动脉粥样硬化的形成机制及干预治疗进展文档格式.docx

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发于血管再生或血管滋养管渗血的斑块内出血；

（6）伴有钙化结节的易损斑块：

表现为斑块内

的钙化结节突入管腔；

（7）严重狭窄的易损斑块：

表现为管腔偏心、严重钙化和包含陈旧性血

栓的慢性狭窄斑块。

研究发现易损斑块最常见的病理学类型为：

“发炎的”薄帽的纤维粥样斑块（

thin-capfibroatheroma,TCFA）,约占60％～70％。

另外30％～40％为蛋白多糖丰富的糜烂斑块，

多发生于年轻女性。

　　目前，大部分的诊断技术主要用于检测TCFA，而尚缺乏糜烂斑块的识别手段，因此，这些

诊断技术在预测心血管事件的敏感性方面尚显不足。

同时，由于并非所有的TCFA都发生破裂，

并且发生破裂的斑块并非都可以导致心血管事件，因此，这又限制了诊断技术的特异性。

这提

示，单纯根据易损斑块并不能完全准确地预测急性心血管事件，还必须考虑到其他因素的影响

如斑块破裂的部位、大小和数量、冠脉痉挛、血液高凝状态（易损血液）、侧枝循环、心肌损

伤程度（易损心肌）等。

因此，晚近学者们提出根据三个易损——易损斑块、易损血液和易损心

肌预测易损患者。

易损患者定义为1年内发生急性冠脉综合征（ACS）或心脏性猝死的危险≥5

％。

所以，冠心病的一级预防主要是及时发现易损患者并采取系统和局部的治疗。

由于易损斑

块是易损患者的根本，所以识别易损患者应首先识别易损斑块。

1.2AS是一个弥漫性病变还是局灶性病变

　　AS是一个弥漫性病变还是局灶性病变？

假如AS是个弥漫性病变，那么同一患者可能会同

时存在多个易损斑块，或者在炎症刺激的情况下短期内可能出现多个易损斑块，治疗的重点应

进行全身性治疗而不是仅仅针对个别斑块的局灶性处理。

AS尸体解剖亦发现同一患者的多个血

管床存在斑块，同时血清学检测也发现患者全身存在着较强的炎症反应。

最近的研究也显示，

在急性心血管事件患者中存在着>

1个易损或已破裂斑块。

这些均提示斑块易损性可能是一种累

及多血管、多病灶的系统性疾病。

　　然而，同样有证据表明，局灶性斑块的破裂和血栓形成导致了急性心血管事件的发生。

心

脏介入治疗学专家发现ACS主要是由于局部斑块的破裂、血栓形成所致。

Kolodgie等研究发现

在心脏性猝死的患者中虽然存在较为广泛的粥样硬化病变，但每个心脏上仅有1.3±

1.4个TCFA。

所以高危的TCFA往往是孤立的，虽然有时存在一个以上的易损斑块，通常较为集中在某一血管

段。

TCFA常见于冠脉的近心段，主要是由于近心段的血流剪切力较小，易于形成易损斑块。

　　以上的证据表明，AS是一个以局部突出表现为主的全身系统性疾病，TCFA是导致ACS罪

犯病变的核心。

因此，对局部易损斑块的早期准确诊断以及积极性干预，对于预防急性心血管

事件的发生至关重要，具有非常重要的临床意义。

1.3易损斑块的病理生理学机制

　　随着动物实验和临床研究的进一步深入，易损斑块的发生、发展的分子生物学机制的研究

方面已取得很大进展。

近年来国外学者主要应用载脂蛋白E基因缺陷（ApoE-/-）小鼠以及球囊损

伤血管内皮+高胆固醇饲养+野生型p53基因转染的新西兰兔作为易损斑块动物模型进行易损斑

块的分子生物学研究。

研究发现炎症反应是AS的核心因素。

1.3.1炎症与斑块易损性

　　通过对ACS病人的尸检中发现冠状动脉斑块中存在泡沫细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和肥大

