NS的诊断治疗进展和展望.ppt
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原发性肾病综合征的诊断、治疗进展和展望(KDIGO后)北京大学第一医院内容!
原发性肾病综合征的诊断!
原发性肾病综合征的治疗治疗原则KDIGO肾小球病临床实践指南(2011.04)免疫抑制剂治疗探讨!
小结、评价及展望诊断!
概念肾病综合征(nephroticsyndrome,NS)系指各种原因所致的大量蛋白尿(3.5g/d),低白蛋白血症(4g/d,仍50%的尿蛋白基线、未显示尿蛋白下降病人(1C);b.存在与NS相关的严重、致残的,威胁生命的症状(1C);c.Scr从诊断起6-12月内升高30,但eGFR不低于25-30ml/min,这种血肌酐升高不能用合并症来介释(2C)。
特发性膜性肾病特发性膜性肾病(IMN)治疗治疗反之,如无上述情况,则建议先密切观察6个月,控制血压和应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素AT1受体阻断剂(ARB)降尿蛋白,病情无好转再接受激素联合细胞毒药物治疗(1C);(理由?
)早期膜性肾病疗效相对较好;若肾功能严重恶化,血肌酐354mol/L或肾活检显示严重间质纤维化,B超双肾萎缩的病人则不应给予上述治疗(pointofnoreturn)。
特发性膜性肾病特发性膜性肾病(IMN)治疗治疗!
循证医学方案循证医学方案1.意大利方案(ponticelli)(1B)1.3.5个月初应用甲基强的松龙0.5-1.0g静脉点滴x3天,然后口服小剂量激素(0.4mg/kg.d)x27天。
2.4.6个月口服苯丁酸氮芥0.2mg/kg.d(一般4mgtid)(或CTX2.5mg/kg.d)30天。
整个疗程六个月2.2.可选择的另一种治疗方案:
即可选择的另一种治疗方案:
即CNIsCNIs(钙调磷酸酶抑制剂)方案方案病人符合病人符合激素和免疫抑制剂联合指征,病人不选择(激素/烷化剂)Ponticelli方案或该治疗方案有禁忌症,可选择CyA或FK506至少6个月的CNI为初次治疗方案(1C);当6个月治疗不能取得完全或部分缓解,建议仃止CNIs方案治疗(2C);建议CNIs剂量在4-8周的间隔内减少至初始剂量50,如有完全或部分缓解和无影响治疗的CNIs肾毒性发生,至少再持续12月(2C);在开始治疗期间和有不能解释的Scr升高20应规则测定CNIs血浓度。
特发性MN治疗方案CNIs(钙调磷酸酶抑制剂钙调磷酸酶抑制剂)治疗方案治疗方案KidneyDisease:
ImprovementGlobalOutcomes(KDIGO)PublicReviewDraftMarch2011他克莫司他克莫司(FK506)(FK506):
0.050.050.075mg/kg/d0.075mg/kg/d,分二次,分二次,每每1212小时小时一次口服。
一次口服。
不伴用泼尼松,共六月。
不伴用泼尼松,共六月。
建议开始使用小剂量,逐渐增量避免肾毒性。
建议开始使用小剂量,逐渐增量避免肾毒性。
环孢素:
环孢素:
3.53.55.0mg/kg/d5.0mg/kg/d,分分二次,二次,1212小时一次口服。
小时一次口服。
同时服用泼尼松同时服用泼尼松0.15mg/kg/d0.15mg/kg/d,共六月。
,共六月。
建议开始使用小剂量,逐渐增量避免肾毒性。
建议开始使用小剂量,逐渐增量避免肾毒性。
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不推荐和不建议IMN的治疗方案1.不推荐激素的单一治疗用于IMN初次治疗(1B);2.不建议MMF作为单一治疗用于IMN初次治疗(2C);3.不建议利妥昔单抗(Rituximab)用于IMN初次治疗(2D);4.不建议ACTH用于IMN初次治疗(2C)。
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IMN预防性抗凝:
建议IMNN患者NS,伴显著性血清白蛋血265mol/(3mg/dl)、病理呈慢性病变时,应按慢性肾衰竭处理,不主张再积极应用糖皮质激素或加细胞毒药物、ACEI或ARB治疗IgA肾病的治疗!
