口服制剂30万级洁净区环境卫生有效期验证方案Word文件下载.docx
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质量受权人
2验证机构与人员职责
验证小组成员
签名
职责
所属部门
起草验证方案,组织验证工作,编写验证报告
生产部
悬浮粒子和沉降菌的检测
提供微生物限度检验数据
3概述
为确定30万级洁净区清洁后的有效期,故做30万级洁净区环境卫生有效期的验证。
验证围包括一车间的设备和30万级洁净区。
4验证目的与围
确定一车间30万级洁净区环境清洁后的有效期。
一车间的设备和30万级洁净区。
《药品生产验证指南》2003年版
6.1.1设备的取样点
选择与产品直接接触的设备,有粉碎机,筛粉机,制粒干燥机,整粒机,总混机,压片机和包衣机。
6.1.2取样方法及面积
因设备在每次使用前均会用75%酒精消毒,故本次验证只在第一天时取样做微生物限度检查。
在清洁结束后的在设备表面用已灭菌的棉花擦拭取样,每部设备每次取20cm2,置2份100ml无菌水中,做微生物限度检查。
设备清洁日期
取样日期
设备
WK高速粉碎机
30B万能粉碎机
WZS-30振动筛
ZS-600高效筛粉机
制粒/干燥机
整粒机
总混机
压片机
包衣机
取样面积:
cm2
总面积:
cm2
6.2.1取样点的确定
选择产尘较大的房间、人员走动较多的房间作代表,故选称量室、粉碎室、压片室、制粒室、30万级洁净区走廊、男二更、女二更作为代表;
在洁净区清洁结束后的第三天、第四天和第五天取样。
6.2.2检测项目
6.2.2.1悬浮粒子
在系统正常运行30min后,按《洁净室(区)悬浮粒子测定标准操作规程》测定各取样点的悬浮粒子数。
见下表:
洁净区清洁日期:
测试日期:
:
测试状态:
温度:
℃相对湿度:
%
房间名称
测试结果(粒/m3)
检测结果
(粒/m3)
1
2
3
≥0.5μm
≥5μm
称量室
粉碎室
压片室
制粒室
30万级洁净区走廊
男二更
女二更
6.2.2.2沉降菌
在系统正常运行30min后,按《洁净室(区)沉降菌测定标准操作规程》测定各取样点的沉降菌。
测试时间:
温度:
房间
采样点
平均数
(CFU/皿)
允许最大数(CFU/皿)
4
见《30万级洁净区地漏消毒效果验证》
6.4接受标准
取样点
项目
微生物限度
尘粒最大允许数/立方米
沉降菌
细菌≤1000/100cm2
霉菌≤100/100cm2
30万级洁净区
≤10500000
≤60000
≤15/皿
7结论
附件1
洁净室(区)沉降菌测定标准操作程序
1、目的
建立沉降菌测定的操作程序,确定洁净室(区)的洁净度。
2、围
本操作程序适用于车间的洁净区、无菌实验室、洁净工作台及采样车的沉降菌测试。
3、职责
检验员
4、容
4.1测试方法概述
本测试方法采用沉降法,即通过自然沉降原理收集在空气中的生物粒子于培养基平皿,经若干小时,在适宜的条件下让其繁殖到可见的菌落进行计数,以平板培养皿中的菌落数来判定洁净环境的活微生物数,并以此来评定洁净室(区)的洁净度。
4.2所用的仪器和设备
4.2.1高压消毒锅:
使用时应严格按照仪器使用SOP操作。
4.2.2恒温培养箱:
必须定期对培养箱的温度计进行检定。
4.2.3培养皿:
一般采取Φ90mm×
15mm的硼硅酸玻璃培养皿。
4.2.4培养基:
普通肉汤琼脂培养基或其他药典认可的培养基。
4.3测试步骤
4.3.1采样方法
将已制备好的普通肉汤琼脂培养基培养皿按4.4.4.1项的要求放置,打开培养皿盖,使培养基表面暴露0.5h,再将培养皿盖盖上后倒置。
4.3.2培养
4.3.2.1全部采样结束后,将培养皿倒置于恒温箱30℃~35℃培养48h以上。
4.3.2.2每批培养基平皿用于采样前应预培养48h以上,确认无菌落,并且每批留3只(不按4.3.1暴露)作对照培养,检验培养基本身是否污染。
4.3.3菌落计数
4.3.3.1用肉眼直接计数,然后用5~10倍放大镜检查,有否遗漏。
