拉氧头孢钠Word文档下载推荐.docx

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肌注1g，经1小

时血药浓度达峰值，为49ug/ml，到第8小时仍可维持ml。

静注1g，即时的血浓度为170ug/ml。

本品在体内分布广，可进入痰液、腹水、羊水、脑脊液中。

通过肾和肝排泄，在尿液和胆汁中浓度高。

11/〜2小时。

本品

对绿脓杆菌和不动杆菌作用较差。

对革兰氏阳性菌如金葡萄菌、肺炎球菌

炎、气管炎、胸膜炎以及皮肤和软组织感染、骨和关节、五官、创面等感染，还可用于败血症和脑膜炎，对下呼吸道感染、腹部感染、胆道感染、

泌尿生殖系统感染效果良好。

【推荐合成路线】

[1~11]

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一、对硝基苯乙腈

（2）的制备

在反应瓶中，加入浓硝酸、浓硫酸和水制成的混酸，冷却至5C以下，

于搅拌下缓慢滴加苯乙腈175g（反应温度控制在10C以下），滴毕，于10C搅拌1h，将反应物缓慢加到15C以下的水837ml中，加毕，继续搅拌1h，析出硝基苯乙腈混合物，过滤，滤饼用水洗至pH3〜4,得硝基苯乙腈混合

物，向混合物中加入正丁醇375ml，加热溶解，缓慢降温至20C，保温，趁热过滤，用正丁醇125ml、水洗，干燥，得

（2）（56%），mp112〜114C。

二、对氨基苯乙腈硫酸盐（3）的制备

在反应瓶中，加入水296g，升温至95C，加入氯化铵，搅拌溶解，保温加入铁粉，继续搅拌，再缓慢均匀地加入

（2），加毕，于95C搅拌

2h。

反应毕，趁热过滤，滤饼用70C热水（50mlX2）洗涤，过滤，合并滤液和洗液，于搅拌下缓慢加入硫酸，析出固体，冷却至室温，水洗，干燥，得（3）%），mp246〜248C（dec）。

三、对羟基苯乙腈（4）的制备

在反应瓶中，加入（3）、水，于搅拌下缓慢加入硫酸138g，升温至95~98C，缓慢滴加％（w/w）亚硝酸钠溶液438g，继续保温搅拌~4h，反应毕，加入适量活性炭，加热搅拌回流，趁热过滤，滤饼用热水洗涤，合并滤液和洗液，搅拌冷却至0C以下，析出结晶，过滤，干燥，得⑷%）,mp67~69Co

四、对羟基苯乙酸（5）的制备

在反应瓶中，加入水28ml，于搅拌下缓慢加入硫酸，冷却后，依次加入36縊酸91ml和⑷，加热搅拌回流2h。

反应毕，加入水174ml和活性炭，回流，趁热过滤，滤饼用热水洗涤，合并滤液和洗液，搅拌冷却至0C以下，保温结晶1h0过滤，干燥，得（5）（77%）,mp151〜154C。

五、对羟基苯乙酸甲酯（6）的制备

在装有索氏提取器（内含的分子筛）的反应瓶中，加入（5）15g、甲醇

500ml和浓硫酸、加热回流72h，每24h换一次分子筛。

反应毕，减压回收溶剂，将油状剩余物溶于甲苯100ml中，水洗至pH7,有机层用无水硫

酸镁干燥，过滤，滤液中加入适量活性炭，加热回流10〜15min，趁热过滤，滤液减压回收溶剂，得黄色油状物（6）13g（80%）0

六、对羟基苯乙酸对甲氧基苄酯（7）的制备

在反应瓶中，加入⑹333g，对甲氧基苄醇，甲醇钠110g和甲苯740ml，在氮气保护下，加热搅拌回流（同时，加入甲苯850ml，以带出甲醇）。

反应毕，加入冰乙酸144ml和冰400ml调至pH5。

分出有机层，减压回收溶剂和过量的对甲氧基苄醇，冷却得棕色油状物（7）512g（l00%），放置缓慢结晶，得粗品（7）0用甲苯-正己烷重结晶，得白色结晶（7），mp79〜81C0

