粉末直接压片的一般要求.docx
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粉末直接压片的一般要求
粉末直接压片的一般要求
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粉末直接压片的一般要求
片剂是目前应用最广泛的一种剂型,其制备可以分为颗粒压片法和直接压片法两大类。
颗粒压片法根据制备颗粒的工艺不同,又可分为湿颗粒压片法和干颗粒压片法两种;而直接压片法则由于主药性状不同,分为粉末直接压片法和结晶直接压片法。
粉末直接压片是指将药物的粉末与适宜的辅料分别过筛并混合后,不经过制颗粒(湿颗粒或干颗粒)而直接压制成片。
目前,国内以湿颗粒压片法应用最为广泛。
但是,随着新辅料的开发,使得粉末直接压片法的应用越来越广。
粉末直接压片对药物的要求
进行粉末直接压片的药物要具有良好的流动性、可压性和润滑性。
但多数药物不具备这些特点,可以通过改善物料的性能、改善压片机的性能等办法加以解决。
改善压片物料的性能:
药物的粗细度、结晶形态不适于直接压片时,可通过适宜手段,如改变其粒子大小及其分布、改变形态等来加以改善,如重结晶法、喷雾干燥法等,但实际生产中有不少困难而较少应用。
低剂量药物(如主药含量在50毫克以下)处方中含有较多的辅料,流动性、可压性、润滑性主要取决于辅料的性能。
不论药物本身的流动性和可压性好或不好,与大量的流动性好、可压性好的辅料混合均匀后,即可直接压片。
所以,粉末直接压片的前提条件是辅料应具有良好的流动性、可压性和润滑性。
压片机应具备的装置:
振荡饲粉或强制饲粉装置细粉末的流动性总是不及颗粒的好,容易在饲粉器中出现空洞或流动时快时慢,造成片重差异较大,而该装置可以使粉末均匀流入模孔。
预压装置由于粉末中存在的空气比颗粒中的多,压片时容易产生顶裂。
解决办法一是降低压片速度,二是经二次压缩,即第一次为初步压缩,第二次为最终压成药片。
由于增加了压缩时间,因而利于排出粉末中的空气,减少裂片现象,增加片剂的硬度。
较好的密闭和除尘装置因粉末具有飞扬性,粉末直接压片时,会产生较多的粉尘,有时出现漏粉现象,所以压片机应具备自动密闭加料装置、较好的除尘装置和刮粉器与转台间的严密接合。
着性。
本品是常用的疏水性润滑剂,可有效的解决粘冲现象,片面光滑美观。
一般用量为0.2%~1%。
其他如低取代羟丙基纤维素、淀粉、滑石粉-硬脂酸镁混合粉、铝-镁原粉等。
粉末直接压片的处方设计
同一药物制剂因处方不同、生产工艺不同,其产品质量和疗效会有显著差异。
所以,合理的处方设计是非常重要的。
粉末直接压片的处方设计除了要遵循一般处方设计的要求外,还有其自身特点。
粉末直接压片处方设计的关键在于选择合适的辅料和确定其用量。
应预先设计若干不同的方案,进行试验和取样检验,并与对照片进行比较,才能最终确定最优处方。
可压性:
可压性是指物料是否容易压缩成片的性能。
可以用片剂的硬度、抗张强度、弹性复原率等来评价物料的成形性。
片剂应具有合适的硬度,同时也应确保片剂能迅速崩解或药物能迅速溶出。
当片剂中主药含量较小时,应采用药剂学方法使药物达到分布均匀的目的,一般情况下以采用简单的赋形剂为宜;当片剂中主药含量较大时,既应注意赋形剂的流动性、可压性,也应考察其容纳量及赋形剂的用量,同时还要考虑有效成分的粒度大小和形态对可压性的影响。
可压性与原辅料的塑性和弹性及物料粒子的微观状态有关。
微晶纤维素具有海绵状多孔的管状结构,极易变形,所以是常用的可压性好的干燥黏合剂。
一般情况下,首先要考虑使用微晶纤维素,其用量可高达65%。
但当几种赋形剂合用时,可压性会有变化,如乳糖与微晶纤维素混合使用时,会产生相加作用;而蔗糖粉与微晶纤维素混合使用时,则产生拮抗作用。
流动性:
供粉末直接压片的混合物料,其流动性不仅直接影响模孔的充填和片重差异,而且对粉末混合的均匀程度起着重要作用,这在高速压片机中的意义更为重要。
所以,在设计处方时,除了要选择适当的稀释剂外,还需要用助流剂来增加混合药粉的流动性。
