计算机技术，通过理论计算研究化学反应的机制和速率，总结和预见化学物质结构和性能关系的规律的学科。

计算化学是随着量子化学（量子化学是用量子力学的原理，通过求解“波动方程”，得到原子及分子中电子运动、核运动以及它们的相互作用的微观图象，用以阐明各种谱图，总结基元反应的规律，预测分子的稳定性和反应活性的一门学科）理论的产生而发展起来的，有着悠久历史的一门新兴学科[8]。

自上个世纪20年代量子力学理论建立以来，许多科学家曾尝试以各种数值计算方法来深入了解原子与分子之各种化学性质。

然而在数值计算机广泛使用之前，此类的计算由于其复杂性而只能应用在简单的系统与高度简化的理论模型之中，所以，即使是在此后的数十年里，计算化学仍是一门需具有高度量子力学与数值分析素养的人从事的研究，而且由于其庞大的计算量，绝大部分的计算工作需依靠昂贵的大型计算机主机或高端工作站来进行。

从60年代起，由于电子计算机的兴起使量子化学步入蓬勃发展的第二阶段，其主要标志是——量子化学计算方法的研究。

其中严格计算的从头计算方法、半经验计算全略微分重叠和间略微分重叠等方法的出现扩大了量子化学应用的范围，提高了计算的精度。

在先于计算机的第一发展阶段中，已经看到实验和半经验计算之间的定性符合。

在第二阶段里，由于引入了快速计算机，从头计算的结果可以与实际半定量的符合[9]。

在20世纪结束以前，量子化学正处于第三阶段的开端，当我们理论上可以达到实验的精度时，计算和实验就成为科研中不可偏废、互为补充的重要手段。

在量子化学发展历史上，计算方法的开发是至为重要的。

一个由二十个原子组成的分子就可能包含一百个电子，所需计算的积分效是一亿个，这么大的计算量，只有用大型电子计算机来完成。

六十年代这种“从头计算（abinitio）”方法只用来讨论一些小分子，而到七十年代初已用来计算一些由数十个原子组成包含几百个电子的分子。

LCAO从头计算法所费的计算时间较长，但它可给出能级、总能量、几何构型及电子密度较为协调的计算结果和实验结果比较符合[10]。

在二十世纪90年代中期开始，由于使用在个人计算机上的处理器（Pentium，PentiumPro）以及外围设备（如高速内存及硬盘）的大幅进步，个人计算机的运算速度已经直逼一些传统的工作站;

再加上个人计算机系统无需负担传统多人多任务系统中复杂的作业，使得个人计算机逐渐开始成为从事量子化学计算的一种经济而有效率的工具。

计算化学普及的另外一个原因是图形接口的发展与使用[11]。

此前计算工作的输入与输出都是以文字方式来表示，不但输入耗时易错，许多计算结果的解读也非常不易。

近年来图形接口的使用大大简化了这些过程，使得稍具计算化学知识的人都能够轻易地设计复杂的理论计算，并且能够以简单直接的视觉效果来分析计算所得的结果。

现在的人们已经很难想象以往化学计算工作者成天坐在计算机终端机前逐字地将大分子的矩阵敲人的情形。

化学已经成为一门实验与理论并重的科学。

即化学的进步必须依靠“实验、理论方法和计算”三驾马车同时拉动，化学理论及其由此建立和发展起来的计算化学为化学、物理、生命及材料科学的发展提供了不可替代的支撑作用，从而成为化学不可或缺的组成部分，化学的发展由此进入了一个新的阶段。

借助于新理论及其计算方法，依靠计算机技术，利用理论计算仅仅定性地说明和验证实验结论的时代已经过去!

精确计算纠正实验的错误、考察实验难以确认的中间微观过程，合理、定量而有效地解释隐藏在现象背后的原因从而揭示其本质、在总结规律的基础上做出预示甚至设计新的分子或功能材料，已经成为现实。

化学也因此正在经历着一场空前的革命性变化。

自从1998年J（A（Pople和WaherKohn因为建立和发展量子化学计算方法而获得诺贝尔奖金后，实际上宣告_『量子化学理论和计算方法已经足够成熟。

颁奖公告说:

“量子化学已经发展成为广

大化学家所使用的工具，将化学带入一个新时代，在这个新时代里实验和理论能够共同协力探讨分子体系的性质。

化学不再是纯粹的实验科学了”。

所以在2l世纪，理论和计算方法的应用将大大加强，理论和实验更加密切结合[12]。

今后在该领域的研究应该是向应用领域开拓，在不断开拓其应用领域的过程中逐步改善其方法。

基于这样的构思，这方面研究将对许多学科在分子水平上的发展作出不可估量的贡献。

它不仅可验证、解释各类实验现象，更重要的是可以预测还未实现的实验结果及发现现在实验结果中的不合理现象。

计算化学的理论方法主要包括两部分:

分子理论和电子结构理论。

二者之间存在一定的共同点:

1计算分子的能量，分子的性质可以根据能量按照一定的方法得到。

2进行几何优化，在起始结构的附近寻找具有最低的能量的结构。

几何优化是根据能量的一阶导数进行的。

3计算分子内运动的频率。

计算依据是能量的二阶导数。

但是，分子理论只考虑键和原子，忽略了电子的影响，因而不能处理有很强电子效应的体系（如不能描述键的断裂）。

而电子结

构方法是建立在量子力学基础上的，在处理电子相关的化学问题上比前一种方法要精确得多。

电子结构方法主要有以下三种。

（1）半经验方法

半经验方法（semi-empiricalmethod）[13]，采用来自实验的数据，简化对薛定谔方程的处理，可用于较大体系的计算。

（2）从头算方法

从头算方法（abinitiomethod）[14][15]，以Bom（Oppenheimer近似、非相对论近似和单电子近似为出发点，在解薛定谔方程的过程中，只采用了几个物理常数（包括光速，电子和核的质量，普朗克常数），而且在求解的过程中采用一系列的数学近似，不同的近似也就导致了不同的方法，Hartree（Fock（HF）方法就是其中之一。

Hartree—Fock方法在处理稳定的分子和一些过渡金属方面可以得到很好的结果。

对于相互作用的体系来说，电子相关性是不能忽略的，但Hartree（Fock方法没有考虑电子相关性，因此，在处理一些有关相互作用体系的

问题时，这种计算方法存在一定的局限性。

对于对称性匹配的微扰（MPn）方法，由于这种方法考虑了电子相关作用，因此，它可以较为精确的计算分子体系的弱相互作用。

但对于某些电子结构比较特殊的体系，仍然需要更高精度的计算方法（如QCISD方法等）。

（3）密度泛函方法（DFT）

密度泛函方法（DensityFunctionalTheoryMethods，DFT）[16]，是最近几年兴起的第三类电子结构理论方法。

它采用泛函（以函数为变量的函数）对薛定谔方程进行求解，由于密度泛函方法考虑

了电子相关性，因此它的计算结果要比I-IF方法好。

另外，DFT方法避开了MPn方法占内存和硬盘空间相对较大的缺点，因此，计算速度也大大加快。

另外，在求分子构型、振动频率和化学反应能量方面，有报道表明:

DFT方法得到的分子结构和振动频率比用MP2方法得到的结果更可信[17]。

因此，在过去几年里，基于密度泛函理论发展起来的一些计算方法越来越得到广泛应用。

根据这些方法中所采用的函数不同，密度泛函方法可以分为VWN方法和BLYP方法，而在实际应用中，大多数采用BLYP方法来进行计算。

Gaussian03程序包是由美国Gaussian公司研制开发且在化学计算领域应用比较广泛的计算程序之一。

它可以安装在多种操作系统中进行使用，功能十分强大。

目前，物理、化学、生物等领域的许多课题都可以借助于Gaussian03程序来研究，利用Gaussian03程序可以预测分子以及化学反应的许多性质，包括:

分子的能量和结构，过渡态的能量和结构，偶极矩和多极矩，振动频率，红外和拉曼光谱，热化学性质，成键和化学反应能量，化学反应路径，分子轨道，原子电荷，NMR屏蔽和磁化系数，电子亲和能和电离势，极化率和超极化率，静电势和电子密度等性质。

利用Gaussian03程序可以进行结构优化、频率计算、能量计算等理论研究。

3.1.1.研究大分子的反应和光谱

Gaussian03对ONIOM做了重大修改，能够处理更大的分子（例如，酶），可以研究有机

体系的反应机制，表面和表面反应的团簇模型，有机物光化学过程，有机和有机金属化合物的取代影响和反应，以及均相催化作用等。

ONIOM的其它新功能还有:

定制分子力学力场;

高效的ONIOM频率计算;

