药代动力学考试复习材料文档格式.docx

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FD，研究缓控释剂得到稳态时的波动情况，

14.平衡透析法：

测定药物蛋白结合率的一种方法，该方法是以半透膜将血浆与缓冲液隔开，将药物加入缓冲液中，待药物扩散达到平衡后测定半透膜两侧的药物浓度，并计算出药物的蛋白结合率。

15.超过滤法：

用适当孔径的滤膜，采用加压或离心的方法将游离药物和血浆分开，通过测定血浆和滤液浓度来计算药物的血浆蛋白结合率。

16.药物的生物转化：

药物的代谢，也称为药物的生物转化，是药物从体内消除的主要方式之一。

药物进入体内后部分药物在体内各种代谢酶的作用下进行生物转化，再以原型和代谢物的形式随粪便和尿液排出体外。

17.首过效应：

口服给药，药物在到达体循环之前，经肠道、肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体内的相对药量降低。

18.多药耐药（MDR）:

最早在肿瘤细胞中发现。

对药物敏感的肿瘤细胞长期用一种抗肿瘤药物处理后，该细胞对药物敏感性降低，产生耐药性，同时对其他结构类型的抗肿瘤药物敏感性也降低。

19.表观分布容积Vd：

Vd=x/c，药物在体内达到动态平衡时，按血药浓度计算，药物分布在体内时所占的体积。

3-5L即主要分布于血液并与血浆蛋白大量结合。

10-20L即主要分布于血浆和细胞外液，40L分布于细胞内外液，大于100L指示有特定分布组织。

20.消除速率常数k：

药物从体内消除的一级速率常数。

21.消除半衰期t1/2：

血药浓度下降一半所需的时间。

都反映药物从体内消除的速率常数。

一级：

T1/2=0.693/k

22.稳态水平分数：

fss，药物浓度达到稳态水平的某一分数。

23.积累系数R：

经过重复多次给药后，药物在体内有积蓄的现象，其积累程度用积累系数表示，定义为稳态平均血药浓度与第一次给药的平均血药浓度之比。

24.生物利用度（BA）指药物活性成分从制剂中释放吸收进入体循环的相对速度（以tmax和cmax）和程度（以AUC表示）

25.生物等效性（BE）：

药学等效制剂或可替换的药物在相同实验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收速度和程度的差异无统计学意义（推测临床治疗效果差异的可接受性）。

26.药学等效（PE）是指如果两药品含有相同量的同一活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准（具有相同的溶出等效），则可以认为他们是药学等效的。

27.代谢酶P450酶的多态性：

同一种属中不同个体间某一P450酶的活性存在较大差异，可以将个体代谢速度分为强代谢型EM、弱代谢型PM。

28.群体药物动力学：

是将药物动力学理论与统计模型结合起来而提出的一种药动学理论。

群体药物动力学可以将病人的个体特征与药物动力学参数联系起来，并作为病人临床个体化给药的依据。

29.肌苷清除率Clcr：

单位时间内内源性肌苷从体内清除的表观分布容积。

30.药代-药效结合模型：

是通过将传统的药动学和药效学模型有机结合而成，用于揭示药效学和药动学之间内在联系的模型。

31.（Cmax）ss:

稳态时的最大血药浓度。

32.Fss：

稳态水平分数，即药物达到稳态水平的某一分数。

33.权重系数：

表示某一指标项在指标项系统中的重要程度，它表示在其他指标项不变的情况下，这一指标项的变化，对结果的影响。

有三种，Wi=1,1/Ci，1/Ci2.

补充填空题

1.人肝微粒体中参与药物代谢的主要的CYP450酶主要有：

CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E、CYP3A。

2.在体内血药浓度—效应曲线大致可以分为3种类型：

S型曲线、逆时针曲线、和顺时针曲线。

3.临床上两种以上的药物合用时常常会出现药物间的相互作用，这种作用包括PK（药动学）和PD（药效学）

4.在PK/PD研究中所选择的效应指标应具有：

可连续定量，效应指标对浓度变化敏感，和可重复性等特点

5.生物等效性的评价指标为Cmax,tmax,AUC

6.一房室静脉输注重复多次给药时，经3.32t1/2可达到90%，经.6.64t1/2可达到稳态水平的99%。

7.房室模型的判别标准有三个：

残差平方和Re,拟合度r2,和AIC

8.药动学常用的动力学参数：

Cmax,tmax,t1/2,AUC,F,CL,Vd.

9.药物外排转运体家族有：

MDR,MRP和BCRP等，人有两种P-GP家族：

MDR1，MDR3;

动物有三种：

mdr1a,mdr1b,mdr2.