细胞，其中巨噬细胞和淋巴细胞是破裂斑块中细胞的主要成分。

斑块的纤维帽中侵入的巨噬细

胞越多，斑块就越脆弱，这与巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶（MMPs），降解细胞外基质导致纤

维帽变薄有关。

在斑块破裂过程中，巨噬细胞、VSMC及内皮细胞上有细胞因子IL-1、IL-6、IL-8

、TNFα、IFNγ等的分泌及细胞黏附分子CAM-1、VCAM-1、P-选择素、E-选择素、NF-κB、CD40L

-CD40等的表达。

研究发现不稳定型心绞痛患者的血中中性粒细胞明显增高，同时发现单核细胞

和粒细胞表达的CD11b/CD18整合素受体增高，而中性粒细胞的髓过氧化物酶（MPO）的含量

明显降低。

最近的研究发现血管内皮细胞、平滑肌细胞、血小板等分泌的趋化因子MCP-1

（CCL2/CCR2）、RANTES（CCL5/CCR5）和Fractalkine（CX3CL1/CX3CR1）与TCFA的形成关系密切

。

1.3.2LDL和oxLDL与斑块易损性

　　LDL与AS的形成和发展高度相关。

oxLDL是LDL超氧阴离子、金属离子或其他致氧化因子

作用形成的，在AS斑块的形成和易损中起有重要作用[29]。

Holvoet和Toshima等发现oxLDL水

平与冠心病的病情关系密切,可作为AS病情的标志物。

进一步研究显示，oxLDL可促进AS过程

中炎症因子的释放，与炎性因子C-RP、IL-6及TNFα的表达高度相关。

我们利用野生型p53基因

转染的新西兰兔建立了易损斑块的动物模型，并利用此模型研究氧化应激与斑块破裂的关系，

研究结果显示，oxLDL在斑块破裂前已经升高，说明oxLD与斑块易损性关系密切，可作为斑块

易损性的一项标志物。

斑块破裂后，oxLDL水平明显升高，这与斑块破裂后，脂质核成分大量释

放入血，激发了氧化应激等因素有关。

1.3.3细胞凋亡与斑块易损性

　　研究发现细胞凋亡参与了AS斑块形成和发展过程，在斑块中已检测出促凋亡基因bax、Fas

和p53等的表达产物。

Kolodgie等利用poE-/-小鼠研究发现细胞凋亡是猝死小鼠破裂斑块中突出

的病理生理学特征。

Zadelaar等在ApoE-/-鼠中转染Fas配体，结果发现基因转染组细胞凋亡率

和斑块破裂数明显增加，斑块纤维帽中细胞凋亡数是为转染组的3倍。

本实验室通过转染p53

基因诱发斑块破裂，TUNEL检测发现破裂的斑块中细胞凋亡数明显增加，并且发现当斑块中侵

入较多的巨噬细胞时，VSMC凋亡增加，分泌的胶原数量减少，从而导致纤维帽变薄，这可能与

巨噬细胞分泌IL-1、TNFα等细胞因子促进凋亡的发生有关。

1.3.4斑块所受的应力和血流剪切力与斑块易损性

　　斑块的破裂与斑块所受的外力关系密切。

Cheng等通过尸检研究发现，斑块破裂区与应力

集中区高度相关，从而认为周向应力对斑块的破裂起着非常重要的作用。

Loree等发现当细胞外

脂质池超过管周45％时，在纤维帽上形成一个应力集中区，若此区域胶原含量减少且富含巨噬

细胞时纤维帽极易破裂。

此外，斑块纤维帽的厚度与周向应力密切相关，纤维帽越薄，周向应

力越易集中在斑块的肩部，而“肩部”是斑块破裂的好发区域。

研究发现，斑块的形成与斑块所受

的剪切力呈显著的负相关，剪切力降低可导致脂质沉积和TCFA的形成。

高血压时血流剪切力增

加，可促使斑块破裂。

湍流时压力的波动和冠脉痉挛对斑块的挤压作用也不容忽视。

1.3.5新生血管与斑块的易损性

