ISPE2法规理念和指南概念文档格式.docx
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辅料
按照GMP
1
文件类型
Q7(指南)
21CFR210
IPEC文件
21CFR211
(行业组织)
(法规)
接受者
FDA
、欧
特定的辅
盟、ICH
料生产商
ICHQ7A提供了cGMP指南。
该ISPE基准指南提供了符合这些cGMP要求的详细建议。
本指南要与ICHQ7一起就以下问题进行理解:
•厂房和设施
•工艺设备
•物料管理
•生产和中控
•验证
提供了以下ICHQ7的定义供澄清:
任何打算用于制剂药品生产的物料或混合物,以及在药品生产中所用的那
些,会成为制剂药品的活性成分。
这类物质目的在于提供药理活性或其他效果,以直接影响疾病诊疗、治愈、减缓、治疗或预防或影响人体结构和功能。
原料药中间体
一个在原料药工序中产生的物料,在成为原料药之前需要进一步分子改变或纯化。
中间体可以分离或不分离。
(注:
本指南只落实在已被机构定义为原料药
开始生产时刻之后所产生的那些中间体)
原料药的起始物料
用于原料药生产以及作为重大结构片段结合到原料药结构中的化工物料、中间体或原料药。
原料药的起始物料可以是商品,即根据合同或商业协议从一家或多家供应商购买的物料,或企业自己内部生产。
原料药的起始物料通常有限定的化学特性和结构。
关键
关键术语描述了工序、工艺条件、检测要求,或其他为确保原料药符合其规格标准而应当控制在预定标准内的项目。
表2.2:
本指南的范围
图2.2描述了原料药、辅料和制剂之间的关系。
阴影部分表明本指南所涉及的设施类型。
2.3指南概念和体系
2.3.1方法
本节为生产商在规划、设计、建造、确认、升级或营运原料药设施时提供指南供其考虑,指南是关于制定设施设计的一致基准参数,以符合cGMP要求。
旦这些基准要求被符合,各生产商可以根据专门要求将所需的任何附加增强项目纳入,或者把“附加值”赋予设施。
本节中所涉及的具体项目:
•既定的患者用途
•设施指定
•工艺理解
•原料药表征
•关键工序、关键单元操作、关键工艺参数的确定。
•潜在的污染
•防护等级
•何时申请原料药GMP
2.3.2既定患者用途
原料药广泛用于各种制剂,包括固体口服药和液体制剂、局部用药、脚部药
粉和注射用药。
期望的最终剂型将影响法规期望。
对于工艺系统和设施,原料药的既定用途是主要的考虑因素,该信息将有助于识别对病人的风险。
2.3.3设施指定
生产商应确定设施的预期用途(提到时将其称为“设施指定”),如此设施用途对产品的影响就可以被确定、评价和控制。
应考虑以下因素:
•设施中需要生产哪些原料药
•需要哪些设备配置
•运行模式
大多数设施属于以下三种类型之一(表2.1)
表2.1:
设施指定
型号
设施
工艺方法
专用
设施中单一的原料药及其各种中间体
所有时间同一原料药
设备和设施是专用的
专用的操作
2
Multi-use
多功能
设施有各种不同的原料药和相关中间体,但它们使用专用的设备组
设施有各种原料药
在多用途设施中专用设备
同时生产
3
Multi-purpose
通用
多条设备组,没有特定的原料药分配给任何设备
不同的产品/设施中换品种
通用的设施和设备
同时生产和周期生产
2.3.4工艺理解
建议对工艺有良好的理解,并应记录,以便于识别关键步骤,和做出与工艺系统和设施相关的决定。
当作出关于工艺系统和设施的决定时,原料药工艺分入其生命周期的许多阶段。
关于工艺理解的更多资料提供在本指南第4章中。
2.3.5原料药表征
为了定义原料药工艺中的关键步骤,生产商应当对最终原料药加以描述,包括杂质概况。
这包括最终原料药的所有表征,而它们会影响原料药的有效性、纯度和毒性。
这些特征可能是化学、物理或微生物性质。
化学性质包括各杂质的最低值化验和最高百分比限度(如相关物质、无机杂质、湿气、或溶媒含量)。
物理性质可能包括特殊的粒径范围、特定的堆密度范围、或均一性。
微生物性质包括内毒素和微生物含量。
所购买的原料和中间体应当根据其影响最终原料药纯度的角度进行评价。
如
果原料或中间体的纯度被测定会影响最终原料药的纯度,则应当对该原料或中间体的特征加以描述,并测定其杂质概况以确保其在规格标准内,并且批与批之间相一致。
