弥漫大B淋巴瘤 患者指南 版全文翻译完毕淋巴瘤之家Word格式文档下载.docx

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利妥昔单抗，brentuximabvedotin，来那度胺±

利妥昔单抗，单用利妥昔单抗。

五、我该如何做选择？

本翻译由昆明总医院（原43医院）血液科的医生集体完成,欢迎转载，转载时请注明出处“昆明总医院血液科”。

一、什么是淋巴系统？

淋巴系统是人体的13个系统之一，它将体液带回血液，并杀灭病菌。

因此，它对血液循环起补充作用，且是人体抵抗力的主要组成部分。

细胞是组成人体组织的最基本单位，细胞间隙有液体成份，这些液体称为组织间液。

大多数组织间液由血浆渗出血管而来。

当组织间液增多时，几乎都被引流回血管内。

但少部分被引流至淋巴管，此时称为淋巴液，淋巴液经过淋巴管最后回到血管。

淋巴系统还收集消化道吸收的脂肪和维生素。

进食后，胃肠道将食物变成液体状，这些液体进入小肠，在小肠里，脂肪和一些维生素被吸收进入淋巴管。

这些含有脂肪的淋巴液称为乳糜液，通过淋巴管进入血流。

淋巴液通过淋巴结时会被过滤。

人体淋巴结中分布着大量的淋巴组织。

人体内有数百个淋巴结（见图1.1）。

大量的淋巴结存在于胸腔正中、颈部、腋窝、腹股沟、盆腔、胃肠道。

图1.1淋巴系统杀灭身体内的致病菌，并将淋巴液引流回血液淋巴结和其他淋巴组织中含有大量的淋巴细胞（白细胞的一种），淋巴液中也有淋巴细胞。

淋巴细胞帮助杀灭病原体。

淋巴细胞有三种类型：

NK细胞（自然杀伤细胞）、B细胞、T细胞。

淋巴细胞在骨髓中生成，并通过血液迁移至淋巴系统。

人体中含有许多淋巴细胞的其他部位，也被归于淋巴系统。

在儿童，胸腺是T细胞发育成熟的场所，脾脏中的淋巴细胞能过滤并破坏血液中的病原体。

扁桃体则杀灭口腔及鼻部淋巴液中的病原体。

胃肠道、甲状腺、乳腺、肺、眼和皮肤组织中，也有小群的淋巴组织。

二、什么是弥漫大B淋巴瘤？

该病是如何发生的？

肿瘤是起源于细胞的病变。

淋巴瘤则是起源于淋巴细胞的肿瘤。

淋巴瘤分为两大类型：

霍奇金淋巴瘤（亦有译作何杰金淋巴瘤或霍奇金病，何杰金或霍奇金均为英文的音译）和非霍奇金淋巴瘤（也有译作非何杰金淋巴瘤）。

霍奇金淋巴瘤的典型特征为R-S细胞。

约90%的非霍奇金淋巴瘤为B细胞淋巴瘤，约10％的为T细胞淋巴瘤。

少数非霍奇金淋巴瘤的起源细胞不明。

已知大多数霍奇金淋巴瘤是起源于B细胞。

因此，研究人员倾向于认为霍奇金和非霍奇金淋巴瘤具有相关性。

DLBCL是非霍奇金淋巴瘤中的一种，是起源于B细胞的肿瘤。

根据细胞发育阶段的不同，B细胞分为不同的类型，因此B细胞肿瘤也就种类繁多。

B细胞成熟的过程中，其生成抗体的能力也在变化。

抗体是Y形的蛋白，当B细胞遇到抗原时即生成抗体。

一些抗原来自人体外，这些抗原包括病毒、细菌、化学物质等。

人体组织细胞中的正常成份也能成为抗原。

抗体与抗原结合，并使人体的免疫系统作出反应。

DLBCL是起源于接触过抗原的B细胞。

有些DLBCL起源于淋巴器官中的被称为“工厂”部位的B细胞，这些“工厂”的学名叫生发中心。

当接触到外来抗原时，淋巴结或淋巴组织中会形成生发中心。

B细胞在生发中心发生各种变化，最终变成能产生抗体的细胞。

另一些DLBCL则起源于生发中心释放的B细胞。

细胞内，基因决定了新细胞的生成，并控制细胞的行为。