4.3.3.2若培养皿上有2个或2个以上的菌落重叠,可分辨时仍以2个或2个以上的菌落记数。
4.4测试规则
4.4.1测试状态
4.4.1.1沉降菌测试前,被测试洁净室(区)的温度须达到规定的要求,静压差、换气次数、空气流速必须控制在规定值。
4.4.1.2沉降菌测试前,被测试洁净室(区)处于已清洁消毒状态。
4.4.1.3测试状态有静态和动态两种,测试状态的选择必须符合生产的要求,并在报告中注明测试状态。
4.4.2测试人员
4.4.2.1测试人员必须穿戴符合环境洁净度级别的工作服。
4.4.2.2静态测试时,室测试人员不得多于二人。
4.4.3测试时间
4.4.3.1对单向流,100级净化房间及层流工作台,测试应在净化空调系统正常运行不少于10min后开始。
4.4.3.2对非单向流,10000级、100000级以上的净化房间,测试应在净化空调系统正常运行不少于30min后开始。
4.4.4沉降菌计数:
采样点数目及其布置
4.4.4.1最少采样点数目:
最少采样点数目可按《洁净室(区)悬浮粒子测定标准操作程序》中的《最少采样点数目表》确定。
4.4.4.2采样点的布置:
洁净室(区)采样点布置力求均匀,避免采样点在某局部区域过于稀疏。
培养皿应布置在有代表性的地点和气流扰动极小的地点。
可在关键设备或关键工作活动围处增加采样点。
4.4.5可接受标准
可接受标准表
洁净度级别
微生物最大允许数(沉降菌/皿)
100级
10000级
100000级
10
300000级
15
4.5注意事项
4.5.1测试用具要作灭菌处理,以确保测试的可靠性、正确性。
4.5.2采取一切措施防止人为对样品的污染。
4.5.3对培养基、培养条件及其他参数作详细记录。
4.5.4由于细菌种类繁多,差别甚大,计数时一般用透射光于培养皿背面或正面仔细观察,不要漏计培养皿边缘生长的菌落,并注意菌落与培养基沉淀的区别,必要时用显微镜鉴别。
4.5.5采样前应仔细检查每个培养皿的质量,如发现变质,破损或污染的应剔除。
4.6记录
4.6.1测试报告中应记录房间温度、相对湿度、压差及测试状态。
4.6.2测试报告的编写见《沉降菌测试报告》。
5、结果计算
5.1用计数方法得出各个培养皿的菌落数。
5.2平均菌落数计算
平均菌落数M=
式中:
M——平均菌落数;
Mi——培养皿菌落数(i=1,2,…,n);
n——培养皿总数。
6、结果评定
6.1用平均菌落数判断洁净室(区)空气中的微生物。
6.2洁净室(区)的平均菌落数必须低于所选定的评定标准。
6.3若其洁净室(区)的平均菌落数超过评定标准,则必须对此区域先进行消毒,然后重新采样两次,测试结果均须合格。
附件2
洁净室(区)悬浮粒子测定标准操作程序
建立悬浮粒子测定的操作程序,评定洁净室(区)的洁净度。
本操作程序适用于车间的洁净区、无菌实验室、洁净工作台及采样车悬浮粒子测试。
质监员对本操作程序的实施负责
4.1仪器和设备:
LZJ-01D型尘埃粒子计数器。
4.2测试规则
4.2.1测试条件
4.2.1.1温度和湿度:
要求与生产工艺相适应,一般温度18~26℃,相对湿度45~65%为宜。
4.2.1.2送风:
100级垂直层流工作台风速≥0.25m/s;
100级水平层流工作台风速≥0.35m/s;
10000级洁净室换气次数n≥25次/h;
300000级洁净室换气次数n≥12次/h。
4.2.1.3压差:
洁净区与非洁净区之间压差>10Pa;
不同洁净度级别之间压差>5Pa。
4.2.2测试状态
静态测试和动态测试
4.2.2.1静态测试:
指洁净厂房的空气净化调节系统已处于正常运行状态,生产设备已安装,室没有生产人员的测试。
4.2.2.2动态测试:
指洁净厂房的空气净化调节系统已处于正常运行状态,生产设备及生产人员等已处于正常生产状态下的测试。
4.2.2.3静态测试时,室人员应不超过2人,测试记录和报告中应标明所测试状态。
4.2.3测试时间
4.2.3.1对单向流,空气净化调节系统正常运行时间不少于10min后开始测试。