ONIOM对电、磁性质的计算。

3.1.2.通过自旋-自旋耦合常数确定构像

当没有X-射线结构可以利用时，研究新化合物的构像是相当困难的。

NMR光谱的磁屏蔽数据提供了分子中各原子之间的连接信息。

自旋-自旋耦合常数可用来帮助识别分子的特定构像，因为它们依赖于分子结构的扭转角。

除了以前版本提供的NMR屏蔽和化学位移以外，Gaussian03还能预测自旋-自旋耦合常数。

通过对不同构像计算这些常数，并对预测的和观测的光谱做比较，可以识别观测到的特定构像。

另外，归属观测的峰值到特定的原子也比较容易。

3.1.3.研究周期性体系

Gaussian03扩展了化学体系的研究范围，它可以用周期性边界条件的方法（PBC）模拟周期性体系，例如聚合物和晶体。

PBC技术把体系作为重复的单元进行模拟，以确定化合物的结构和整体性质。

例如，Gaussian03可以预测聚合物的平衡结构和过渡结构。

通过计算异构能量，反应能量等，它还可以研究聚合物的反应，包括分解，降解，燃烧等。

Gaussian03还可以模拟化合物的能带隙。

PBC的其它功能还有:

（1）二维PBC方法可以模拟表面化学，例如在表面和晶体上的反应。

用同样的基组，Hartree-Fock或DFT理论方法还可以用表面模型或团簇模型研究相同的问题。

Gaussian03使得对研究的问题可以选择合适的近似方法，而不是使问题满足于模块的能力极限。

（2）三维PBC:

预测晶体以及其它三维周期体系的结构和整体性质。

3.1.4.预测光谱

Gaussian03可以计算各种光谱和光谱特性。

包括:

IR和Raman;

预共振Raman;

紫外-可见;

NMR;

振动圆形二色性（VCD）;

电子圆形二色性（ECD）;

旋光色散（ORD）;

谐性振-转耦合;

非谐性振动及振-转耦合;

g张量以及其它的超精细光谱张量。

3.1.5.模拟在反应和分子特性中溶剂的影响

在气相和在溶液之间，分子特性和化学反应经常变化很大。

例如，低位构像在气相和在（不同溶剂的）溶液中，具有完全不同的能量，构像的平衡结构也不同，化学反应具有不同的路径。

Gaussian03提供极化连续介质模型（PCM），用于模拟溶液体系。

这个方法把溶剂描述为极化的连续介质，并把溶质放入溶剂间的空穴中[18]。

Gaussian03的PCM功能包含了许多重大的改进，扩展了研究问题的范围:

可以计算溶剂中的激发能，以及激发态的有关特性;

NMR以及其它的磁性能;

用能量的解析二级导数计算振动频率，IR和Raman光谱，以及其它特性;

极化率和超极划率;

执行性能上的改善。

结构优化通常指寻找势能面上的极小值，由此可以找到体系的平衡构型或过渡态的结构。

几何优化有初始构型开始，计算能量和梯度，然后决定下一步的方向和步长，其方向总是向能量下降最快的方向进行。

进行结构优化时，收敛后的结构有可能是稳定结构，也可能是过渡态。

为了确定计算后得到的结果是否为稳定结构，还要进行频率计算。

如果频率计算后出现多个虚频（频率为负值），说明此优化构型并不是稳定结构。

如果只出现一个虚频，则表示此结构是处于“鞍点”的过渡态。

如

果计算得到的频率全为正值，则说明此构型是稳定结构。

采用不同的方法进行频率计算时，得到的结果一般来说是不同的，而且与实际值都有一定的差别。

因此，必须对计算结果进行校正。

表1给出了不同方法下的校正因子。

频率的校正因子和用于计算热力学数据的零点能校正因子之间有小的差异，但在一般处理上，可以采用频率的校正因子。

另外，选定的基组还会对校正因子产生一定影响。

基组是体系内轨道（总电子波函数）的数学描述。

基组越大，对电子活动区域限制越小，精度也就越高。

用于电子结构计算的标准基组是使用多个高斯函数的线性组合来模拟轨道的。

Gaussian提供大量的已经定义好的基组。

基组有两种，一种是全电子基组，另一种是价电子基组。

价电子基组对内层的电子用包含了相对论效应的赝势（缩写PP，也称为模型势，有效核势，缩写ECP）进行近似。

最小基组包含了描述轨道的最少的函数数量。

目前所知道的最小的基组是STO。

3G是，每一个基本函数中含有三个高斯函数。

增大基组的,个方法就是增加每个原子基函数的数量。

分裂基组，比如3（21G和6（31G对于价键轨道都用两个函数来进行描述。

同样，三重分裂基组，如6（311G采用三个不同大小的收缩函数来描述轨道。

分裂基组允许轨道改变其大小，但不能改变形状。

极化基组则取消了这样的限制，增加了角动量。

弥散函数是s和P轨道函数的大号的版本，它们允许轨道占据更大的空间。

对于电子相对离原子核比较远的体系，如含有孤对电子的体系、负离子、激发态的体系、含有低的离子化能的体系、纯酸的体系以及其他带有明显负电荷的体系等，弥散函数都有重要的应用。