10.CYP450酶中CYP2D6和CYP2C19呈现出典型的多态性，其特异性的抑制剂分别为奎尼丁，育亨宾和反苯环丙胺。

11.在生物等效性研究中两个试验周期至少应间隔7-8个t1/2.

12.一个完整的口服给药的血药浓度-时间曲线应包括吸收相、平衡相、和消除相，采样间期至少应为3-5个半衰期或采样持续至Cmax的1/10-1/20以后。

13.非线性动力学鉴别的方法有：

参数法和图示法。

14.房室模型具有抽象性、相对性和主观随意性等缺陷，且只适合于描述在体内属于线性动力学特征药物的动态变化规律性，这使其应用受到一定的限制。

简答、论述

第二章药物体内转运

☆一、影响药物胃肠吸收的因素有哪些？

1.药物和剂型2.胃肠排空作用:

食物和药物影响3、首过效应4、肠上皮的外排机制:

肠粘膜上皮上存在P糖蛋白等外排系统5、疾病:

胃肠疾病，一般难预测6.药物相互作用:

包括改变肠腔PH，改变溶解度等

☆二、简述研究肠吸收的研究方法及特点。

1）整体动物实验法：

优点：

能很好地反映给药后药物的吸收过程，目前最常用。

缺点：

（1）不能从细胞或分子水平上研究吸收机制；

（2）生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立；

（3）个体间差异，导致试验结果差异较大；

（4）整体动物研究所需药量大，周期长。

故不适合用于药物开发早期的快速筛选。

2）在体回肠灌流法：

本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。

3）离体肠外翻法：

该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。

4）Caco-2细胞模型法：

Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。

（1）Caco-2细胞易于培养且生命力强，细胞培养条件相对容易控制，能够简便、快速地获得大量有价值的信息;

（2）Caco-2细胞来源是人结肠癌细胞，同源性好，可用来测定药物的细胞摄取及跨细胞膜转运;

（3）存在于正常小肠上皮中的各种转运体、代谢酶等在Caco-2细胞中大都也有相同的表达，因此更接近药物在人体内吸收的实际环境，可用于测定药物在细胞内的代谢和转运机制;

（4）可同时研究药物对粘膜的毒性;

（5）试验结果的重现性比在体法好。

不足：

1）酶和转运蛋白的表达不完整，此外来源，培养代数，培养时间对结果有影响；

2）缺乏粘液层，需要时可与HT-29细胞共同培养。

☆三、研究药物透过血脑屏障的常用方法

1）在体法：

（1）快速颈内动脉注射技术

（2）静脉注射给药后脑部取样技术（3）脑灌流技术（4）脑血管灌流/除去毛细血管技术2）离体法

（1）离体脑微血管片的制备

（2）药物摄取试验3）原代脑微血管内皮细胞（BCEC）培养技术

（1）细胞摄取试验

（2）转运试验

☆四、平衡透析法和超透析法研究药物蛋白结合率的优缺点及注意事项（简答题答点即可，论述则需展开）

1）平衡透析法:

平衡透析法是利用与血浆蛋白结合的药物不透过半透膜，药物可以透过，将血浆蛋白置于一隔室内，平衡时两室游离药物浓度相等，可计算相应的血浆蛋白结合率。

注意事项：

（1）道南（Donnan）效应：

由于蛋白质和药物均带电荷，这样膜两侧药物浓度即使在透析达到平衡后也不会相等。

采用高浓度的缓冲液或中性盐溶液来消除。

（2）药物在半透膜上有无保留：

药物与膜的吸附影响因素较多，结合程度取决于药物的特点及膜的化学特性，当结合程度很高时，就会对结果影响较大可设立一个对照组。

（3）空白干扰：

有时从透析膜上溶解下来的一些成分会影响药物的测定，如用紫外或荧光法，因此在实验之前应该对膜进行预处理，尽可能去除空白干扰。

（4）膜完整性检验：

透析结束后，要检查透析外液中是否有蛋白溢出，即检查半透膜的稳定性，如有蛋白溢出，需换膜重复实验。

（5）当药物在水中不稳定或易被血浆中酶代谢时，不易用此法。

（6）应防止蛋白质的破坏。

2）超过滤法：

在血浆蛋白室一侧加压力或离心力，将游离药物快速通过滤膜进入另一隔室。

而结合型药物仍留在半透膜上的隔室内。

速度快，适用广，但费用相对较高。

（1）根据药物分子量大小采用适当孔径的滤膜。

（2）注意滤膜的吸附问题

（3）过滤速度要适当快且过滤量不宜多，以免打破药物与血浆蛋白结合的原有平衡。

☆五、从药动学的角度分析药物体内疗效差或无效的原因。

a.吸收环节：

药物不易通过肠粘膜被吸收，导致生物利用度太低；

吸收速度太慢，无法达到有效血药浓度。

b.分布环节：

药物不易通过生物膜而进入靶器官发挥疗效c.代谢环节：

药物首关消除较强或代谢太快，半衰期太短。

第三章药物代谢研究

☆一、最重要的代谢酶——P450酶，其生物学特性：

1）P450酶是一个多功能的酶系：

可以催化多种类型化学结构的底物

2）P450酶对底物的结构特异性不强：

可代谢各种类型化学结构的底物；

3）P450酶存在明显的种属、性别和年龄的差异，种属差异最明显

4）P450酶具有多型性，是一个由多种类型的P450酶组成的一个庞大家族：

5）P450酶具有多态性：

按代谢速度快慢可分为强代谢型和弱代谢型。

6）P450酶具有可诱导和可抑制性，一方面很多化学异物可对P450酶产生诱导作用，使某些P450酶的量和活性明显增加。

另一方面，许多化学异物包括许多药物可以选择性地抑制某些P450酶，使其活性明显降低，因而可以抑制其对其他化学异物的代谢。

二、影响药物代谢的因素：

1、代谢相互作用，参与药物代谢的P450酶的一个重要的特性就是可以被诱导或抑制

2、种属差异性，不同种属的P450同工酶的组成是不同的，因此同一种药物在不同种属的动物和人体内的代谢途径和代谢产物可能是不同的

3、年龄和性别的差异，药物代谢的年龄差异主要在儿童和老年人中表现，这是因为集体的许多生理机能和年龄有关

4、性别的影响，药物代谢存在一定的性别差异，但这一差异没有年龄差异那么显著，且其在人体内的代谢性别差异没有动物那么明显

5、遗传变异，遗传变异是造成药物的体内过程出现个体差异的主要原因之一

6、病理状态，肝脏是药物的主要代谢器官，因此当肝功能严重不足时，必然会对主要经肝脏代谢转化的药物的代谢产生非常显著的影响。

第四章经典的房室模型理论

☆一、房室模型划分的依据以及动力学特征

1、房室模型：

方式模型理论从速度论的角度出发，将整个机体视为一个系统并将该系统按动力学特性划分为若干个房室，把机体看成是由若干个房室组成的一个完整的系统，称之为房室模型。

2、房室划分的主要依据：

药物在体内各组织、器官的转运速率而确定的，只要药物在其间的转运速率相同或相似，就可以归纳为一个房室。

（可分为一房室模型、二房室模型、多房室模型）但这里所指的房室只是数学模型中的一个概念，并不代表解剖学上的任何一个组织或器官，因此房室模型的划分具抽象性和主观随机性。

一房室即药物全身各组织部位转运的速率是相同或相似的；

二房室则分成中央室和外周室。

3、动力学特征：

在应用房室模型研究药物动力学特征时，常把机体描述为由一些房室组成的系统，并假定药物在各房室的转运速率以及药物从房室消除的速率均符合一级反应动力学。

因此其动力学过程只属于线性动力学，只适合于描述属于线性动力学特征药物的体内过程。

二、房室模型的判别和选择

一般可用半对数图进行初步判断，再用计算机进行拟合。

三个判别标准：

残差平方和Re、拟合度r2、AIC的值。

目前公认的是AIC。

AIC=NlnRe+2PN为实验数据个数P是所选模型参数个数，Re是加权残差平方和。

P=2NRe=∑Wi（Ci-Ci^）2Wi为权重系数（血药浓度范围太宽时）

☆三、药动学参数的生理及临床意义

1、药动学参数的生理意义：

药动学参数是反映药物在体内动态变化规律性的一些常数，如吸收、转运和消除速率常数、表观分布容积、消除半衰期等，通过这些参数来反映药物在体内经时过程的动力学特点及动态变化规律性。