最初评价:
包括进行性肾脏疾病的风险评估1.评价肾活检所有的IgA肾病患者,其可能引起IgA肾病的继发原因;2.在诊断和随访时通过评估尿蛋白、血压和eGFR,评价疾病恶化的危险性;3.病理特征可用于评估疾病预后。
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抗蛋白尿和抗高血压治疗1.推荐:
当尿蛋白1g/d,长期使用ACEI或ARB治疗(1B);2.建议:
尿蛋白0.5-1.0g/d,应用ACEI或ARB治疗(2D);3.建议:
ACEI或ARB可增量至病人可耐受、尿蛋白1g/d(2C);4.血压目标为:
当尿蛋白1g/d、BP1g/d、BP50ml/min,建议糖皮质激素6个月(2C);!
免疫抑制剂(CTX、硫唑嘌呤、CyA、MMF)1.不建议激素联合CTX、硫唑嘌呤治疗IgA肾病(除非新月体性IgA肾病伴肾功能快速恶化外)(2D);2.当GFR30ml/min,除非新月体肾炎伴快速肾功能恶化外,建议不应用免疫抑制剂(2C);3.建议不应用MMF治疗IgA肾病(2C);IgA肾病的治疗!
IgA肾病的其它治疗1.建议鱼油治疗IgA肾病(2D);2.建议不应用抗血小板制剂治疗IgA肾病(2C);3.不主张扁桃体摘除(2C)。
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不典型IgA肾病1.MCD伴系膜区IgA沉积:
表现为肾病综合征的该类IgA肾病患者治疗同MCD(2B);2.AKI:
IgA肾病伴AKI相关于肉眼血尿,肾功能恶化发作5天后仍无改善,建议重复肾活检;IgA肾病的AKI在肉眼血尿期间肾活检,仅显示ATN和红细胞管型,采用一般支持疗法(2C)。
3.新月体IgA肾病:
建议激素和CTX应用于新月体IgA肾病和快速进展新月体肾病,类似ANCA小血管炎治疗(2D)。
免疫抑制剂治疗探索一.环孢素!
与亲环素结合,形成复合物,抑制钙调磷酸酶(calcineurin,Cn),从而能选择性抑制T辅助细胞及T细胞毒效应细胞,已作为二线药物用于治疗激素及细胞毒药物无效的难治性NS。
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常用量为每日每公斤体重35mg,分两次空腹口服,服药期间需监测并维持其血浓度谷值为100200ng/ml。
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服药36个月后缓慢减量,疗程半年至一年。
免疫抑制剂治疗探索!
副作用有肝,肾毒性、有高血压、高尿酸血症、高血钾、多毛及牙龈增生等。
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停药后易复发及上述副作用,使其广泛应用受到一定的限制。
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近年循证医学的研究结果显示,在难治性NS中环孢素对MCD、MN的疗效优于FSGS,对MPGN基本无效。
免疫抑制剂治疗探索!
环孢素下列情况应慎(禁)用或作调整后应用:
1.治疗前血肌酐升高,和/或肾小管间质病变明显患者;2.对环孢素过敏或1岁儿童禁用;3.未经有效控制的高血压,免疫功能严重缺陷,血白细胞和血小板和肝功能严重受损者禁用;4.应调整血胆固醇水平350mg/dl(6.5mmol/L)*。
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环孢素配伍*:
1.非二氢吡啶类CCB,CyA血浓度2.酮康唑、氟康唑合用,CyA血浓度3.与华法令合用应监测两药浓度;3.与磺胺、利福平合用,CyA血浓度大环内酯合用,CyA血浓度4.与降脂类(他汀类)合用增加横纹肌溶解和ARF;5.与其它免疫抑制合用增加感染机会。
*CyA属亲脂性药物,主要通过肝脏细胞色素P450代谢。
免疫抑制剂治疗探索二.吗替麦考酚酯(MMF)!
商品名骁悉。
MMF经胃肠道迅速吸收后,可完全被水解为有活性麦考酚酸(霉酚酸,MPA)*,后者为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂,抑制鸟嘌呤的经典合成途径,故而选择性抑制T、B淋巴细胞,抑制免疫反应发挥治疗效应。
*MPA主要在肝脏代谢,形成葡萄糖醛酸化霉酚酸(MPAG),大部分(87%)MPAG从尿中排泄,少部分从胆道清除,从胆道排出的MPAG在肠道菌群产生的酶作用下恢复多MPA,并被重吸收利用。
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起始期常用量为1.5-2.0g/d,分2次空腹口服,共用3-6月;维持期常用量为0.5-1.0g/d,维持6-12月。
免疫抑制剂治疗探索!