七、a-（对甲氧基苄氧羰基）-a-（对羟基苯基）乙酸（8）的制备

在干燥反应瓶中，加入（7）10g、干燥的四氢咲喃100ml，搅拌溶解，于室温下加入80%氢化钠，搅拌3h。

得⑺的酚钠溶液（备用）°

在另一干燥反应瓶中，加入二异丙胺、干燥四氢咲喃50ml，于-5C下

加入15%丁基锂的正己烷溶液33ml;

搅拌，于-20C滴加上步制得的（7）酚钠溶液，20min内滴毕，于-10C搅拌，通入干燥二氧化碳气体。

反应毕，将反应液倒入冰和过量的L盐酸溶液中，用乙醚提取数次，合并有机层，有机层用L碳酸氢钠溶液提取数次，合并水层，用5%盐酸调至pH2〜3,再

用乙醚提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液减压回收溶剂，析出固体，于燥，得（8）（66%）,mp92~93Co

八、a-（对甲氧基苄基羰基）-a-（对羟基苯基）乙酰氯（9）的制备

在干燥反应瓶中，加入（8）327mg（750mmol）、二氯甲烷，搅拌溶解，冷却至0C,加入三乙胺和草酰氯（，搅拌15mi门，得（9）的二氯甲烷溶液（备用）。

九、二甲基-6B-苯乙酰胺青霉烷酸-3a-羧酸二苯甲酯（10）的制备

在反应瓶中，加入二苯重氮甲烷4g、二氯甲烷75ml，青霉素钾盐和

水100ml的溶液，于10C搅拌15min。

用磷酸调至，分出有机层，依次用水100ml，5%S酸氢钠100ml和水100ml洗涤，无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液减压回收溶剂，得粗品（10）（直接用于下步反应）。

十、a-（4B-氯-33-苯己酰胺-2-氧代-1-氮杂环丁烷基）-a-异亚丙烯乙酸二苯甲酯（11）的制备

在反应瓶中，加入（10）mol）、三氯甲烷20ml，搅拌成悬浮液，冷却至-20C,加入氯气，溶于四氯化碳的溶液，于-30C搅拌。

反应毕，分出有机层，过滤，滤液依次用碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤，无水硫

1

酸钠干燥。

过滤，滤液回收溶剂，得（11）（100%）oH-NMR（CDC3）:

3（m，15H），（s，1H），（brs，J=7HZ，1H），（d，J=1HZ，1H），（dd，J=1;

7HZ，1H），（s，2H），（s，3H），（s，3H）o

十一、a-（4B-炔丙氧基-33-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷

基）-a-异亚丙基乙酸二苯甲酯（12）的制备

在反应瓶中，加入（11）537mg、丙炔醇、四氟硼酸银500mg，于-23C搅拌1ho反应毕，向反应液中加入苯和碳酸氢钠水溶液适量，搅拌，过滤,分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤掖减压回收溶剂，得（12）。

十二、a-（4（3-烯丙基氧-33-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷

基）-a-异亚丙基丁酸二苯甲酯（13）的制备

在反应瓶中，加入（12）、甲醇50ml，搅拌溶解，加入5%Pd-CaCO3g，

于室温和常压下通氢氢化1h（吸氢量为500ml）o反应毕，过滤，回收催

化剂（备用），滤液减压回收溶剂，得粗品（13）%）oIR（CHCl3）:

3430,1776,

-1

1720，1679，1632，1504cm-1。

十三、a-（43-2，3-环氧丙氧基-33-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环

在反应瓶中，加入（13）、三氯甲烷60ml，搅拌溶解，分次加入间氯过氧苯甲酸，于室温搅拌48h。

反应毕，依次用50%亚硫酸氢钠溶液，5%炭酸氢钠溶液和水洗涤，用无水硫酸氢钠干燥。

过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物经硅胶柱纯化，得（14）%）。

IR（CHCl3）:

3433，1778，1724，1680，

1632，1506cm。

十四、a-（4B-（3-（1-甲基四唑-5-基硫）-2-羟基丙氧基）-3p-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基）-a-异亚丙基乙酸二苯甲酯（15）的制备

在反应瓶中，加入1-甲基-5-巯基-1H-四唑、四氢咲喃70ml，搅拌溶解，加入L叔丁基锂的正己烷溶液2ml，于冰浴冷却，氮气保护下，搅拌40min。

再加入（14）和四氢咲喃50ml的溶液，于室温搅拌5h，反应毕，加入适量二氧甲烷，依次用冷盐酸溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物经硅胶柱纯化，得（15）%）。