对常用的基组作如下总结见表1

4.1NMR理论计算研究方法概述

核磁共振（NMR）[19][20]谱的研究可以获得分子几何结构，分子中原子间的成键情况以及相互作用等重要结构信息。

因此，它被广泛应用在物理、化学以及生命科学的研究领域中。

核磁屏蔽常数以及核自旋偶合常数是完全解析核磁共振谱时所需要的两个重要参数。

早在四十年前，Ramse[21][22]就根据微扰理沦定义和分折了两个参数。

量子化学从头算方法正在逐渐发展成为一种现代常规的理沦手段，并被成功地运用到许多有关物理、化学以及生命科

学的研究领域中，一个重要方面是关于在诸如外部电磁场等的微扰下分子、电子系统的电磁、

光学性质变化的理论计算。

但是，由于实际应用上的问题，早期的从头算并没有取得满意的结果。

最近这些障碍逐渐得以克服，部分归因于从头算技术和计算机技术的总体发展，部分归因于核磁共振4参数计算的专门理论方法和程序的发展。

因此，在最近的五十年内，核磁共振谱参数的从头算己经顺利发展成为一种有用的、流行的量子化学的计算工具。

核磁共振谱是用频率为兆赫数量级的、波长很长（约（106一109μm）、能量很低的电磁波照射分子，这种电磁波能与暴露在强磁场中的磁性核相互作用，引起磁性核在外磁场中发生核磁能级的共振跃迁而产生吸收信号。

这种核射频区电磁波的吸收称为核磁共振谱（NMR）。

可见，核磁共振谱和紫外光谱、红外光谱一样，都是微观粒子吸收不同能量的电磁波后在不同能级上的跃迁。

根据核磁共振谱上吸收峰的位置、强度和精细结构可以研究分子结构[23]。

1946年美国Stanford大学的布洛赫（Bloch）和Harvard大学的拍塞尔（Purcell）两位物理学家分别同时观察到一般状态下物质的核磁共振困MR）现象，以后化学家们发现分子的环境会影响磁场中核的吸收，而此效应与分子结构有密切关系。

从此，核磁共振谱的发展极迅速，1966年出现高分辨率核磁共振仪，70年代出现脉冲傅立叶变换核磁共振谱仪，进一步提高了灵敏度。

近年来又出现了新的双共振技术，改善和扩大了核磁共振谱的应用，使之成为研究物质结构，有机化学，分析化学和生物化学的重要手段[23]。

化学位移是由于核外电子的屏蔽效应引起的。

屏蔽效应的大小与质子周围的电子云密度有关。

屏蔽效应分为局部屏蔽效应和远程屏蔽效应。

局部屏蔽效应是由原子核的核外成键电子的电子云密度而产生的屏蔽效应。

由两部分组成，一是核外成键电子在外磁场作用下产生电子的诱导环流，由此产生与外磁场方向相反的次级磁场，这种屏蔽称为局部逆屏蔽。

另一是由于化学键限制了核外成键电子在外磁场作用下的运动，这种效应称为局部顺磁效应。

为使核在固定的照射频率下产生共振，必须增加外磁场以克服磁屏蔽。

磁屏蔽的大小与核外电子云密度关系密切，当绕核电子云密度增加时，屏蔽作用也增大。

而影响电子云密度的因素主要是:

诱导效应、共扼效应和杂化影响。

远程屏蔽效应又称邻近的磁屏蔽或磁各向异性效应。

当分子中某一原子核外的电子云分布不是球形对称时，即磁各向异性时，它对邻接核就附加一个各向异性的磁场，使在某些位置上的核受屏蔽（受正屏蔽），而另一些位置上的核去屏蔽（受负屏蔽），因而改变了一些核的化学位移值，称为磁各向异性效应。

当研究DFT泛函对NMR性质的描述能力时，不可避免地必须提到传统DFT泛函的理论缺陷，即:

在外磁场存在下，传统的Hohenberg一Kohn泛函存在定理就不成立了，这是因为交换一

相关泛函不再只依赖于电子密度（density），而且还依赖于外磁场引发的环电流密度（curreni一density）[24]。

另一方面，正如Lee等人指出，在DFT泛函中引入依赖于环电流密度的主要相关项似乎并没有提高NMR屏蔽常数及化学位移的计算精度[25]。

因此，现在人们通常还是选择不含环电流密度的传统泛函来计算NMR性质