基因是包含遗传信息的DNA链，而DNA聚集后形成染色体（见图1.2）。

基因的变化（突变）导致正常B细胞变成肿瘤细胞。

科研工作者仍然在努力弄清基因突变的原因以及肿瘤发生的原因。

图1.2细胞中的遗传物质。

大多数人体细胞包含“生命蓝图”，我们的身体即根据此“蓝图”形成，并发挥功能。

此蓝图位于染色体内，染色体是DNA链聚集并环绕蛋白而形成的。

基因是带有特定信息的DNA片段，人体根据这些信息形成新的细胞，并控制细胞的行为。

人体有约24000个基因。

肿瘤细胞和正常细胞不同。

首先，突变导致肿瘤细胞生长更快，寿命更长。

正常细胞只在身体需要时才生长并分裂成新的细胞，当细胞衰老或被破坏时，则死亡（如图1.3）。

相反，肿瘤细胞则在身体并不需要时，也生成新的细胞，而且这些细胞不会死亡。

随着时间的延长，淋巴瘤细胞会在组织中形成包块，并通过血液或淋巴液迁移到身体的其他部位。

如果不治疗，肿瘤会导致器官功能丧失。

图1.3正常的细胞生长和肿瘤细胞生长。

在身体需要时，正常细胞才生成新的细胞，当衰老或破坏时，则死亡。

而肿瘤细胞不同，因为基因的异常改变，肿瘤细胞则快速生成新的细胞，其寿命也更长。

三、我是否患上弥漫大B淋巴瘤？

DLBCL首先出现的表现之一是快速长大的包块。

包块常位于颈部、腋窝或腹股沟的淋巴结，但也可位于其他部位，常见的其他部位是胃肠道。

当医生怀疑肿瘤时，需要做检查。

为诊断是否为DLBCL的检查如下。

活检

为诊断肿瘤，需要取出部分或全部肿块，此即活检。

是否全部或部分切除，取决于肿块在身体中的部位。

细针抽吸或细针活检则是用针从包块中取出很小一块标本，除非肿瘤无法行手术活检，否则不宜使用细针的方法来单独诊断DLBCL。

即使细针抽吸或活检未发现肿瘤的证据，仍然不能完全排除淋巴瘤。

如果细针的方法和手术切除一起使用，价值更高。

然而，细针的方法只应该在无法手术活检时才使用。

血液病理学检测

活检的标本将送往病理科。

病理医生专门检测细胞以发现疾病。

诊断DLBCL的病理医生应该精于血液病理。

血液病理学家花大量的时间研究血液、骨髓和淋巴结，因此，他们精于诊断血液肿瘤。

血液病理学家将用显微镜仔细观察样本。

肿瘤细胞的形态将有助于判断肿瘤的类型，DLBCL的命名即基于其形态。

这种类型的淋巴瘤细胞体积大，而且弥漫性生长，而不是成团生长。

观察到的结果将被记在病理报告中，你有必要复印一份病理报告，病理结果是制定治疗计划的基础。

蛋白检测

为明确诊断，血液病理学家需要检测细胞表面的蛋白标记，这样的检测叫做免疫表型分析。

DLBCL的蛋白标记有共同的特点（见图1.4）。

通过这些蛋白标记，可以判断是否为GCB（生发中心B细胞的英文缩写）或非GCB型。

图1.4CD20蛋白。

DLBCL具有常见的膜蛋白表达模式，包括CD20、CD45阳性，CD3阴性。

免疫表型是用来检测细胞表面蛋白的。

免疫组化是用来检测细胞表面蛋白标记的—---先用化学标记物处理细胞，再用显微镜观察细胞。

免疫组化要检测以下标记：

BCL2,BCL6,CD3,CD5,CD10,CD20,CD45,IRF4/MUM1,Ki-67,MYC。

DLBCL常常为CD20和CD45阳性，CD3阴性。

有些情况下，需要鉴定淋巴瘤的亚型，因此，有必要加做下列检测：

ALK,CD30,CD138,cyclinD1,EBER-ISH,HHV8,SOX11,kappa和lambda轻链。