对辅料的特征加以描述是十分适当的做法。
2.3.6关键工序、关键单元操作和关键工艺参数
预期的患者用途,对工艺的理解和对原料药的特征描述用于确定关键工序和关键单元操作。
这些关键工序和关键单元操作在工艺自身(化学过程、发酵等等)或潜在的物理污染方面十分关键。
表2.3:
确定关键性的各项因素
病患的使用
一般说,原料药通过一系列工序制得(有时被称为工艺阶段)(参考文
献.ISA-S88.01-1995)。
工序一般包括一个或多个单元操作。
工序的产生结果要么是原料药,要么是中间体。
每项单元操作的目的(有时称作工艺操作)(参考文献.ISA-S88.01-1995)是对原料药或中间体进行制造、分离、纯化、粉碎或包装。
单元操作的例子包括反应、过滤、干燥和粉碎。
关键工序会直接影响原料药及其达到规格标准能力。
在关键工序中,可能有关键和非关键单元操作两者。
每项单元操作应单独检查以确定其是否为关键。
一项关键工艺步骤将有至少一项关键单元操作。
工艺验证应该集中在关键单元操作中的关键工艺参数;
不得尝试处理非关键单元操作或非关键参数。
关键工序不局
限于原料药工艺的最终步骤。
关键工序这样的,它可能会引起出现在最终原料药中杂质,或者会把杂质清除(以其他方式则杂质会最终出现在原料药中)。
关键工序之后的工序不一定是关键的。
关键单元操作是这样的,它应被控制在预定范围之内以确保原料药符合其规格标准。
关键单元操作是这样的,在它之后的普通作业中,工艺故障或污染之后无法恢复。
关键单元操作可能十分关键是由于原料药的化学过程(其对纯度或杂质形成的影响),或是站在防止物理污染的角度而得出的结论。
在单元操作由于化学过程而关键的情况下,通常有一项或多项关键参数。
对关键参数的控制把操作保持在其可接受范围之内。
在单元操作由于防止物理污染而关键的情况下,要控制暴露的程度。
应考虑防止内部和外部的污染物。
关键参数是直接影响原料药表征或杂质概况的一项工艺参数。
每项关键单元操作可能有一个或多个关键参数。
工艺的每个关键单元操作的关键参数可能彼此不同。
例如,干燥可能在两个不同工序中是关键单元操作。
在一步中,关键参数可能是氧含量;
因此,关键参数是通过在氮气覆盖下的干燥来控制。
在另一步中,关键参数可能是最高干燥温度。
生产商应根据其工艺认识来确定关键参数。
该认识应以科学的基本原理为依据,因此要么来自工艺开发,要么来自工艺历史。
当验证一项关键工序时,关键单元操作相关的关键参数应当接受高程度的审查。
因此,检测或控制关键参数的仪表和系统被认为是关键仪表(在ISPE调试和确认基准指南中被称为关键组件),并形成了部分的直接影响系统。
如果工艺处于手动控制状态下,则操作员应当遵循SOP,并经历备有文件记录的可验证的培训。
表2.4:
某步工序中的单元操作
工序1
该图代表了由5个操作单元组成的一步工序。
请注意这只是一个例子,并不
表明每个工艺步骤都包括这些单元操作。
实际工艺步骤可能包括不同或更少的单元操作。
表2.5:
三步骤的原料药工艺举例
原料药中间体原料药中间体最终原料药
表2.6工序和单元操作的关键性
图2.6显示了与图2.5相同的工艺。
然而在此案例中,已做了关键性分析。
在本例中,工序1和工序3被确定为关键。
工序2包括非关键性单兀操作,因此不是关键步骤。
注意正因为只有一步工序关键,所以并非该工序中所有单元操作都关键。
在工序1中,反应罐被确定为关键单兀操作。
在工序3中,过滤器、结晶罐、离心机和干燥机全被确定为关键单元操作。
请注意这是个例子,应对每项生产工艺、组成生产工艺的各项工序以及组成关键工序的各项单元操作的关键性进行评估。
然而,有一些更加复杂,可能跟在分支路径之后,而非直线路径之后(图
2.7)。
在这些情况下,关键工序不一定要遵照直线路径。
图2.7:
表明关键性的分支原料药工艺
表2.8:
用于确定工艺相关关键性的因素
由于
控制
工具:
预期病患用途
图2.8说明了关键仪表和直接影响系统是用于控制各项关键参数的工具。
关键参数是那些已经被确定为关键的工序或单元操作中需要得到控制的项目。
2.3.7潜在污染:
源自于加工设备内部或外部的潜在污染物可能会接触到原料药或中间体。
期
望的是原料药和中间体将受到保护,防止受到这两种污染物暴露。
内部污染可能源自生产过程期间与原料药或中间体相接触的其他物料,或源自与原料药或中间体相接触的工艺设备。