2、药动学参数的临床意义：

（1）是临床制定合理化给药方案（包括剂量、给药间隔、最佳给药途径等）的主要依据之一。

1）根据药动学参数的特性，设计和制定安全有效的给药方案，

2）针对不同的生理病理状态，制定个体化给药方案，提高用药的安全有效性。

（2）有助于阐明药物作用的规律性，了解药物在体内的作用和毒性产生的物质基础

☆四、一房室模型

一房室模型的动力学特征：

1.药物进入体内迅速在各组织间达平衡

2.各组织间转运的速度相同，但达平衡后各组织部位药量不一定相等

3.消除和转运属于一级过程

4.静脉给药后C-t曲线呈典型的单指数函数特征，即血药浓度的半对数与时间呈直线关系

A、单剂量给药：

1、静注给药，lnc=lnco-ktt1/2=0.693/kV=xo/coCL=kVAUC=co/k=xo/Vk

动力学特征：

（1）血药浓度以恒定的速度随时间递减。

（2）消除半衰期与初浓度co无关。

（3）AUC与给药剂量xo成正比。

2、静脉滴注：

（1）血浓随时间递增，当

（2）稳态水平的高低取决于滴注速率，

和

成正比。

（3）达稳态所需时间取决于药物的消除半衰期，而与

无关。

（4）期望稳态水平确定后，滴注速率即可确定：

3、静注加静滴：

（见五）

B、多剂量给药：

特征：

1.临床上为达到期望的疗效常常采用多剂量给药以维持有效的血浓，按一级过程处置的药物连续多次给药后，血浓呈现有规律的波动。

2.随着给药次数的增加，血药浓度不断递增，但递增的速度逐渐减慢，直至达到稳态水平，此时若继续给药则血药浓度在稳态水平上下波动。

3.达到稳态水平取决于药物半衰期，而与给药次数和给药间隔无关。

五、什么是负荷剂量，为什么要有负荷剂量？

（静注加静滴注中出现）

负荷剂量：

凡次剂量即可使血药浓度达到稳态的剂量。

临床上对于半衰期较长的药物采用静脉滴注给药时，欲达到期望的稳态水平需要较长的时间，为迅速达到还水平，并维持在该水平上，可采用滴注开始时给予静注负荷剂量，使血药浓度瞬时达到期望的Css水平。

负荷剂量Xss=CssV，维持该水平所需要的滴注速率为ko=CssVk.

☆六、房室模型存在的问题：

经典的房室模型是依据药物在其中的转运速度的差异而划分的，所谓的房室并不代表任何的生理和解剖上的组织器官，因此具有相对性、抽象性、主观随意性等缺陷。

且只适合于描述在体内为线性动力学特征的药物；

因此在使用时应注意其前提假设。

第五章非线性药物动力学

☆一、什么是非线性药物动力学？

近年来研究进展有哪些？

一些药物由于酶促转化时药物代谢酶具有可饱和性，其次肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性，此时药物的消除呈现非一级过程,一些药动学参数如药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、Cmax等也不再与剂量成正比变化。

上述这些情况在药动学上被称之为非线性动力学。

研究进展：

（1）最近新发现了一些非线性消除的药物，如抗胃酸药奥美拉唑，抗胆固醇药氟伐他汀等。

（2）其他因素引起的药物非线性消除现象。

在作用机制研究上也注意到了药物本身以外的因素，如赋形剂或者药物的主要代谢产物对肝药酶的抑制作用而导致的非线性药动学现象。

（3）新技术在非线性药物动力学研究中的应用。

如采用稳定同位素标记等。

（4）药物的非线性结合研究，除了吸收和代谢外，近年来发现蛋白结合也可引起的非线性代谢。

☆二、若某药物存在非线性消除现象，如何设计一个试验予以证实？

①作图法：

药物静注后，作lgc-t图，若呈明显的上凸曲线可考虑为非线性动力学，若为直线或下凹曲线则可初步判断为线性动力学

②参数法：

对同一受试者给予不同的剂量，分别计算AUC值，若AUC与X0间呈比例，说明为线性，否则为非线性。

若AUC随剂量增加较快，可考虑为非线性消除；

若AUC随剂量增加较慢，血管外给药的情况下可考虑为吸收出现饱和，即非线性吸收。

☆三、简述非线性消除和非线性吸收药物的AUC与计量之间的关系有何不同？

☆四、非线性药物动力学的动力学特征

1．高浓度时为零级过程。

2．低浓度时为近似的一级过程。

3．消除速率和半衰期不再为常数，而与初浓度C0有关。

4．AUC与剂量不成比例。

第六章非房室模型的统计矩方法

一、什么是药动学数据解析的统计矩方法？

与房室模型法相比有何优缺点？

非房室模型的统计矩方法以概率论和数理统计学中的统计矩（StatisticalMoment）方法为理论基础，对数据进行解析，包括零阶矩、一阶矩和二阶矩，体现平均值、标准差等概念，反映了随机变量的数字特征。

