伏立康唑的PKPD研究张学会精品文档.ppt
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江苏盛泽医院江苏盛泽医院江苏盛泽医院江苏盛泽医院张学会张学会张学会张学会2014.9.302014.9.302014.9.302014.9.30专科药物交流专科药物交流伏立康唑伏立康唑真菌感染不容忽视真菌感染不容忽视WHO统计,能引起人类疾病的真菌约有270余种,尤其是深部真菌,可侵袭心、肺、血液、胃肠等人体各个器官和系统。
真菌感染已成为临床感染学中不可忽略的一部分。
血管血管眼睛眼睛肺肺肝肝大脑大脑心脏心脏脾脾肾肾脚脚腿腿|侵袭性曲霉病在造血干细胞移植患者中发病率达侵袭性曲霉病在造血干细胞移植患者中发病率达17.5%,而死亡率,而死亡率高达高达87%。
念珠菌在院内血流感染的主要致病菌中排第念珠菌在院内血流感染的主要致病菌中排第4位,但死位,但死亡率高居第亡率高居第1位。
位。
侵袭性真菌感染威胁人类健康侵袭性真菌感染威胁人类健康2001-2010年法国侵袭性真菌感染发病趋势年法国侵袭性真菌感染发病趋势21.MartinGS,etal.NEJM2003;348:
1546-54.2.Bitar,Lortholary,Strat,etal.EmergInfectDis2014;20:
1149-55.1979至至2001年美国医院脓毒血症流行病学年美国医院脓毒血症流行病学1剂型:
剂型:
德阳华康药业有限公司德阳华康药业有限公司丽珠集团丽珠制药厂丽珠集团丽珠制药厂北京博康健基因科技北京博康健基因科技成都华神成都华神亿邦制药亿邦制药晋城海斯制药晋城海斯制药辉辉瑞瑞第二代三唑类广谱抗真菌药物。
第二代三唑类广谱抗真菌药物。
伏立康唑伏立康唑(voriconazole,VRC)化学结构:
化学结构:
作用机制:
作用机制:
麦角固醇是真麦角固醇是真菌保持细胞膜的结构菌保持细胞膜的结构完整和发挥膜相关蛋完整和发挥膜相关蛋白功能所必需的重要白功能所必需的重要成分。
成分。
|抗菌谱抗菌谱抗菌谱抗菌谱:
对侵袭性曲霉属、耐氟康唑的念珠菌属、镰胞菌属、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌和新生隐球菌等均具有较好的抗菌活性;对毛霉菌等接合菌无效。
儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南(2009)(2009)IDSA曲霉病治疗指南(曲霉病治疗指南(20082008)重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007)(2007)血液病血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准(2007)(2007)治疗侵袭性真菌感染首选。
伏立康唑的药动学及生物利用度伏立康唑的药动学及生物利用度组织穿透性强可广泛渗透入机体组织,稳态浓度下的分布容积为可广泛渗透入机体组织,稳态浓度下的分布容积为4.6L/Kg.玻璃体:
玻璃体:
38%房水:
房水:
53%脑脊液:
脑脊液:
22%-100%脑组织:
脑组织:
200%-300%肺泡肺泡/上皮衬液:
上皮衬液:
平均平均1100%1.ElterTetal.IntJAntimicrobAgents.2006;28:
262-265.2.CapitanoBetal.AntimicrobAgentsChemother2006;50:
1878-1880静脉滴注和口服两种给药途径可以互换静脉滴注和口服两种给药途径可以互换一项由一项由4242位健康男性志愿者参加的随机、双盲、平行、安慰剂对照研究。
位健康男性志愿者参加的随机、双盲、平行、安慰剂对照研究。
.PurkinsLetal.AntimicrobiAgentsChemothe.2002;46:
2546-2553.口服吸收迅速而完全,给药后口服吸收迅速而完全,给药后1-21-2小时达血药峰浓度;口服后绝对生物利用率达小时达血药峰浓度;口服后绝对生物利用率达96%96%静注静注77天后贯序口服给药,平均血浆谷浓度保持稳定天后贯序口服给药,平均血浆谷浓度保持稳定静脉滴注和口服两种给药途径可以互换开放、随机、双向、交叉临床试验研究对象:
研究对象:
12例健康男性受试者。
方法:
方法:
口服伏立康唑200mgQ12h,6d。
服用时分别给予食物和2h内禁食,中间间隔7d脱洗期。
一、食物对伏立康唑药动学影响的研究一、食物对伏立康唑药动学影响的研究高脂早餐(脂肪含量约45克)、低脂早餐(脂肪含量约9克)7:
30Plasmaconcentration-versus-timeprofilesofvoriconazole标准午餐。
13:
00高脂晚餐(脂肪含量约50-70克)、低脂晚餐(脂肪含量约9克)18:
00、19:
10结论:
与空腹相比较,食物可降低伏立康唑生物利用度约22%。
开放、随机、双向、交叉临床试验研究对象:
研究对象:
20例健康受试者。
二、二、二、二、CYP2C19CYP2C19基因型与伏立康唑药动学基因型与伏立康唑药动学基因型与伏立康唑药动学基因型与伏立康唑药动学静脉与口服400mg伏立康唑不同不同不同不同CYP2C19CYP2C19基因型人群的药动学参数基因型人群的药动学参数基因型人群的药动学参数基因型人群的药动学参数给药方法给药方法:
术后第一日静脉给予伏立康唑6mg/kg,2h静脉滴注q12h;第二日立即口服200mgbid,持续用药3个月。
采样时间:
采样时间:
第二次静脉给药及口服最少5剂的0、0.5、1、1.5、2、4、6、8、和12h。
研究对象:
研究对象:
13例肺移植患者。
三、肺移植患者生物利用度研究三、肺移植患者生物利用度研究Plasmaconcentration-versus-timeprofilesofvoriconazolePopulationpharmacokineticanalysis.45.9%82.9%82.9%给药方法给药方法:
移植术后立即口服或鼻饲200mgbid。
采样时间:
采样时间:
收集口服至少5剂(5-15剂,平均7剂)给药0、0.5、1、1.5、2、4、6、8、和12h的血样。
研究对象:
研究对象:
15例肝移植患者。
四、肝移植患者伏立康唑药动学研究四、肝移植患者伏立康唑药动学研究Plasmaconcentration-versus-timeprofilesofvoriconazole15例肝移植患者的血药浓度时间曲线肝移植患者的平均血药浓度肝移植患者的药动学变化总清除率、表观分布容积以及吸收滞后时间随着术后时间而下降,手术7后逐渐达稳定水平。
采样时间:
采样时间:
静脉滴注与口服给药0、0.5、1、1.5、2、4、6、8、和12h的血样。
研究对象:
研究对象:
免疫力低下的儿童。
中性粒细胞减少症或白血病、淋巴瘤、再生障碍性贫血、骨髓及造血干细胞移植者免疫低下儿童的生物利用度免疫低下儿童的生物利用度免疫低下儿童的伏立康唑药动学参数免疫低下儿童的伏立康唑药动学参数免疫低下儿童的伏立康唑药动学参数免疫低下儿童的伏立康唑药动学参数免疫低下儿童的伏立康唑药动学参数免疫低下儿童的伏立康唑药动学参数p血液恶性肿瘤,中性粒细胞减少MICAUCMIC主要参数主要参数TMICPAE,T1/2,AUIC403020100浓度(mg/L)Cmax/MICTMIC0.581624两性霉素B棘白菌素类AUC/MIC唑类PAEMIC小时依据依据PK/PD的抗真菌药物分类的抗真菌药物分类AndesD.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:
1179-1186.伏立康唑的伏立康唑的PK/PD参数参数-AUICAndesD,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2003Oct;47(5):
3165-9.R2=82%R2=63%R2=75%游离药物AUC24h/MIC游离药物Peak/MIC游离药物%TMICLog10菌落计数/肾的变化播散性白色念珠菌感染中性粒细胞缺乏小鼠模型,给予伏立康唑24h后评估体内PK/PD参数%TMIC、AUC24h/MIC及Peak/MIC的关系。