粉末的流动性常用休止角或流出速度等表示,休止角的测定方法有固定漏斗法、固定圆锥底法及倾斜箱法等。
一般认为,休止角小于30度时,其流动性较好;而大于40度时,流动性不好。
润滑性:
润滑性是指药物粉末表面润滑的程度。
在考察药物混合粉末的润滑性时,应注意两个方面:
一是原料粉末的性质及细度与润滑剂品种和用量的关系;二是润滑剂可使片剂软化,药物的粉粒越小,则需要润滑剂的用量越多,软化作用越明显。
生产的可操作性:
合理的处方应适合于大生产,既要满足生产条件,如压片速度、压片压力等,又要符合片剂的质量标准,如无粘冲、裂片、松片现象,片剂的硬度、崩解、溶出度、片重差异、片厚等均应符合规定。
只有压片速度较快,才能提高产量,提高劳动生产率;只有降低压片时的压力,才能减少压片机和冲模的损耗,延长使用寿命。
有时小试或短时间生产,不会出现粘冲、裂片、片重等异常情况,但长时间生产时,这些异常现象就会显露出来。
这种情况下,也应通过调整处方来解决。
在进行具体品种设计时,可以按以上原则进行试制,以设计出最佳的处方和工艺。
小试合格的处方工艺,要通过与大生产相同或相近的设备进行中试并加以验证,才能进一步确定其合理性。
此外,还应充分考虑辅料的来源、价格及物料的堆密度和黏度分布情况,只有这样,才能设计出生产中切实可行的处方和工艺,满足粉末直接压片大规模生产的要求。
粉末直接压片的应用及注意事项
由于粉末直接压片具有较明显的优点,如工艺过程比较简单,不必制粒、干燥,产品崩解或溶出快,成品质量稳定,在国外约有40%的片剂品种已采用这种工艺生产。
一、应用
1.用于遇湿、热易变色、分解的药物许多药物对湿、热不稳定,如头孢克肟遇湿、热易发生变色,效价降低;维生素C具有还原性,易被空气氧化,以致颜色变黄、含量下降,特别是受水分、温度、金属离子等影响时,更易造成药品变质;氨茶碱遇湿、热均易分解、变色,放出强烈氨臭;利福平对湿、热也不稳定,含量下降,溶出度不合格;维生素B1、B2、B6等对湿、热、金属离子均不稳定。
这些药物若采用常规湿法制粒,因在生产过程中,药物与黏合剂中的溶剂接触,并经高温干燥,必会对产品质量有影响。
而采用粉末直接压片工艺,所制得的片剂片面光滑,无裂片和粘冲,片重差异小,崩解时限短,经加速实验、留样观察,片剂各项质量指标均无变化。
2.用于酯类、酰胺类等易水解药物因盐酸甲氯芬酯极易水解,采用常规的湿法制粒工艺,因生产过程中加入黏合剂,含有水分,在干燥的高温条件下,药物分解加快,从而影响药品的质量,不仅降低了药物的含量,而且增加了降解产物,使疗效降低,副作用增加。
而采用粉末直接压片工艺生产,避免了与水的接触,同时可选用引湿性小的辅料,进一步保证药物在贮藏期间的稳定性。
3.用于溶解度较小或疏水性的药物溶解度小的药物的溶出度受其比表面积和药物成品表面性质的影响较大,通过药剂学方法,选用亲水性辅料,经粉末直接压片后,药品崩解后药物直接从粉末中释放出来,分散度增大,溶出加快,相对生物利用度提高。
4.用于低熔点及产生共熔的复方药物环扁桃酯的熔点为50℃~62℃,常规湿法制粒可造成药物熔化而影响质量;盐酸麻黄素和盐酸苯海拉明的复方制剂,湿法制粒干燥时两者可产生共熔,不易烘干。
而采用粉末直接压片工艺,可有效解决以上问题。
二、注意事项
1.药物与辅料的性质要相近进行粉末直接压片时,药物与辅料的堆密度、粒度及粒度分布等物理性质要相近,以利于混合均匀,尤其是规格较小、需测定含量均匀度的药物,必须慎重选择各种辅料。
2.不溶性润滑剂须最后加入用于粉末直接压片的不溶性润滑剂一定要最后加入,即先将原料与其他辅料混合均匀后,再加入不溶性润滑剂,并且要控制好混合时间,否则会严重影响崩解或溶出。
另外,以预胶化淀粉、微晶纤维素等为辅料时,硬脂酸镁的用量如果较多且混合时间较长,片剂有软化现象,所以一般用量应在0.75%以下,而且要对混合时间、转速及强度进行验证。
3.混合后要进行含量测定与常规湿法制粒的生产工艺一样,进行粉末直接压片的各原辅料混合后要进行含量测定,以确保中间产品和成品的质量符合规定标准。