　　Moreno等研究发现在人的主动脉斑块中，新生血管的密度随着斑块中炎症反应、斑块内出

血以及TCFA的增加而增加，认为新生血管与TCFA的形成与破裂关系密切。

Kolodgie等发现在

猝死患者冠脉的破裂斑块脂质核中存在斑块内出血，认为出血为新生血管破裂所至。

斑块内出

血后导致红细胞增加，红细胞膜富含胆固醇，斑块内出血后红细胞释放脂质，可使斑块内脂质

增多。

红细胞的脂质氧化物和铁催化的反应产物是强力的炎性细胞化学趋化物，可导致巨噬细

胞聚集，诱发炎症反应。

同时，AS患者的红细胞膜对氧化反应较正常人更为敏感，这可能与红

细胞分解后经氧化修饰等反应产生的HbLDL、血红素、氧化磷脂、游离铁等物质有关，以上因

素促进脂质的沉积和TCFA的形成和破裂。

1.3.6血管重构与斑块易损性

　　病理检查发现ACS多发生于冠脉病变较为严重处，但冠脉造影结果显示斑块破裂多发生于

冠脉轻中度狭窄的血管中，原因是存在血管的重构现象。

Losoodo等提出正性重构（positive

remodeling）是指随着斑块负荷的增加，管腔发生代偿性扩张。

病理学及IVUS研究发现血管正

性重构不仅仅是血管面积代偿性扩张的继发性病理生理改变，而且与斑块的易损性关系密切。

Pasterkamp等将血管的扩张性重构形容为一只披着羊皮的狼，看似能够减少管腔狭窄程度，实

则与临床预后无益。

Varnava等病理学研究发现正性重构斑块具有易损斑块的特征即较大的脂质

核和较多的巨噬细胞浸润，破裂斑块多发生于具有较大的血管外膜面积的正性重构部位，并且

偏心的脂质性斑块最为常见。

Fussl等应用IVUS研究发现，与纤维性斑块和钙化性斑块相比，软

斑块的重构指数明显增大，具有显著性差异，软斑块主要表现为正性重构，而前两者为主要表

现为负性重构。

Birgelen等用IVUS比较ACS患者同一血管段中的破裂与非破裂斑块，发现前者

具有较大的偏心性，血管呈现明显的正性重构。

Gyongyosi等发现血管的正性重构是预测不稳定

型心绞痛患者主要心脏事件的独立指标。

1.4易损斑块的血清学标志物

　　随着血清中越来越多的炎性因子的发现，通过检测血清中敏感炎性标志物预测斑块的易损

性成为可能。

1.4.1高敏C-反应蛋白（hsC-RP）

　　hsC-RP是目前发现的最重要的ACS的炎性标记物。

hsC-RP具有独立的预测能力，与其他心

肌损伤指标如肌酸磷酸激酶（CK）或肌钙蛋白（TnT、TnI）相结合可进一步提高估测价值。

研

究发现当ACS患者血清中的hsC-RP>

3.0mg/L时提示预后不良。

Willerson等报道hs-CRP水平升

高提示冠心病危险性增加，并且与血清LDL水平无关。

有研究发现他汀类药物在降低冠心病危

险性的同时，降低了hs-CRP水平。

1.4.2脂蛋白相关的磷脂酶A2

　　脂蛋白相关的磷脂酶A2与炎症反应关系密切，是ACS重要的血清敏感预测因子。

Packard

等研究发现磷脂酶A2是冠心病的较强的危险因子，并且不受年龄、血压、血脂水平的影响。

1.4.3核转录因子NF-κB

　　NF-κB可作为斑块破裂的标志物，通过调节IL-2、IL-6、IL-8、MCP-1、TF、ICAM-1、VCAM-1

等基因的转录而在斑块的破裂中发挥重要作用。

在不稳定型心绞痛中NF-κB的活性明显高于稳

定型心绞痛，说明NF-κB与斑块的破裂关系密切。

1.4.4纤维蛋白原

　　纤维蛋白原在ACS急性期直接参与了血栓形成，其预后价值已在不稳定型心绞痛和非Q波

心肌梗死患者中得到证实，血中纤维蛋白原水平升高预示自发性缺血、心肌梗死和死亡的危险

