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苷水解酶，可水解出糖蛋白和糖脂末端的唾液酸。

（宿主）唾液酸——流感病毒神经氨酸酶，促进病毒感染细胞。

扎那米韦，与唾液酸相比，对神经氨酸酶的亲和力高1000倍，可用于口腔吸入剂进行流感治疗；

活性与唾液酸相当，唾液酸没有胍基结构。

扎那米韦的物理化学性质不利于生物体吸收，因而该药物生物利用度低，给药途径单一，患者顺应性较差。

奥司他韦（达菲）是在扎那米韦的基础上，根据神经氨酸酶天然底物的分子结构，以及神经氨酸酶催化中心的空间结构进行合理药物设计所获得的。

原因：

基因替换，配基与神经氨酸酶作用方式意外改变，引起活性巨大变化。

2.紫杉醇半合成中间体的意外惊喜，多西他赛，水溶性比紫杉醇好，抗肿瘤谱更广；

同等情况下活性优于紫杉醇。

2.药理活性研究的意外发现（药理主导）

1.阿托品（Atropine）是一种用来治疗神经毒气或杀虫剂中毒的药物，也用在某些心跳过缓，与手术时减少唾液分泌用。

哌替啶（Pethidine）也叫哌替啶（meperidine）是在研究解痉药阿托品代用品过程中发现的第一个合成镇痛药。

（筛选苯基哌啶类药物的解痉活性）

2.数个世纪以来长春新碱一直被用作草药。

1950年代的研究发现了长春花含有70种生物碱，其中许多具有生物活性。

虽然一开始用长春新碱治疗糖尿病的研究结果令人失望，科学家们却发现了它能引起骨髓抑制，于是开始了对其治疗小鼠白血病的研究——患病实验小鼠的寿命在使用长春花新碱被延长了。

长春新碱作用于微管、干扰蛋白质合成、抑制RNA多聚酶的活力、抑制细胞膜脂质合成和氨基酸在细胞膜上转运。

效果好，但是神经毒性较大，因此长春花属的生物碱能够有效影响各种高速分裂细胞的生长，其中包括了癌细胞，但也包括了肠道上皮组织细胞和骨髓细胞。

通过偶联前体化合物长春碱和文朵灵碱等新方法，化学家们获得了大量新的中间体，最终合成与天然存在的九元长春碱环结构不同的八元长春碱环化合物--去甲长春花碱，即长春瑞滨（神经毒性低）

3.扑热息痛

1886年科学家发明了退热冰（乙酰苯胺），1887年又发明了非那西丁（对乙酰氨基苯乙醚）。

1873年，合成了对乙酰氨基酚（扑热息痛）。

退热冰和非那西丁的代谢产物苯胺会破坏血红素，产生高铁血红蛋白症（一种非致命的血液疾病）的副作用。

后来人们发现对乙酰氨基酚是退热冰的代谢产物，是退热的有效成分，且没有高铁血红蛋白症的副作用。

3.组合化学与高通量筛选（自动化技术）

组合化学基础：

采用自动化固相合成方法小规模合成大量新结构类型的化合物。

（1）.平行合成法：

在合成过程中以平行的方式同时合成多种反应产物

（2）.混分法：

将几个模块分别与不同功能基团连接后混合等分成n份，然后分别与不同的模块反应。

合理药物设计

TBDD+SBDD+PBDD=RDD

运用基于靶点、结构和性质的药物设计（Target,structureandpropertybaseddrugdesign,TBDD,SBDD和PBDD）原理、方法和技术

TBDD：

寻找和研究新旧药物作用靶点（Target,受体）（以生命科学、现代仪器和技术为基础，从疾病机理着手）

SBDD：

借助计算机（Computeraided,DD），根据构效关系（SAR）直接设计药物（根据靶点3D结构）间接设计药物（参考配体理化性质和药效基团模型）

PBDD：

设计靶向到达、选择性作用于靶点的药物（根据理化性质）

高通量筛选

高通量筛选技术是将多种技术方法有机结合而形成的一种新技术体系，它以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验数据，以计算机对数以千计的样品数据进行分析处理，从而得出科学准确的实验结果和特色效用。