定期接触原料药或中间体的物料的例子
是用于产生惰性环境的氮气。
这类物料的洁净性应保持在限定的水平内,以使其
不会影响到原料药表征或杂质概况。
其他内部污染可能来源于工艺设备的建造材质。
工艺设备的建造材质及其内表面抛光材
料应当可以与工艺物料相容,并贯穿工艺环境条件范围一直稳定,这样它们就不会降解,从
而对原料药或中间体产生污染物。
接触工艺的物料规格标准应控制内部环境的潜在污染。
这
包括那些可能会接触原料药或中间体的设备(反应罐、离心机等)建造材质和其他部件(垫圈、润换剂等)的规格标准。
对系统的妥善维护对于保持其在既定条件下的状态十分重要。
外部污染来源于原料药或中间体所暴露的外部环境。
如果原料药或中间体暴露于工序期间的环境,则该操作是暴露(开放)的,如果原料药或中间体不暴露于环境,则该操作是不
暴露(密闭)的。
如果工艺容器在加工期间打开了一段非常短的时间(在术语“短暂暴露”
的这个语境中,指的是几秒钟的开启),该操作被认为是短暂暴露。
如果系统在工艺期间只
是短暂暴露,则可以实施保护措施,以使操作可以被视作为是受到保护的。
关于外部污染,关键操作通常在最终原料药分离期间或之后发生。
在此之后,应采取更
多预防措施,以保护原料药防止其受到外部污染。
这些预防措施可能包括完全密闭的系统、
对通向工艺系统的开口周围环境的控制、或在受控环境房间或隔离装置中来操作工艺系统。
表2.9可用来确定外部污染方面的相应保护等级。
保护等级可以用来作为限定所期望的
特定环境条件的依据,如房间空气质量、房间装修、可清洁性、规程、控制和隔离。
请注意
此信息不打算无菌情况下的原料药。
(见修订后的ISPEBaseline?
关于无菌生产设施的指南)
工程方案应考虑到cGMP、GEP和人员要求。
表2.9:
推荐的保护等级
I级
II级
III级
非关键
关键性注:
在本语境中,术语“短暂暴露(短暂敞开)”意味着几秒钟的暴露。
三个保护等级
有三个“保护等级”被指定:
•1级一普通
•2级一受保护
•3级一受控制
1级一普通
维护良好的化工车间,它可能位于厂房里边或外面。
该区域有条理、整洁而干净。
设备、管道系统和检测仪表在良好的操作条件下进行维护。
例1:
在一个从潜在污染角度来看十分关键的工序中,运行中的反应罐中所有物料的加料没有暴露于环境中。
所有的取样都没有将反应罐中物料暴露在环境中。
反应物料在没有暴露于环境的条件下传送到下步作业。
因此合适的做法是将在1级区域内来进行这项操作。
例2:
在一个从潜在污染角度来看不关键的中间体工序中,反应罐通过敞开
的人孔来取样。
人孔会短暂开启。
该反应罐位于通用车间的普通区中。
会有各项规程到位,来尽可能减少车间内其他操作带来的污染(即在正做取样时不进行产尘性的操作)。
该孔道周围的区域也已经设计成会减少来自环境污染的可能性,即敞开口上方管道系统尽可能少。
这是从污染角度来考虑不认为关键的一项作业,所以定义为1级区域很适合。
但如果是通用车间则应使用程序性控制手段来预防由其他产品引起的污染。
2级-受保护
维护良好的化工车间,它位于厂房中,配有附加的保护/预防措施以管理潜在外部污染通过暴露(敞开)或短暂暴露(短暂敞开)的加工进入工艺的风险。
可能有广泛的方案根据实际作业和污染可能性来提供2级保护。
污染的可能性应当由工程师评价,并应选择解决方案来提供与潜在污染相对应的保护等级。
在一个从潜在污染角度来看不关键的早阶段中间体工序中,中间体通过在普通区内实施密闭过滤被分离成一块滤饼。
过滤装置的性质(过滤器或离心机)要求滤饼以人工方式出料。
因此,该中间体降暴露于外部环境。
由于这已经被确定为暴露的非关键性单元操作,所以定义2级保护很合适。
达到2级保护的可行方法包括:
把过滤装置完全移到一个与其他各项作业相分隔的房间,因为其他作业可能会令其暴露于其他中间体或原料药所引起的交叉污染。
制定程序并遵循以在同一个房间一次只进行一项暴露的操作,从而减少暴露在与中间体交叉污染的风险
使用可移动的工作棚。
例2:
结晶罐手孔在结晶过程中只打开几秒钟投入组分。
这是一个短暂暴露的关键操作。
使用可移动的工作棚,因此,由于该过程短暂暴露所以适合定为2
级保护。
3级一受控
定义、控制和监测了特定环境条件的区域,以防止暴露原料药或中间体的污染。
