化学仿制药品受理技术要求质量研究与稳定性陈竹.pptx

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化学仿制药品受理技术要求化学仿制药品受理技术要求质量研究与稳定性质量研究与稳定性主讲人：

陈竹主讲人：

陈竹主要内容主要内容质量研究与质量标准质量研究与质量标准稳定性研究稳定性研究一、质量研究与质量标准一、质量研究与质量标准概概述述药品质量药品质量保证药品安全性和有效性的内在品保证药品安全性和有效性的内在品质与要求。

质与要求。

质量标准质量标准对药品内在品质的技术要求，是论对药品内在品质的技术要求，是论证、揭示药品安全性、有效性和质量可控性的技证、揭示药品安全性、有效性和质量可控性的技术指标体系。

术指标体系。

法定技术要求，强制力、约束力法定技术要求，强制力、约束力药品质量保证体系药品质量保证体系QbD理念理念药品研发药品研发GMPSOP过程控制过程控制质量标准质量标准稳定性研究稳定性研究终点控制终点控制质量源于设计质量源于设计过程决定质量过程决定质量检验揭示品质检验揭示品质质量研究体系及质量标准制定质量研究体系及质量标准制定建立分析方法建立分析方法稳定性考察稳定性考察质量研究质量研究/质质量对比研究量对比研究制定质量标准制定质量标准根据根据品种特点、品种特点、剂型特剂型特点点确定质量研究项目确定质量研究项目制备工艺制备工艺研究研究受理技术要求主要依据受理技术要求主要依据药品杂质分析指导原则药品杂质分析指导原则药品质量标准分析方法验证指导原则药品质量标准分析方法验证指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则原则等等等等

（一）质量标准信息

（一）质量标准信息质量标准收载情况、列举、对比质量标准收载情况、列举、对比

（二）质量研究项目

（二）质量研究项目有关物质、溶出度、聚合物、残留溶剂有关物质、溶出度、聚合物、残留溶剂（三）质量研究中使用的标准物质（三）质量研究中使用的标准物质受理技术要求内容受理技术要求内容

（一）质量标准信息

（一）质量标准信息质量标准收载情况、列举、对比质量标准收载情况、列举、对比对应对应CTD格式要求格式要求原料药原料药制剂制剂3.2.S.4.1质量标准质量标准3.2.P.5.1质量标准质量标准3.2.S.4.5质量标准制定依据3.2.P.5.6质量标准制定依据

（二）质量研究项目

（二）质量研究项目对应对应CTD格式要求格式要求原料药原料药制剂制剂3.2.S.4.2分析方法分析方法3.2.P.5.2分析方法分析方法3.2.S.4.3分析方法验证分析方法验证3.2.P.5.3分析方法验证分析方法验证3.2.S.4.4批检验报告批检验报告3.2.P.5.4批检验报告批检验报告3.2.S.4.5质量标准制定依据质量标准制定依据3.2.P.5.5杂质分析杂质分析3.2.S.3.2杂质3.2.P.5.6质量标准制定依据质量标准制定依据（三）质量研究中使用的标准物质（三）质量研究中使用的标准物质对应对应CTD格式要求格式要求原料药原料药制剂制剂3.2.S.5对照品对照品3.2.P.6对照品对照品受理技术要求项目设置情况受理技术要求项目设置情况质量研究受理技术要求项目所占比例质量研究受理技术要求项目所占比例质量质量研究研究原料药原料药质量质量研究研究制剂制剂前期调研结果前期调研结果n质量研究部分出现频率较高的缺陷质量研究部分出现频率较高的缺陷杂质研究杂质研究分析方法及验证分析方法及验证参比品参比品/标准物质标准物质证明材料证明材料未研究光学异构体未研究光学异构体/遗传毒性杂质遗传毒性杂质未研究超鉴定限杂质未研究超鉴定限杂质未提供分析方法来源及筛选优化过程未提供分析方法来源及筛选优化过程/分析方法学验证缺项较多分析方法学验证缺项较多未提供质量标准对比信息未提供质量标准对比信息/未提供相应的证明材料或提供不全未提供相应的证明材料或提供不全质量研究部分受理技术要求质量研究部分受理技术要求具体内容具体内容（一

（一）质量标准信息质量标准信息S4.1/P3.1已已收收载载标标准准情情况况中国药典中国药典国家药品标准国家药品标准进口药品注册标准进口药品注册标准USPBPEPJP其他其他标准收载情况标准收载情况：