（运用自动化技术、数据处理及控制软件）

高通量筛选可以快速进行数百万个生化、遗传和药理试验。

实验：

（化合物集群针对特定活性的筛选）在模版上放置DMSO水溶液，待筛选化合物和生物活性物质（蛋白、细胞、胚胎）。

特点：

快速----每天筛选上万药次

微量----筛选样品需要量为微克级

灵敏----准确判断筛选样品的活性和选择性

经济----筛选费用低

高内涵筛选

高内涵筛选是一种使用活细胞的图像作为分子发现的基本单位的药物发现方法（high-contentscreeningisadrugdiscoverymethodthatusesimagesoflivingcellsasthebasicunitformoleculediscovery）

高内涵筛选是现代细胞生物学与其所有分子工具，自动高分辨率显微镜和机器人处理的结合。

虽然高内涵筛选比较慢，但是获得的大量数据可以更深入了解药物的效果；

可使用不同类型的细胞；

检测不同的项目；

细胞周期、细胞粘附和扩散、细胞运动、细胞毒性、凋亡、神经生长、分子转位、G蛋白偶联手提信号传导。

自动化技术分类：

高通量筛选，高内涵筛选，组合化学（平行合成法，混分法）

分子印迹

1.定义

分子印迹是指针对某一特定分子制备具有选择性识别能力的聚合物的技术。

2.原理

主要原因是分子间产生特异性识别/结合，包括构象互补和价键互补。

酶与酶的构象互补

电互补性导致配体与受体之间形成非共价键

（1）.氢键

（2）.离子键

（3）.范德华力

（4）.疏水效应

（5）.金属配位

3.分子识别的作用力基础

分子识别定义：

以分子间非共价作用（静电、氢键、范德华力、π-π共轭、金属螯合以及熵驱动的疏水效应等）为核心。

4.分子印迹反应体系

引发剂（过氧化物类、偶氮类）

引发条件（紫外光引发，热引发）

单体/交联剂

模板分子

溶/助剂（溶剂、表面活性剂、致孔剂）

5.分子印迹技术分类

共价键法（预组装法）

非共价键法（自组装法）

6.应用领域

手性分离、固相萃取、催化、药物载运、高效毛细管电泳

蛋白质分子印迹

1.蛋白质结构特征

分子体积大、分子结构依赖于水分子维系、构象灵活、活性官能团较多

2.蛋白质印迹技术障碍

（1）.传质问题

（2）.构象不稳定（反应体系的不利因素：

使用反应助剂和引发条件）

（3）.作用力形式：

氢键作用受水分子干扰严重，水溶液体系中需要更多的依赖静电或疏水等作用形式

（4）.印迹反应体系

具体要求

i.接近于生理溶液条件（pH、离子强度、温度）

ii.不与蛋白质表面基团发生交叉反应

3.蛋白质印迹方法

表面印迹

标签印迹—肽标签

分子印迹在构建人工模拟酶中的应用

1.背景：

化学催化转化VS生物催化转化

化学催化

•环境污染，能耗大

•反应条件苛刻，有机溶剂

•收率低，选择性差

生物催化

•环境友好，能耗低

•反应条件温和，水相体系

•收率高，选择性好

获得高效、专一、稳定的生物酶催化剂

2.人工模拟酶（仿酶）：

根据酶的催化原理，利用有机化学和生物化学的方法合成具有生物催化功能的物质。

易于合成、高稳定性、成本廉价

最大的问题：

专一性如何实现？

举例：

3.分子印迹—铁纳米颗粒模拟辣根过氧化物酶

TMB（无色）+H2O2→绿色物质

ABTS（无色）+H2O2→绿色物质

4.分子印迹—G四链体模拟辣根过氧化物酶

5.分子印迹—肽组装模拟酯水解酶

用于塑化剂检测的分子印迹光子晶体生物传感器

1.什么是生物传感器

答：