增加，纤维蛋白原不仅反映血液的高凝状态，同时亦是AS活动性的标志。

1.4.5其他

　　妊娠相关蛋白A、可溶性黏附分子（sICAM-1、sP-选择素、sE-选择素、sVCAM-1）、趋化因

子（MCP-1、RANTES、Fractalkine）等在预测ACS的发生和预后方面具有十分重要的作用。

　　我们研究发现ACS患者冠脉循环中髓过氧化物酶（MPO）和sCD40L存在浓度梯度的变化，

是反映AS部炎症的较好指标，而且能反映炎症的严重程度；

组织因子TF/TFPI比值能够敏感地

反映外源性凝血机制激活的情况。

最近发现通过检测影响脂质代谢的蛋白酶基因突变产物可以

预测冠心病的危险性。

2易损斑块及易损患者的诊断技术

　　鉴于临床上对易损斑块认识的日益深入，如何在急性心血管事件发生前早期和准确地识别

出易损斑块极易损患者并进行积极有效的干预已成为迫切的问题。

2.1颈动脉高频体表超声

　　研究表明颈动脉超声检出颈动脉斑块与冠状动脉造影检出的狭窄病变具有较好的相关性，

颈动脉斑块的易损性可预示冠状动脉斑块的易损性。

高频体表超声不仅能够测量颈动脉的内径

、内-中膜厚度（IMT）、血流速度，测算颈动脉顺应性、僵硬度、血管重构情况等，同时还可通

过声学密度定量技术（AD）进行检测颈动脉斑块的组织定征。

这一技术根据超声波回声强度将

斑块分为低回声的脂质型斑块、中等回声的纤维型斑块和强回声伴声影的钙化型斑块；

通过检

测肱动脉内皮依赖性舒张功能可间接反映AS斑块的易损程度。

DeLorenzo等研究表明心肌梗塞

组的颈动脉血管病变积分明显高于同年龄的正常对照组。

Salonen等认为有颈动脉粥样硬化患者

发生急性心肌梗塞的危险性增高3倍，颈动脉内膜-中膜厚度每增加0.1mm，急性心肌梗塞的危

险性就增加11％。

本课题组通过对稳定型与不稳定型心绞痛患者颈动脉斑块的研究，结果表明

，颈动脉AS与冠状动脉AS病变有良好的相关性，是预测冠心病敏感而特异的指标。

颈动脉斑块

中不稳定型心绞痛患者的脂质型斑块更多见，多合并血管的正性重构。

不稳定型心绞痛组颈动

脉斑块内膜AII与外膜AII的比值（AIIC％）低于稳定型心绞痛组。

Logistic回归分析结果显示

IMT是预测冠状动脉斑块破裂的指标之一。

2.2血管内超声与血管内超声弹性图

　　血管内超声（IVUS）技术弥补了传统的冠状动脉造影（CAG）只能反映血管内径的不足，可

准确显示斑块的大小和质地，根据回声信号强弱的不同可以区分脂质型、纤维型和钙化型斑块

，对钙质成分的识别尤为准确，根据内膜回声的连续性可以显示斑块表面的破裂和溃疡。

IVUS

发现冠状动脉造影所显示的单处斑块破裂实际上常为同一斑块或多个斑块的多处破裂。

IVUS的

研究证明，正性重构多发生在有易损斑块的血管节段，偏心指数和重构指数的增大与斑块的易

损性高度相关。

由IVUS导管回拉所获得的血管长轴信息可以判断斑块病变的弥漫程度，将系列

二维图像进行三维重建可完整显示整个斑块的体积。

在IVUS基础上发展起来的血管内超声弹性

图（elastogram）与内膜硬度图（palpogram）可用于斑块力学特性的评价，虽然内膜硬度图的

取样容积局限于内膜范围，但两种技术的实验结果高度相似。

在弹性图中，易损斑块的表面为

高应变区，与其相邻的两侧均为低应变区，应用此种方法检测易损斑块的敏感性和特异性分别

为88％和89％。

此外，纤维帽的应变值与巨噬细胞的含量呈高度正相关，与平滑肌细胞的含量

呈负相关。