S4.8/P3.9是是否否与与已已收收载载最最严严格格质质量量标标准准进行了对比进行了对比提供提供未提供未提供CTD格式要求格式要求3.2.S.4.1/3.2.P.5.1质量标准质量标准按下表方式提供质量标准，如放行标准和按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准的方法、限度不同，应分别进行货架期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。

说明。

并与并与ICH成员国药典标准（成员国药典标准（EP、USP、BP、JP）或其他标准进行比较。

）或其他标准进行比较。

质量标准列表质量标准列表检查项目检查项目方法方法放行标准限度放行标准限度货架期标准限度货架期标准限度外观外观溶溶液液的的颜颜色色与澄清度与澄清度溶液的溶液的pHpH鉴别鉴别有关物质有关物质残留溶剂残留溶剂水分水分含量含量质量标准对比列表质量标准对比列表检查项目检查项目方法方法拟定标准拟定标准USPBP中国药典等中国药典等外观外观溶溶液液的的颜颜色色与澄清度与澄清度溶液的溶液的pH鉴别鉴别有关物质有关物质残留溶剂残留溶剂水分水分含量含量案例案例11原料药质量标准对比原料药质量标准对比项目项目进口标准进口标准国家标准国家标准YBH*2004申报申报标准标准性状本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末。

几乎不溶。

本品为白色或类白色结晶性粉末。

无臭。

在甲醇中在水、0.1mol/L盐酸、0.1mol/L氢氧化钠溶液中本品应为白色或类白色结晶性粉末，无臭。

在在乙腈、无水乙醇和；在0.1mol/L盐酸和0.1mol/L氢氧化钠溶液中熔点138141138141鉴别

（1）HPLC与对照品一致

（2）IR与对照品一致（3）粉末衍射与对照品一致

（1）氯化物鉴别反应

（2）柠檬酸醋酐试剂显红色（3）IR与对照品一致（4）粉末衍射与对照品一致紫外吸收光谱图；红外光谱图；在含量测定项下，保留时间接上页接上页项目项目进口标准进口标准国家标准国家标准YBH*2004申报标准申报标准酸度5.07.0氯化物和（或）溴化物0.04%0.04%碘化物0.03%0.03%硫酸盐0.08%0.08%铵盐0.02%有关物质方法：

；方法：

；方法和方法中杂质总和。

总杂质（自身对照）杂质A不得过，其他单个杂质不得过，总杂质不得过。

接上页接上页项目项目进口标准进口标准国家标准国家标准YBH*2004申报标准申报标准残留溶剂甲醇、乙醇、干燥失重0.3%0.5%0.3%炽灼残渣0.1%0.1%0.1%重金属不得过百万分之十不得过百万分之二十不得过百万分之十粒度平均粒径。

含量98.0%102.0%98.5%98.0%102.0%案例案例2制剂质量标准对比制剂质量标准对比检查检查项目项目自拟质量标准自拟质量标准进口注册质量标进口注册质量标准准JX*国家药品质量标国家药品质量标准准WS1-*原料药原料药EP质量标质量标准准性状性状鉴别鉴别有关有关物质物质HPLC法：

法：

（1）杂质）杂质B、C和和D均不得过均不得过0.5%；

（2）单个未知）单个未知杂质不得过杂质不得过0.2%；（3）总杂不得）总杂不得过过1.5%HPLC法：

法：

（1）杂质）杂质A、B、C、D均不得均不得过过0.50%；

（2）单个未知）单个未知杂质不得过杂质不得过0.20%；（3）总杂不得）总杂不得过过1.5%-HPLC法：

法：

（1）杂质）杂质B、C、D均不得过均不得过0.15%

（2）单个未知）单个未知杂质不得过杂质不得过0.1%（3）总杂不得）总杂不得过过0.2%溶出溶出度度浆法浆法50rpm，30min取样；取样；HPLC测定（同测定（同含量），限度为含量），限度为标示量的标示量的80%浆法浆法50rpm，30min取样；取样；HPLC，限度为，限度为标示量的标示量的80%浆法浆法50rpm，30min取样；取样；UV法检测，限法检测，限度为标示量的度为标示量的80%-略略重点关注有关物质等关键质量属性重点关注有关物质等关键质量属性