近年一些报道表明,该药对部分难治性NS有效,尽管尚缺乏大宗病例的前瞻对照研究,但已受到广泛重视。
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该药价格较昂贵。
服药后常有轻度胃肠反应,尽管已有引起严重贫血和白细胞下降的个例报道,但是总体上讲骨髓及肝脏的副作用均较轻。
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值得重视的是引起严重感染,特别是肾功能损害者易发生,卡氏肺囊虫病(pneumocystiscarinii,PCC)感染,严重时威胁生命。
*32例IgA肾病接受MMF治疗,6例发生PCC(其中4例死亡);47例IgA肾病接受CTX治疗,无1例发生PCC。
JichengL,etal.NDT2008.*肺部感染发生率18.8%,平均感染时间58.822.2天(28-90天)免疫抑制剂治疗探索三.他克莫司(tacrolimus)!
又称FK506,也有人称普复可乐,为具有大环内酯结构的免疫抑制剂。
该药物和体内FK506结合蛋白(FKBPs)结合形成复合物,抑制钙调磷酸酶(calcineurin,Cn),从而抑制T细胞钙离子依赖型信息传导,抑制主要起排异作用的细胞毒性淋巴细胞的生成。
该药物抑制T细胞活化,及Th细胞依赖型B细胞增生,并抑制白介素-2、白介素-3、干扰素等淋巴因子的活化和白介素-2受体的表达。
其抑制强度为环孢素的10-100倍。
免疫抑制剂治疗探索!
国内己试用于难治性NS,常用诱导剂量为4-6mg/d、分2次空腹口服,持续半年;常用维持剂量为2-4mg/d,维持时间为半年。
血药谷浓度应维持在5-10ng/ml!
至今虽强有力大规模治疗NS的循证医学试验,初步治疗治疗膜性肾病等结果巳显示很强、起效快的降尿蛋白疗效!
主要副作用:
感染(包括部分较严重感染),消化道副作用(如腹泻、悪心呕吐),肝功损害,高血糖和神经系统毒性(如失眠、头痛、震颤)等应予重视与环孢素比较:
肾毒性较轻与CTX比较:
治疗MN短期疗效优于CTX新免疫抑制剂治疗探索四.来氟米特!
商品名爱若华。
是一种有效的治疗类风湿关节炎的免疫抑制剂!
其通过抑制嘧啶从头合成途径的限速酶二氢乳清酸脱氢酶,从而达到抑制淋巴细胞增殖的作用!
目前用于治疗狼疮性肾炎和试用于难治性NS,对于难治性NS的治疗结果有待进一步总结。
负荷剂量:
50mg/d3天,2030mg/d主要副作用:
胃肠道症状,转氨酶升高,脱发,皮疹,一过性WBC细胞毒及免疫抑制剂作用机理细胞毒及免疫抑制剂作用机理烷化剂B淋巴细胞T淋巴细胞MMF环孢素环孢素FK506DNA和和RNA从头合成从头合成LEF体细胞体细胞calcineurin应用新型免疫抑制剂和激素冲击疗法特别警惕感染,尤其是严重感染!
要密切覌察,尽早发现和诊治卡氏肺囊虫、真菌(曲霉菌、隐球菌、念珠菌)、细菌、结核菌和病毒等感染。
157例ANCA相关性小血管炎(02-07年,北大医院)7例发生肺曲霉病,3例死亡。
TaoSu,etal:
JofClinicalRheumatology2009;*32例IgA肾病接受MMF治疗,6例发生PCC(其中4例死亡);47例IgA肾病接受CTX治疗,无1例发生PCC。
JichengL,etal.NDT2008.*肺部感染发生率18.8%,平均感染时间58.822.2天(28-90天)小结、评价及展望!
依据肾脏病理类型和程度权衡利弊,进行针对性治疗,是NS治疗中基本的、也是最重要的进展!
不少新型免疫抑制剂作用强、副作用相对较少,为NS治疗带来了更多选择和更有用的药物!
ACEI或(和)ARB的临床应用,不仅成为NS治疗中减少尿蛋白的重要辅助治疗,也为延缓肾功能损害进展提供了重要手段。
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晚近大量循证医学临床治疗的结果给NS传统、经验的治疗方案带来了启示、思考和冲击,值得借鉴、实践和总结。
小结、评价及展望!
尽管NS的治疗取得了很大进展,但还没有革命性进步,治疗手段仍主要局限于激素加细胞毒药物的模式中,不少病理类型和病变程度较重者并没有良好的治疗效果,而且激素和多数细胞毒药物副作用较多,有时甚为严重,NS的治疗仍然任重而道远。
唯有深入阐明肾小球疾病的发病机制和大量蛋白尿的原因,预防、阻断和更有针对性的药物干预免疫炎症过程的不同环节,才能提高疗效、减少治疗的副作用,才能事半功倍。
小结、评价及展望!
鉴于肾小球肾炎是不同的和(或)多元的免疫性肾
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