生物传感器（biosensor），是一种对生物物质敏感并利用化学/生化特性将其浓度转换为电信号进行检测的仪器。

构成：

分为化学部分和物理部分。

生物传感器由分子识别部分（敏感元件，化学部分）和转换部分（换能器，物理部分）分子识别部分去识别被测目标，转换部分是可以引起某种物理变化或化学变化的主要功能元件。

化学部分：

特异性、亲和性、稳定性、可现性的特性

物理部分：

信号增强、灵敏性、检测限、准确性

2.分子识别

针对特定分子制备具有选择性识别的聚合物的技术

特性：

互补性：

构象互补，价键互补

3.胶体晶体

光子晶体应用：

自然界中的光子晶体：

蝴蝶翅膀的结构色

人工制备的光子晶体

胶体晶体应用：

蛋白石结构（光子晶体）与反蛋白石结构（通常用于生物组织材料）

第六讲基于靶点的药物分子设计

1.非类固醇类抗炎药NSAIDs的作用机制

阿司匹林：

阻断炎症、致热因子前列腺素的合成。

阿司匹林中的乙酰基不可逆地结合到环氧合酶COX的关键丝氨酸残基上。

2.非甾（zai）体类抗炎药

通过作用于环氧合酶发挥解热、镇痛、抗炎作用

3.当代药物化学理论的基石——理想的药物应通过与合适的药物靶点发生相互作用来发挥治疗和预防疾病的作用。

4.阿司匹林发现过程

a）苯酚用于创口消毒

b）水杨酸用作杀菌剂

c）乙酰水杨酸

d）

5.药物靶点的要求

a）有效性：

在疾病进程中发挥关键作用（胃溃疡、抗癌）

b）安全性：

药物作用后引起毒副作用小（结合钾离子通道）

c）成药性：

靶点属于已上市药物的靶点类型（有药上市）

6.癌症的一个定义特征是快速产生异常细胞，转移是癌症致死的主要原因。

7.传统抗癌药物——DNA靶点，与DNA进行链内和链间交叉联结

8.核酸靶点——改善药物肿瘤组织选择性

a）美法仑

b）卡培他滨

9.新型抗肿瘤药物

a）吉非替尼肿瘤血管生成因子药物——抑制VEGF因子

b）多西他赛与卡铂——双联疗法

10.TAF种类及治疗性抗体

TAF：

肿瘤血管新生因子

种类：

VEGF；

PDGF；

bFGF

11.如何阻断血管新生因子，有几种常见方法？

（1）与癌细胞表面受体结合，抑制血管新生因子合成，如吉非替尼；

（2）与血管新生因子结合，降低其活性，如阿瓦斯汀；

（3）与血管表面受体结合，抑制其与血管新生因子结合，舒尼替尼。

12.针对哪些靶点分子，可以开发高效的抗癌药物分子？

（1）传统抗癌药物：

DNA靶点，与DNA进行链内和链间交叉联结；

（2）核酸靶点：

改善药物肿瘤组织选择性；

（3）PD-1是肿瘤新的最好靶点；

（4）与癌细胞表面受体结合，抑制血管新生因子合成，如吉非替尼；

与血管新生因子结合，降低其活性，如阿瓦斯汀；

与血管表面受体结合，抑制其与血管新生因子结合，舒尼替尼。

第七讲

1.PD-1成为肿瘤新的最好靶点

2.钾离子通道过高有害于心脏

钾离子通道只允许钾离子通过

3.QT间隙延长综合征LQTS

a）危害：

导致室性心律失常而晕厥猝死

b）有HERG基因编码的钾通道阻滞是QT间隙延长的关键因素之一

4.受体与酶构成了主要的药物靶点

基于性质的药物设计PBDD

1.降血压药物卡托普利的分子结构

不是基于化合物的理化性质的药物设计，疏水、电荷、氢键

2.小分子药物研究与开发典型流程

多种途径——先导发现——药物设计与开发——新化学实体NMEs——研究中新药INDs——FDA批准上市

3.PBDD的定义