例1:
工艺物料投料到房间中的干燥器中,在该房间中温度、增压和湿度的环境条件受到控制和监测。
该房间易清洁。
一次只有一项物料在房间中干燥。
房
间和设备在每项原料药处理后都要彻底清洁。
清洁程序经过验证。
这是一个敞开的系统,所以需要3级保护。
工艺物料投料到在一个位于普通区中隔离间内的粉碎机中。
物料不暴露于环境,因为粉碎操作在隔离间内是密闭的,并出料到与隔离间相对接的容器中。
隔离间的温度、增压和湿度受到控制和监测。
隔离间在每项原料药处理后彻底清洗。
清洁规程经过验证。
该隔离间是3级保护区域。
表2.1阐明了保护等级和接触物料的工艺是用于控制暴露点和内部环境的工
具,从而,减少内部和外部污染的可能性。
表2.10:
确定关于潜在污染关键性的因素
患者用途
注:
在本指南以前的版本中,3级进一步细分为非无菌(3a级)和无菌(3b级)区域。
该细分不再需要,因为本指南不再涉及散装无菌原料药的设施需求。
2.3.8何时对原料药应用cGMP
当考虑到设施需要在cGMP条件下生产原料药时,重要的是理解:
用于生产原料药的工艺原料药的规格标准或表征原料药的预期用途
征应当被确定。
应当指定并以文件记录关于原料药生产开始时间的根本原因。
至于合成工艺,就是从“原料药起始物料”被加入工艺的时候。
对于其他工艺(如发酵、提取或纯化),应根据具体情
况具体分析来证实其根本原因。
ICHQ7表“原料药生产中GMP的应用”会提供关于一般情况下原料药起始物料引入工艺的时间的指南。
ICHQ7表1“原料药生产中GMP的应用”阐述了生产商随着工艺从早期工序进行到最终工序而应当增加的cGMP控制的严格性。
图2.11:
cGMP的应用
原料药起始物料
•商品'
用于生产原料药的原料、中间体或原料药,并作
•向供应商购买〔为原料药的重要结构片段纳入…一般有确定的化
•…原料药中间体
-分子变化在原料药工序中产生的物料
-纯化它在变成原料药之前会进一步发生分子变化
'
或纯化。
中间体可能被分离或不分离原料药
•药理活性任何打算用于药品生产的物质或
•最终化学形式混合物…会成为药品的活性成分
•符合规格标准
•符合杂质概况
2.3.9关于设备系统的cGMP说明
设备系统被认为有直接影响,因此应该当它们在以下情况中被确认:
•在关键单元操作之处,与原料药、中间体发生直接的物理接触
•用于测量、监测、控制或记录关键参数
支持系统,如热传递系统、供电系统和非工艺冷却用接触水,可能不关键的,因此,可能不需要确认。
然而,这些支持系统影响的任何关键参数都应被确认。
任何影响关键参数的设备、管道、仪表、房间、环境、控制设置、SOP、或
其他因素均应处于变更控制状态之下。
工艺验证的全部工作均应集中在关键工序上,以达到原料药的质量、纯度、
和稳定性。
所有单元操作都应得到适当控制,但可能不需要验证。
与质量不相关的参数可能不需要纳入在工艺验证中。
2.4其他概念
2.4.1设计确认
设施、设备或系统的设计应当适合于其既定用途。
在设计过程中,可以做出工艺决策,它可能会影响到满足用户需求的设计能力的结果。
通过主张设计确认,ICHQ7就会要求对引致最终决策的各项原因或全部理由进行文件证明。
设计确认没有具体的格式。
文件证明应适合于所设计的设施。
ISPE关于调试和确认的基准指南论述了“增强的设计审核”,而它可以用作设计确认的方法。
2.4.2过程分析技术(PAT)
FDA鼓励使用PAT作为一项较好工艺理解和控制工艺的可行途径。
PAT定义为采用实时测量或快速测量以及逻辑和反馈以达到控制的工具和系统。
可以在药物开发或生产阶段使用,以监测或控制工艺参数。
然而,使用PAT不是强制性的,但是使用的话可能会加强工艺理解和控制。
2.4.3基于风险的方法
在推荐基于风险的方法时,FDA建议生产商对患者的最终风险加以认识,并着重于最大的患者风险。
在设计原料药设施期间,需要认识到哪些方面集中体现了原料药的最大风险,并由此给病人带来最大风险。
最终制剂的给药途径对患者的风险程度具有重大的影响,因此应当被考虑在设计决策之内。
风险评估和缓释有各种工具可供利用。
设计团队应决定这些工具(如果有的话)中的哪些适用于设计工程(第3章)。
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