研究显示，弹性图对斑块形态的测量结果比IVUS更接近于病理结果，而三维弹性图

可反映出管壁应变空间分布的情况，并为评价全冠状动脉病变提供信息。

2.3冠状动脉血管镜

　　这一技术可观察到冠脉内富含脂质的黄色斑块、斑块糜烂和溃疡、内膜撕裂、白色的血小

板血栓和红色的纤维蛋白血栓，是目前最为准确的观察血栓的手段。

随着纤维帽的变薄，富含

脂质斑块逐渐变为发亮的黄色，这一现象对于斑块破裂倾向的监测具有很高的敏感性，已有的

实验结果显示该方法对于预测斑块破裂具有临床价值。

Kenneth等利用三激原比色法

（tristimuluscolorimetry）提高了冠状动脉血管镜检测血小板聚集和血栓的准确性以及检查的可

重复性。

2.4激光相干断层显像及其他的光波显像技术

　　激光相干断层显像（opticalcoherencetomography，OCT）利用波长近似于红外线的光波能

够以极高的分辨率对冠状动脉壁的组织结构进行成像，是目前空间分辨率最高的技术。

OCT对

于分辨厚度＜65μm的纤维帽的敏感性与特异性均为100％。

OCT对于检测脂质核心、钙化和巨

噬细胞浸润与病理结果高度相关，敏感性与特异性均在90％以上，对斑块内巨噬细胞的含量尚

可进行定量分析。

近来报道利用穿透力较好的波长在750～2500nm的近红外线反射光谱，可以

检测出主动脉管壁中含有的胆固醇，Moreno等人的研究显示该技术对斑块内出血具有诊断价值

2.5温度图、pH值和乳酸生成量检测

　　局部炎性活动的强弱是判断斑块易损性的重要指标，研究表明斑块温度可预测斑块破裂与

血栓形成。

Toutouzas等发现温度图测量的斑块温度与炎性标记物之间呈高度相关性。

根据斑块

与正常血管壁之间温度的差异可以预测近期可能破裂的斑块，这非常有利于斑块易损性的检测

斑块内的pH值反映了炎性细胞的代谢增强和酸性代谢产物的积聚。

Naghavi等人发现冠状动

脉管壁中富含脂质区域的pH值不仅低于钙化性区域，而且显著低于不受动脉粥样硬化影响的脐

动脉管壁，因此推论易损斑块是一个酸性环境。

Khan等在人颈动脉斑块体外实验中证实斑块的

pH值及乳酸生成量在易损斑块与稳定性斑块之间存在显著性差异。

2.6计算机断层显像技术

　　电子束计算机断层显像（EBCT）和螺旋CT对冠状动脉内钙化的容积的定量最为准确。

最近

推出的非EBCT系统，如心电图门控的多排探测器（multi-detector）CT技术对于评价冠状动脉狭

窄和重构具有高达90％的敏感性和特异性，对斑块钙化容积的定量与EBCT也有很好的相关性，

但成像过程仍然受心脏跳动和呼吸运动的影响，检查成功率＜80％，临床应用受到一定的限制

利用多排探测器技术所获得的多层面（multi-slice）CT图像不仅可用于观察冠状动脉的狭窄程

度，还可用于管壁的评价，但是与传统CT技术相同的是仅根据CT图像只能将斑块分为钙化性

、非钙化性和混合性3种类型。

随着CT成像速度的不断加快以及图像处理相关算法的进一步改

善，CT对非钙化性斑块和软组织分辨力也逐渐提高。

另一方面，许多研究者利用各种对比剂进

一步扩宽CT对易损斑块的识别能力。

2.7磁共振显像技术

　　随着1.5T磁共振显像（MRI）技术分辨率的提高，已可根据T1、T2及PD加权显像中各种

信号强弱的组合来识别斑块纤维帽、脂核和钙化成分并进行定量分析，采样速度的提高在一定

程度上解决了呼吸和心跳的影响。

系列研究证实这种无创性技术对于监测斑块发生和组织成分

的动态改变具有重要价值。

根据不同序列图像中信号强弱的不同可以区分纤维帽的厚度和完整