针对药物或药物候选物结构进行药动学性质设计与优化，以实现药物或药物候选物的良好口服吸收、定向分布、可控代谢、优化消除或降低毒副作用的目的

4.药物动力学

药物动力学是药物的宏观性质在吸收、分布、代谢和排泄上的反应

先导新技术新方法

组合化学/平行合成法能够短期内合成大量化合物

高通量筛选能够短期内快速筛选大量化合物的潜在活性

5.药物研发的主要失败因素

a）药动学性质不佳

b）人体副作用

c）缺乏药效

d）动物毒性

e）商业

f）其他

药动学性质不佳和副作用占失败因素比例一半以上

6.性质与药物关系

g）与疗效密切相关

i.化合物水溶性过大或脂溶性过高——药物口服吸收困难

ii.化合物到达不了作用的部位——缺乏药效

h）与药物副作用密切相关

i.药物体内分布与副作用有关：

抗肿瘤药物的细胞毒性骨髓抑制；

阿片类镇痛药的便秘副作用

ii.药物代谢与副作用有关：

毒性代谢物，血浆蛋白竞争性结合，代谢酶引起的药物-药物相互作用

7.什么是肿瘤的免疫治疗？

肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。

包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等，PD-1和PD-L1抑制剂能特异性地和肿瘤细胞上的PD-L1结合来抑制其表达，PD-1和T细胞上的PD-1结合，从而能够使功能受抑制的T细胞恢复对肿瘤细胞识别能力，从而通过自身免疫抗癌。

8.化学家和化学工程师在肿瘤治疗中可以开展什么工作

化学家根据化学知识结合生物知识，设计抗肿瘤药物。

化学工程师根据所学化学工程知识，建立药厂，将新研发的药物投入生产，工业化。

第八讲

1.药物的宏观性质：

分子量：

分子量大的化合物，功能基团多，增加了和受体结合的强度和机会，但是分子量过大不利于药物的透膜和吸收，降低吸收性和透膜性，分子量大的化合物可能会含有易被代谢的基因和毒性结构，不适宜做先导物。

分子量是选取先导物和临床候选药物的重要因素，对提高新药研制的成功率有重要意义。

水溶解性：

影响候选药物在体内外的活性筛选质量；

口服吸收的前提条件，穿透细胞膜的必要条件（水性环境转运：

体液、血液和细胞浆液），影响制剂的选择和质量

脂溶性：

适宜的脂溶性对药物的药效、药物动力学性质、生物药剂性有贡献，三个分别的影响也要记；

极性表面积：

极性表面积越大，极性越大，难于过膜。

（此处略去很多知识点，看课件）

9-12

1.通过计算手段可以获得哪些类型的结构描述符

一维二维三维，知道是啥并且举例

2.简述一个定量结构活性关系研究的主要步骤。

Hansch模型的实现步骤

•从先导化合物出发，设计和合成首批化合物；

•用可靠的定量方法测试活性；

•确定及计算化合物及取代基的各种理化参数和常数；

•用计算机程序计算Hansch方程，求出一个或几个显著相关的方程；

•通过所建立的模型阐明影响生物活性的主要结构因素；

•根据影响生物活性的结构因素定量地设计第二批新的化合物，并预测活性。

3.常见的定量构效关系模型有哪些？

主要考虑什么参数？

✧经典的QSAR模型——Hansch模型：

log（1/C）alogPbEsd

其中logP是疏水参数，Es是立体参数，σ是电性参数。

假设：

分子的生物活性主要是由其静电效应、立体效应和疏水效应决定的，并且假设这三种效应彼此可以独立相加。

据此提出Hansch模型。

a＞0，表示增加化合物的疏水性可以提高化合物的活性;

ρ＜0，表示强的给电子基团可以提高化合物的活性等.