4.2.3.2对非单向流,空气净化调节系统正常运行时间不少于30min后开始测试
4.2.4采样点数目
最少采样点数目表
面积(m2)
洁净级别
1万级
10万级、30万级
<10
2~3
≥10~<20
≥20~<40
8
≥40~<100
16
≥100~<200
40
≥200~<400
80
20
6
≥400~<1000
160
13
≥1000~<2000
400
100
32
2000
800
200
63
备注:
表中面积,对于单向流洁净室指送风面积;
对于非单向流洁净室指房间面积。
对任何小洁净室或局部空气净化区域,采样点数目不得少于2个,总采样次数不得少于5次。
每个采样点的采样次数不得少于1次,且不同采样点的采样次数可以不同。
4.2.5采样量
不同洁净度级别的最小采样量见下表
最小采样量
采样量(L/次)
≥0.5um
≥5um
5.66
——
10000
2.83
8.5
100000
4.2.6采样点位置
4.2.6.1采样点一般离地0.8m高度的水平面上均匀布置。
洁净工作台采样点一般在工作台面上0.2m高度的水平面上均匀布置。
4.2.6.2采样点多于5点时,可在0.8m~1.5m(略高于工作面)高度的区域分层布置,但每层不少于5点。
4.2.6.3洁净室(区)采样点布置力求均匀,避免采样点在某局部区域过于稀疏。
4.2.7可接受标准
3500
350000
3500000
20000
10500000
60000
4.3测试操作步骤
4.3.1测试点及采样次数均应在测试开始前确定,防止在测试过程中随意改变测试点及改变采样次数。
4.3.2检查测定仪器是否正常,采样管必须清洁并无渗漏,仪器按规定预热至稳定。
4.3.3按《LZJ-01D尘埃粒子计数器标准操作程序》进行测试,并记录好结果。
4.4注意事项
4.4.1计数器采样口和仪器工作位置应在同一气压和温度下,以免产生测量误差。
4.4.2在确认洁净室(区)送风量和压差达到要求后,方可进行采样。
布置采样点时,应避开回风口。
4.4.3更换测试点时,应待仪器读数下降至稳定后,方可开始新测试点的读数。
4.4.4测试过程中测试人员应位于采样口的下风侧。
4.4.5对于单向流,计数器采样管口朝向应正对气流方向,对于非单向流,采样管口宜向上。
4.4.6测试结果不符合洁净级别要求时,应按原方法重复一次,并且每个测试点的采样次数增加2次;
重复测试结果符合规定时,即可判定为符合该洁净级别的要求。
4.5结果计算
悬浮粒子浓度的采样数据应按下述步骤作统计计算。
4.5.1采样点的平均粒子浓度
A—某一采样点的平均粒子浓度,粒/m3;
Ci—某一采样点的粒子浓度(i=1,2,…,N),粒/m3;
N—某一采样点上的采样次数,次。
4.5.2平均值的均值
M—平均值的均值,即洁净室(区)的平均粒子浓度,粒/m3;
Ai—某一采样点的平均粒子浓度(i=1,2,…,N),粒/m3;
L—某一洁净室(区)的总采样点数,个。
4.5.3标准误差
式中:
SE—平均值均值的标准误差,粒/m3。
4.5.4置信上限
UCL=M+t×
SE
UCL—平均值均值的95%的置信上限,粒/m3
t—95%的置信上限的t分布系数见下表
95%的置信上限的t分布系数
采样点数L
5
7
9
>9
t
6.31
2.92
2.35
2.13
2.02
1.94
1.90
1.86
—
当采样点数多于9点时,不需要计算UCL
5、结果评定
5.1判断悬浮粒子洁净度级别应依据下述两个条件。
5.1.1每个采样点的平均粒子浓度必须低于或等于规定的级别界限,即Ai≤级别界限,则判符合规定。
(采样点>9个)
5.1.2全部采样点的粒子浓度平均值均值的95%的置信上限小于或等于规定的级别界限,即UCL≤级别界限,则判符合规定。
(采样点≤9个)
5.2凡与上述规定不相符合,则判不符合规定。
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