性，Yuan等证实三维ToF和T1加权图像联合分析可以区分出脂质核心的坏死和斑块内出血，敏

感性和特异性均在90％以上。

9T以上高分辨率磁共振的出现更加提高了对纤维帽厚度的识别精

度。

利用血栓中的高铁血红素作为天然对比剂，实现了T1加权的MRI直接血栓显像，并可以区

分出新形成的血栓、陈旧性血栓等不同阶段的血栓。

经对比剂强化的T1加权图像可显著增加

MRI对纤维组织和脂质核心识别的准确性，并可根据强化前后图像信号改变的差异区分斑块内

出血或新生血管的纤维成分。

被巨噬细胞摄取的超顺磁性氧化铁纳米微粒（SPIO）在磁共振显

像技术中可作为一种靶标对比剂用于斑块炎性活动的检测。

2.8核素闪烁显像与免疫荧光显像

　　将正电子发射断层显像（PET）或单光子发射断层显像（SPECT）技术用于易损斑块显像必

须配以适当的标记物。

以血小板、纤维蛋白、基质为靶标的标记物已应用于临床和科研中，更

多的研究集中于新型标记物的研制和斑块中新标记位点的研究。

利用膜联蛋白（annexin）Ⅴ与

凋亡细胞的高亲和力，将前者以Tc-99m标记后可检测斑块中的细胞凋亡情况，研究发现斑块的

膜联蛋白摄取量是正常管壁的9.3倍，这种差异与板块内巨噬细胞的含量正相关。

经核素标记

的氧化特异性抗体可特异性地与斑块中的氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）结合，从而可对Ox-LDL

的含量进行测定。

应用免疫荧光显像对胶原、弹力蛋白和Ox-LDL进行荧光光谱分析，可识别出

正常管壁和斑块，并可估测脂核大小与纤维帽的厚度，准确性达到80％以上。

　　总之，根据尸检的发现，晚近发表的共识性文件提出了易损斑块的如下诊断标准：

A.主要标准：

（1）活动性炎症（单核细胞/巨噬细胞间或T淋巴细胞浸润）：

温度导丝测定、核磁共振技术等

有助于检测炎症反应，最近发现OCT可以更准确地检测到斑块纤维帽中的巨噬细胞浸润情况；

（2）大脂核，薄纤维帽：

目前对纤维帽和脂质核的检测技术主要有OCT、IVUS、血管内超声弹

性图、CT及MRI等；

（3）内皮脱落，表面血小板聚集：

检测方法主要有血管镜、OCT以及MRI等；

（4）斑块裂隙：

诊断方法主要有OCT、高频IVUS、血管镜及MRI等；

（5）狭窄程度>

90％：

冠脉造影（CAG）、多平面CT及MRI可作出诊断。

B.次要标准：

（1）表面钙化结节：

血管内诊断技术包括OCT、IVUS和弹性图等，无创性技术包括CT和MRI

等；

（2）斑块呈亮黄色：

主要的诊断技术为血管镜；

｜

（3）斑块内出血：

可能的诊断技术包括NIR光谱镜、组织多普勒及MRI等；

（4）内皮功能异常：

检测方法有冠脉内多普勒导丝测定冠脉血流量的变化，测定肱动脉内皮依

赖性舒张功能FMD（％）等；

（5）血管正性重构：

检测技术为IVUS、MRI、CT等[1]。

应用上述技术已有可能按照以上的诊断

标准对临床患者做出评价。

然而，上述诊断标准和技术的敏感性、特异性和预测准确性仍有待

于前瞻性的临床研究加以明确。

3易损斑块及易损患者的治疗

　　易损斑块是造成急性心血管事件的重要因素，但不是唯一的因素，其他因素包括易损血液

（易形成血栓的血液）和易损心肌（易出现致命性心律失常），最后导致易损患者的出现。

因

此，识别出易损性斑块后，应给予积极地综合性的干预性治疗，以稳定斑块，减少急性心脑血

管事件的发生。

由于易损斑块的多血管、多病灶倾向，治疗应为全身性治疗和局部易损斑块治

疗相结合。