4.小试后须进行充分的试验放大一般情况下,用粉末直接压片工艺压制的不合格片剂不宜返工。
因为返工须将片剂重新粉碎,粉碎后物料的可压性会显著降低,以致不适于进行直接压片。
所以,从小试至大生产,必须进行中试,并经过充分的验证,且中试应采用与以后大生产相同类型的设备,以使确定的参数对大生产有指导作用。
5.微晶纤维素的使用片剂硬度和脆碎度不合格时,可以加入微晶纤维素,其用量可高达65%;还可以采用先压成大片,然后破碎成颗粒,再行压片的方法,可得到满意的结果。
6.及时处理压片中的异常情况在压片过程中,应按标准操作程序及时取样,观察片剂的外观及测定片重差异、硬度、脆碎度、崩解时间、片厚等质量指标,并观察设备运行情况,出现异常情况应及时报告并采取应急措施,详细记录异常现象和处理结果,进行详细的分析,以确保产品质量。
随着国外新型药用辅料的引入,国内药用辅料新品种的不断开发、上市,压片设备的不断更新、改进、完善,粉末直接压片法在国内的应用必将逐渐增加。
直接压片粉粒的性质及测定方法
粉粒是指固体细小粒子的集合体,在药剂学中包括粉末和颗粒,其粒径可由0.1微米到数毫米。
由于粉粒的性质对混合的均匀性、分剂量的准确性、物料的可压性和片剂的崩解时限等制剂的各个生产过程和产品质量均会造成不同程度的影响,甚至对药物疗效也会产生不同的影响,所以对粉粒的性质和测定方法要熟练掌握。
一、粉粒的流动性:
粉粒的流动性是药剂学中的重要性质之一,该性质对粉末直接压片工艺尤为重要。
药剂学中常用休止角和流速表示粉粒的流动性。
1.休止角休止角是粉粒流动性最常用的方法之一,它主要反映粒子之间的摩擦力,休止角越小,流动性越好。
其表示方法为粉粒堆成尽可能陡的圆椎状后,其斜边与水平线的夹角。
常用的测定方法有固定漏斗法、固定圆椎底法、倾斜箱法和转动圆椎体法等四种。
为使测定结果重现性好,应注意测定条件、加料速度等的一致性。
如使用前两种方法测定时,可将三个漏斗上下串联起来,并注意勿使上一个漏斗的出口对准下一个漏斗的出口。
另外,还应规定漏斗的口径、管径和管长。
后两种方法容器的表面材料应粗糙,否则粉粒在容器表面上滑动,会使测定结果偏小。
上述方法如操作正确,测定结果的重现性良好。
一般认为,粉粒的休止角小于30度时,其流动性良好,休止角大于40度的流动性不好。
2.流速流速是指粉粒由一定孔径的孔或管中流出的速度。
测定方法是测定一定量的粉粒通过孔或管流出所需时间,也应对所用孔或管的材质、口径、形状等进行规定。
3.影响粉粒流动性的因素粉粒的流动性主要取决于原料药和辅料本身的特性,如松散性的流动性好,粘着性、吸附性强的则相反。
除此之外,粉粒的其它特性如粒子形态、粒子大小及其分布、含湿量等对流动性也有显著的影响。
一般情况下,当粉粒的粒径大于20微米时,其流动性较好,休止角较小;当粒径小于100微米时,其摩擦力、粘着力大于重力,休止角大幅度增大,流动性很差。
粒子若呈球形或接近球形,在流动时多发生滚动,粒子间的摩擦力较小,流动性好;其它形状的粉粒,由于摩擦力、粘着力甚至机械力的存在,其流动性变差。
粉粒如果含湿量较高,表面会吸附一层水膜,在表面张力和毛细管力作用下,粒子间引力增强,流动性较差;如果含湿量更高,虽然流动性会增大,但压片时发生粘冲而无法生产,所以在干燥状态下,其流动性一般较好。
但干燥的物料容易带有电荷,降低其流动性。
操作不当,如混合操作的参数设置不合理,也可使粉粒带有电荷。
4.提高流动性的方法如前所述,可以通过选择类球形的物料、选用适当粒径、较小粒径分布的物料、控制粉粒的含水量、确定合理的操作参数、加入一定比例、合适的助流剂等方法提高粉粒的流动性。
二、粒子大小及其形态:
粉粒的大小不同,其表面积、溶解度、吸附性等发生明显变化,并对粉粒的密度、流动性产生影响。
1.粒径大小球形或正立方体可以用某一个轴代表其粒径,其它形态的粒子,可用下列各种粒径表示:
如长径、短径、定向径、等价径、有效径等不同方法。
由于粉粒是由不同的微粒组成的,所以不能用某
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