十五、a-（4B-（3-（1-甲基-5-四唑基）硫-2-氧代丙氧基）-33-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基）-a-异亚丙基乙酸二苯甲酯（16）的制备

在反应瓶中，加入（15）、丙酮150ml，搅拌溶解，加入Jones试剂13ml，于室温搅拌，于0C,加入适量甲醇。

再加入适量乙酸乙酯，过滤，除去固体无机物，水洗，分出有机层，无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液回收溶剂，剩余物经硅胶柱纯化，得（16）%）。

十六、a-（4（3-（3-（1-甲基-5-四唑基）硫-2-氧代丙氧基）-33-苯乙

在反应瓶中，加入（16）、二氯甲烷80ml，搅拌溶解，于-78C通入臭

氧至溶液颜色变蓝，再加入硫酸二甲酯，于-78C搅拌，室温搅拌。

分出

有机层，水洗至pH7,无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液回收溶剂，得（17）（100%）c

十七、a-（4B-（3-（1-甲基-5-四唑基）硫-2-氧代丙氧基-3B-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基）-a-羟基乙酸二苯甲酯（18）的制备

在反应瓶中，加入（17）、二氯甲烷8ml，搅拌溶解，于0C加入乙酸和锌粉，于0C搅拌80min，反应毕，过滤，除去固体，滤液水洗，无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液回收溶剂，得（18）%）。

十八、a-（4B-（3-（1-甲基-5-四唑基）硫-2-氧代丙氧基）-33-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基）-a-氯代乙酸二苯甲酯（19）的制备

在反应瓶中，加入（18）、二氯甲烷35ml，搅拌溶解，于0C、加入氯化亚砜和吡啶，在氮气保护下，于0C搅拌45min。

反应毕，将反应液倒

入适量冰水中，用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液减压回收溶剂，得（19）（100%）。

十九、a-（4（3-（3-（1-甲基-5-四唑基）硫-2-氧代丙氧基）-33-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基）-a-三苯基膦亚基乙酸二苯甲酯（20）的制备

在反应瓶中，加入（19）、二氯甲烷40ml，搅拌溶解，加入三苯膦，在氮气保护下，回流3h。

反应毕，冷却，将反应液倒入2%^酸氢钠溶液中，

用二氯甲烷提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物经硅胶柱纯化，得（20）%）。

二十、7B-苯乙酰胺-3-（1-甲基-5-四唑基）硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（21）的制备

在反应瓶中，加入（20）、二氯甲烷50ml，在氮气保护下，加热搅拌回流。

反应毕，减压回收溶剂，剩余物经硅胶柱纯化，得（21）%）。

二十一、7p-氨基-3-（1-甲基-5-四唑基）-硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（22）的制备

在反应瓶中，加入（21）955mg（）、二氯甲烷24ml，搅拌溶解，于-20C下加入五氯化磷666mg和吡啶，在氮气保护下，保温搅拌，室温搅拌。

于-20C加入甲醇12ml，再于室温搅拌，加入水，搅拌，减压回收溶剂，于冰浴冷却下，于剩余物中加入适量5%碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液减压回收溶剂，析出固体，用乙醚洗涤，干燥，得（22）661mg%）mp151〜156C。

[a]°

±

°

（C=;

-11

DMSO。

）IR（CHCl3）:

3420，3345，1790，1718，1630cm-1。

1H-NMR（CDCl3）:

3〜（m,10H），（s，1H），（d，J=4HZ1H），（brs，2H），（d，1H,J=4HZ），（brs，2H），（s，3H），（brs，2H）。

二十二、7p-氨基-7a-甲氧基-3-（1-甲基-5-四唑基）硫甲基-1-氧杂

在反应瓶中，加入（22）600mg、3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛353mg、苯15ml、二氯甲烷和适量分子筛，加热回流共沸lh，得7B-（3,5-二叔丁

基-4-羟亚苄基）氨基-3-（1-甲基-5-四唑基）-硫甲基-1-氧杂去硫杂-3-头孢烯-4-羧酸-二苯甲酯（23）的苯和二氯甲烷溶液，冷却至-10C〜-15C,加入无水硫酸镁，于搅拌下加入过氧化镍，保温继续搅拌，室温搅拌15min。