（二）质量研究项目

（二）质量研究项目原料药原料药S4.2有关物质与杂质谱分有关物质与杂质谱分析析S4.3-内酰胺类抗生素聚内酰胺类抗生素聚合物合物S4.4残留溶剂残留溶剂S4.5金属杂质金属杂质S4.6含量测定含量测定S4.7其他关键质量属性其他关键质量属性制剂制剂P3.2有关物质与杂质谱分析有关物质与杂质谱分析P3.3固体口服制剂溶出度固体口服制剂溶出度/释释放度放度P3.4-内酰胺类抗生素聚合内酰胺类抗生素聚合物物P3.5残留溶剂残留溶剂P3.6含量测定含量测定P3.7无菌制剂中关键辅料控无菌制剂中关键辅料控制制P3.8其他控制项目其他控制项目有关物质与杂质谱分析有关物质与杂质谱分析杂质来源分析杂质来源分析杂质谱对比研究杂质谱对比研究有关物质分析方法建立与方法学验证有关物质分析方法建立与方法学验证杂质控制信息杂质控制信息杂质来源分析杂质来源分析原料药原料药S3.10是是否否列列明明产产品品中中可可能能含有的杂质及来源含有的杂质及来源有机杂质有机杂质无机杂质无机杂质残留溶剂残留溶剂重金属重金属是是否否不适用不适用是是否否不适用不适用是是否否不适用不适用是是否否不适用不适用涉及特性鉴定部分涉及特性鉴定部分CTD格式要求格式要求3.2.S.3.2杂质谱分析杂质谱分析结合起始原料可能引入的杂质、原料药的制备工结合起始原料可能引入的杂质、原料药的制备工艺、降解产物等，对可能存在的杂质进行全面的分艺、降解产物等，对可能存在的杂质进行全面的分析和研究，分析杂质的析和研究，分析杂质的来源来源、类别类别和和结构结构，说明杂，说明杂质的质的控制策略控制策略。

杂质谱分析列表杂质谱分析列表杂质名称杂质名称杂质结构杂质结构杂质类别杂质类别杂质来源杂质来源杂质控制杂质控制策略策略原料药杂质分析位于原料药杂质分析位于3.2.S.3.2特性鉴定部分，类别特性鉴定部分，类别包括有机杂质、无机杂质、重金属、残留溶剂包括有机杂质、无机杂质、重金属、残留溶剂有机杂质有机杂质降解杂质降解杂质工艺杂质工艺杂质无机杂质无机杂质重金属重金属残留溶剂残留溶剂杂质来源分析杂质来源分析原料药原料药S4.2.1工艺工艺来源杂质研究分析资料：

来源杂质研究分析资料：

提供提供物料物料中间体中间体副产物副产物其它其它未提供未提供S4.2.2降解降解杂质研究分析资料：

杂质研究分析资料：

提供提供正常贮藏条件降解正常贮藏条件降解工艺过程降解工艺过程降解强制降解强制降解其它其它未提供未提供主要针对有机杂质主要针对有机杂质案例案例3某原料药的杂质分析某原料药的杂质分析1、有机杂质分析、有机杂质分析杂质代号杂质名称化学名结构式杂质来源是否研究是否订入标准质控限度A*工艺杂质工艺杂质（SM1）是是否否（作为未知作为未知单杂控制单杂控制）0.1%A-5*工艺杂质工艺杂质（杂质杂质A降降解物）解物）是是（GC法）法）否否/E*工艺杂质工艺杂质（中间体（中间体II）降解杂质降解杂质是是是是0.15%F*降解杂质降解杂质是是是是0.15%H*对映异构体对映异构体是是否否/（略）（略）成品中有机杂质分析总结成品中有机杂质分析总结杂质代号杂质名称化学名结构式杂质来源是否研究是否订入标准质控限度A-1*起始物料起始物料是是是是0.3%A-2*中间体中间体否否否否/A-3*中间体中间体是是否否/A-4*中间体中间体是是是是0.3%A-5*中间体、降中间体、降解产物解产物是是是是0.3%SM1中有机杂质情况分析表中有机杂质情况分析表订入起始原订入起始原料内控标准料内控标准具体分析具体分析

（一）

（一）SM1可能引入的杂质分析可能引入的杂质分析SM1合成路线如下：

合成路线如下：

（SM1制备工艺路线）制备工艺路线）根据合成工艺，SM1中可能存在的杂质主要为反应物料和各步中间体残留。

SM1中不存在