非线性回归分析表明,AUC/MIC是最佳的疗效评估指标。
一一项项伏立康唑伏立康唑体内抗菌活性与药动学参数关系的基础研究体内抗菌活性与药动学参数关系的基础研究伏立康唑伏立康唑PK/PD参数与治疗目标参数与治疗目标PK/PD参数AUIC值25:
治疗有效率较低。
25:
有较好的疗效。
32:
疗效较佳。
伏立康唑的预期PK/PD参数AUIC值应在25以上。
治疗有效率(%)CarolinaSerena,FelixGilgado,Marcetal.AAC.2006;50(6):
2240-43.伏立康唑对曲霉菌体外伏立康唑对曲霉菌体外PK/PD新模型新模型该模型由外室该模型由外室EC(含(含700毫升肉汤培毫升肉汤培养基的玻璃烧杯)和内室养基的玻璃烧杯)和内室IC(含有(含有10ml肉汤培养基的半透纤维素膜)肉汤培养基的半透纤维素膜);加热磁力搅拌器(加热磁力搅拌器(37、2rpm)、)、无药培养基无药培养基。
Al-Saigh,Elefanti,Velegraki,etal.ACC.2012;10:
5321-7.不同剂量伏立康唑不同剂量伏立康唑PK/PD参数参数PTA进行模拟进行模拟该体外动态模型可以预测体内伏立康唑治疗曲霉菌的结果。
Al-Saigh,Elefanti,Velegraki,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012;56(10):
5321-7.Al-Saigh,Elefanti,Velegraki,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012;56(10):
5321-7.达标概率(达标概率(PTAPTA)表示不同给药方案达到PK/PD参数目标值的概率。
伏立康唑治疗曲霉菌伏立康唑治疗曲霉菌PK/PD目标值目标值Siopi,Mavridou,Mouton,etal.JAntimicrobChemother2014;69:
1611-19.Siopi,Mavridou,Mouton,etal.JAntimicrobChemother2014;69:
1611-19.采取三种不同的标准方法对伏立康唑治疗曲霉菌药敏折点进行测试,并用蒙特卡洛模拟人类PK/PD目标值及与毒性反应之间的关系。
CLSI:
美国临床实验室标准化协会EUCAST:
欧洲药敏试验委员会MTS:
MIC测试条法不同MIC的PK/PD目标值与毒性反应关系该体外模型该体外模型ffAUCAUC1212/MIC/MIC=24.7=24.7以往体内模型以往体内模型ffAUCAUC2424/MIC/MIC=25=25相差约2倍,但无统计学差异。
1、可能是由于体内的实验性曲霉菌模型存在中性粒细胞。
2、表明中性粒细胞可能增加唑类抗真菌药的活性。
IdentificationoffactorsinfluencingthepharmacokineticsofvoriconazoleandtheoptimizationofdosageregimensbasedonMonteCarlosimulationinpatientswithinvasivefungalinfections侵袭性真菌感染患者伏立康给药方案优化侵袭性真菌感染患者伏立康给药方案优化研究目的:
评价伏立康唑在侵袭性真菌感染患者中群体药动学特征,寻找影响伏立康唑PK/PD参数变化的因素,并对给药方案进行优化。
研究方法:
采用蒙特卡洛模拟法(MonteCadosimulation,MCS)。
在患者人群中对6种给药方案进行了10000次模拟。
MCS对给药方案的优化对给药方案的优化对给药方案的优化对给药方案的优化Figure3.ProbabilitythatapharmacodynamicvaluefAUC24/MIC25isachievedataspecificMIC200mg/q12h.i.v.300mg/q12h.i.v.100mg/
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