反应毕，过滤，用苯洗，得7B-（3,5-二叔丁基-4-氧-2,5-亚环己二烯基甲基）亚氨基-3-（1-甲基-5-四唑基）硫甲基-1-氧杂去硫杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（24）的溶液，向溶液中加入甲醇l0ml，于室温放置lh，

减压浓缩析出固体。

剩余固体物经含水10%硅胶柱〔洗脱剂:

苯-乙酸乙酯

（4:

1）丨纯化，收集所需洗脱液，减压浓缩。

得7B-（3,5-二叔丁基-4-羟

苄叉）亚氨基-7a-甲氧基-3-（1-甲基-5-四唑基）-硫甲基-1-氧杂去硫杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（25）906mg。

向其中加入甲醇l0ml和四氢呋喃，搅拌溶解，再加入GirardsT试剂（即，氯化三甲基铵乙酰肼）315mg，于室温搅拌1h，加入适量水，用二氯甲烷提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液回收溶液至干。

剩余固体经含水10%硅胶柱〔洗脱剂:

乙酸乙酯-苯-二氯甲烷（1:

1:

1）〕纯化，收集所需洗脱液，减压浓缩，得（26）469mg（由22—26收集%），mp160〜162C（dec）。

二十三、7p-（a-对甲氧苄氧甲酰-a-对羟基乙酰胺基）-7a-甲氧基-3-（1-甲基-5-四唑基）硫甲基-1-氧杂去硫-3-头孢烯-4-羧酸-二苯甲酯

（27）制备

在干燥反应瓶中，加入已制备的（9）的二氯甲烷溶液，冷却至0C,加入含（26）254mg、吡啶和二氯甲烷的溶液，于0C搅拌20min。

反应毕，加入适量乙酸乙酯，分出有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、5%盐酸、水洗涤，无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液减压回收溶液，剩余物经含水10%硅胶柱〔洗脱剂:

苯-乙酸乙酯（2:

1）〕纯化，收集所用洗脱液，减压浓缩，得（27）339mg（84%）。

二十四、7B-（a-对羟苯基-a-羧乙酰胺基）-7a-甲氧基-3-（1-甲基

-5-四唑基）硫甲基-1-氧杂去硫-3-头孢烯-4-羧酸（28）制备

在干燥反应瓶中，加入（27）640mg，无水三氧化铝504mg的苯甲醚的溶液，搅拌溶解，于-20°

C搅拌1h。

反应毕，反应液中加入适量甲基乙基酮，搅拌5min，倒入适量冰水中，分出有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水层用甲基乙基酮提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。

过滤，滤液减压回收溶剂，得（28）361mg%）。

二十五、拉氧头孢钠

（1）的合成

在反应瓶中，加入（28）359mg、甲醇，于室温下加入L的2-乙基己酸钠的甲醇溶液，搅拌l0min。

反应物中加入适量乙酸乙酯，搅拌5min，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得白色粉末

（1）342mg%）。

光谱数据】

【其它合成路线】

详见参考文献。

【参考文献】

〔1〕

US1983,4388250（CA,1983,99:

103005c）

〔2〕

石毓尊等.化学学报，1956,

22:

352

〔3〕

KoessierKKetBiolChem

1919,39:

585

〔4〕

盛伟诚•中国医药工业杂志,

1993,24:

277

〔5〕

EP1982,

53435（CA,1982,

97:

162606g）

〔6〕

6129（CA,1983,98:

89061q）

〔7〕

DE1975,

2436772（CA,1975,83:

41538p）

〔8〕

DE1978,

2735854（CA,1978,88:

190579h）

〔9〕

NarisadaMetMedChem,1979,22:

757

〔10〕

DE1977,2713370（CA,1978,388:

22936d）

〔11〕

DE1985,3503303（CA,1986,104:

129709f）

〔12〕迁照二•永田亘化学①领域，1982,36:

227

13〕YoshiokaMetLett，1980，21:

35114〕DEl978，2800860（CA，1978，89:

1179980g）

15〕DE1978，2806457（CA，1979，90:

23075a）

16〕DOF4,667（1979）

17〕26:

1577（1983）

18〕Heterocycles7,839（1977）

19〕EP4418058（1983）

20〕US4138486（1979）;

4180571（1979）;

4504658（1985）