✧Free-Wilson模型:

log（1/C）AGijXij

假设：

对于母体骨架相同的系列化合物，它们的活性是某些特定位置上的

取代基所产生的活性加和

✧抛物线模型：

log（1/C）alogPb（logP）2Es

为了解释活性与分配系数的非线性关系

✧双线性模型：

log（1/C）alogPb（logP1）C

反映药物活性和疏水性关系的内在联系，具有更广泛的实用价值。

4.如何评价一个定量构效关系模型的好坏。

模型检验：

内部验证（相关系数、标准偏差、F检验值）、外部验证。

拟合能力的评价、鲁棒性的评价、预测能力的评价

5.直接药物分子设计如何进行？

课件上抄的

6.分子对接主要考察什么参数？

通过不断优化小分子化合物的位置以及分子内部柔性键的二面角，寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，计算其相互作用及结合能；

7.什么是生物电子等排原理？

由于电子等价体具有类似的物理化学性质，因而在药物设计中，可以在具有生物活性的分子中用一个电子等价体取代另一个，常导致具有与母体化合物类似的生物活性或与母体化合物产生拮抗的作用。

利用这一规律设计新药的原理，称为药物分子设计中的生物电子等排体原理。

8.常见的一价、二价、三价电子等排体都有哪些？

经典的一价电子等排体主要包括卤素和-XHn基团，X为C、N、O和S。

二价电子等排体原子和基团包括R-O-R’、RNH-R’、R-CH2-R’和R-S-R’

三价电子等排体原子仅限于C和N，三价基团的形式为R-N=R’和R-CH=R’

9.Whyareceramicbrittle,metalductile?

陶瓷基本上是共价键结合，强度大，能量高，断键难，内部为稳定的晶格结构；

所以陶瓷硬度大，弹性形变和塑性形变难发生，表现为脆性。

而金属属于金属键和范德华力结合，作用力较弱，发生变性时所需能力少，容易进行，延展性好。

10.PrimarybondVSSecondaryBond

Diamond（covalentbonding—averystrongandrigidstructure.FourvalenceelectronsOfeachcarbonatomarelocalized）VSGraphite（Withinsheet—covalentbonding；

Betweensheets—vanderwaalsforces，EachcarbonatomhaveonedelocalizedElectronfreetomovethroughoutthelayers.）

SecondaryBond的作用很重要：

✧生物大分子蛋白质中：

分子间弱相互作用对物质结构性能的影响：

蛋白质变性（淀粉神经纤维）——神经退行性疾病（阿尔茨海默病）

✧超分子聚合物材料（Supramolecularpolymer——分子通过弱相互作用形成具有一定力学特性、结构高度有序的结构或材料。

11.纳米材料的维度？

典型零维、一维、二维纳米材料有哪些？

12.纳米材料有哪些效应和特殊性质？

纳米效应：

小尺寸效应（量子点）、表面效应（随着粒径减小，表面急剧变大，引起表面原子数迅速增加；

表面粒子活性高；

能够选择性吸收特殊分子的纳米晶）、量子尺寸效应和宏观量子隧道效应

纳米材料的特殊性质：

当粒子的尺寸减小到纳米量级，由于纳米效应而导致声、光（纳米微粒的发光）、电（10-15nm银微粒从优良导体变成非导体；

典型的共价键结构的氮化硅、二氧化硅等，当尺寸达到（15~20）nm时导电性能增强，可直接用STM观察形貌）、磁（磁性超微颗粒——生物磁罗盘，高矫顽力——制作高贮存密度的磁记录磁粉，超顺磁性——制作磁性液体。

靶向给药部件）、热（纳米金属Cu的比热容是传统纯Cu的2倍；

纳米固体Pd的热膨胀比传统Pd材料提高1倍；

纳米Ag作为稀释致冷机的热交换器效率比传统材料高30%）、力（纳米金属铜的超延展性）、化学性能（催化性能的提高）性能呈现新的特性

13.纳米材料有哪些表征手段？

XPspectra

14.仿生在化工、材料、环境中有哪些应用？

15.化工产品设计包括哪些过程？

16.产品工程和过程工程有哪些区别？