在药动学中，零阶矩为AUC，和给药剂量成正比，是一个反映量的函数；

一阶矩为MRT，反映药物分子在体内的平均停留时间，是一反映速度的函数；

二阶矩为VRT，反映药物分子在体内的平均停留时间的差异大小。

非房室模型的最基本的优点是：

1）限制性假设较少，只要求药时曲线的尾端符合指数消除。

2）虽然统计矩公式推导依旧复杂，但公式的使用与经典房室模型相比简单的多。

3）前提假设少，应用广泛。

4）对药物的情况了解不清楚时应用最好。

5）解决了不能用相同房室模型拟合全部实验数据的问题。

（例如，有的实验对象其数据符合一房室模型，另有部分对象数据符合二房室模型，很难比较各参数。

而用非房室模型分析，不管指数项有多少，都可以比较各组参数，如AUC、MRT、Cl等。

但是从另一个角度看，这也是非房室模型的缺点，不能提供药时曲线的细节，只能提供总体参数。

由于房室模型长期作为标准方法，集中惯例和教条，忽视了方法的假设和限制，目前存在不少滥用和错误，忽视了模型的前提和假设。

例如，对于缓控释制剂，或者吸收不规则的制剂，药物的吸收很难采用指数形式进行描述，但是目前还是有不少文献进行Ka的拟合。

这种情况下房室模型拟合出来的理论参数往往和实际相差很大。

统计矩方法如果拟合理想，可选择拟合值进行计算，如果拟合不理想，也可采用实测值计算，比较灵活。

）

非房室模型的最基本的缺点：

同一个AUC可能有无数条曲线，不能提供药时曲线的细节，只能提供总体参数。

二、统计矩法可解决哪些药动学问题？

解决不能用相同房室模型拟合全部实验数据的问题。

例如，有的实验对象其数据符合一房室模型，另有部分对象数据符合二房室模型，很难比较各参数。

可解决生物利用度和各种量的计算问题。

第七章药物制剂生物利用度及生物等效性评价

☆一、为什么用Tmax和Cmax代表吸收速度而不用Ka？

药物吸收速度快，则其峰浓度高，达峰时间短，因此，用Tmax和Cmax代表吸收速度，而且直接就能从药时曲线上看出来，能直观准确的反应出给药后药物的吸收速度，具有实际意义。

Ka为吸收速率常数，是药物在一定条件下的基本性质，为一固定值，但Tmax和Cmax会随环境不同而改变，所以更准确。

☆二、BA/BE在创新药物研发的作用

新药研究阶段：

a.比较改变新药处方、工艺后制剂能否达到预期的生物利用度，确定处方和工艺的合理性。

b.改变剂型，与原剂型比较来确定新剂型的给药剂量，也可以通过BE来证实新剂型与原剂型是否等效

临床试验阶段：

a.寻找药物无效或中毒的原因。

b.仿制药品可以通过BE研究来证明仿制产品与原创药是否生物等效，是否可以替换使用。

处方工艺的评价和生产控制，处方成分、比例以及工艺发生改变要进行BEBA研究，考查是否生物等效。

☆三、BE试验中仿制药的生物利用度提高了是否可行？

为什么？

不太可行，生物利用度提高，则出现“不等效”结果。

考察仿制药的吸收速度与程度（即生物利用度）是否与被仿制药一致是生物等效性研究最直接的目的，两者生物利用度的差异会影响到药物的疗效和安全性。

生物利用度提高了，风险性也提高了，易达到中毒剂量。

☆四、举例说明何种情况下BE和临床等效性之间不相关

有些药物例如盐酸小檗碱口服后抑制肠道菌群的转化二糖成单糖的功能，不经过血液循环直接起效，或仅在局部起效，此时临床非劣效就与生物利用度无关了。

肠道粘膜保护剂枸橼酸铋钾，在胃肠道直接发挥作用，此时测量生物利用度不是为了疗效，而是为了控制铋吸收后的不良反应，也两者也不相关。

五、BE试验中

1、如何选择参比制剂？

进行绝对生物利用度研究时，选静脉注射剂作为参比制剂；

进行相对生物利用度研究时，首先考虑选择国内外已上市的相同剂型的市场主导制剂或被仿制的制剂作为参比制剂。

只有在国外没有相应制剂时，才考虑用其他类型的制剂作为参比制剂。

2、如何对待受试者？

赫尔辛基宣言，最新宣言中规定：

每一项设涉及人体的生物医学研究，必须仔细评估对受试者可能预见到的危险性，并与可能预见的受试者和其他人的收益比较傲后方可进行，关注受试者的利益，必须总是超过科学与社会的利益。

对涉及人体的实验，学术上或是社会的利益绝不应该优先于受试者的健康。

雌激素类药物应选择女性受试者；

肿瘤药，或有强烈首剂效应，应选择患者；