轻链蛋白是抗体的一部分。

流式细胞分析是一种检测细胞表面蛋白的新方法，检测时，先在细胞中加入一种能发光的染料，接下来，将液体标本加入流式细胞仪。

这种机器能检测数千个细胞的表面蛋白。

流式细胞检测可以对免疫组化的方法进行补充。

需要检测的蛋白标记如下：

CD45,CD3,CD5,CD10,CD19,CD20,kappa和lambda轻链蛋白。

基因检测

如果免疫组化发现DLBCL为GCB型，并MYC、BCL2或BCL6阳性，则建议行基因检测，以检测MYC、BCL2、BCL6基因是否有重排。

基因重排指的是一个基因与另一个基因融合，形成一个新的基因。

染色体和FISH检测可以用来判断有无基因重排。

DLBCL如果有MYC基因重排和BCL2或BCL6重排，则称之为“双打击”淋巴瘤。

如果前述三个基因均有重排，则称之为“三打击”淋巴瘤。

这些淋巴瘤生长速度超过其他类型。

100个DLBCL患者中，有2～11个患者可能是双打击淋巴瘤。

四、小结

淋巴系统包括淋巴液、淋巴管和淋巴器官，它的主要作用是杀灭病原菌，并将组织液输送回血液。

淋巴瘤是起源于淋巴细胞的肿瘤。

DLBCL是一种起源于生发中心或生发中心后B细胞的淋巴瘤。

DLBCL是一种快速生长的肿瘤，可以从一个淋巴结区域扩展到其他淋巴结区域，或扩展到淋巴系统以外。

要诊断DLBCL必须行活检。

应该由对血液病理有经验的病理专家来进行诊断，下结论前，需要行一系列检测，以判断细胞类型、表面蛋白，有可能要做基因检测。

病史包括以前的得病经历和用药史。

你将被问到以前得过的病、受过的伤、健康状况等。

有些疾病跟家族有关，因此，医生会问到近亲属的健康状况。

DLBCL的表现包括肿大淋巴结、乏力、腹胀、恶心。

还可能引起“B症状”。

B症状包括发热、入睡后出汗、未节食的情况下体重减轻。

如果你有这些情况，一定要告诉医生。

病史是制定治疗计划前要收集的资料之一。

表2.1是治疗前需完善的检查。

二.体格检查

医生通常在询问病史时进行体格检查。

体格检查用来发现疾病的征象。

在检查中，医生会听诊你的肺、心、肠。

触诊你身体的某些器官，以判断是否大小正常、柔软或坚硬、有无疼痛。

本病通常导致淋巴结肿大，因此淋巴结多的区域都需要被检查，包括你的颈部、喉部、腋窝、腹股沟、骨盆和胃肠周围。

肝脾大小也要评估。

医生还要评定你的体能状态，体能状态指你进行日常活动的能力。

医生通过体能评分来评估你是否能耐受某些化疗。

通常采用ECOG（东部肿瘤协作组）评分法，它的评定分数从0到4，分数越低表明你的体能状态越好。

三.血液检查

血液检查有助于了解肿瘤侵犯的范围，也可查出你可能合并的其它疾病，其中包括与DLBCL相关的疾病。

治疗要兼顾你所患的全部疾病。

与DLBCL相关的血液检查有：

1.全血细胞计数加分类：

检测血液样本里不同细胞的数量，包含了白细胞、红细胞和血小板的数量。

因为淋巴瘤或其他疾病的影响，你的血细胞计数可能高也可能低。

这是最基本的检查，可了解你的整体健康状况。

白细胞有很多种，要计数不同种类细胞的数目，并判断比例是否失衡。

如果白细胞数目或比例异常，医生还要查找原因。

2.乳酸脱氢酶：

是一种存在于大多数细胞中的蛋白质。

当细胞损伤时，会进入血液。

因此，高浓度的乳酸脱氢酶是细胞损伤的迹象，可以由肿瘤和其他疾病引起。

如果跟淋巴瘤相关，增高的乳酸脱氢酶可能标志着肿瘤累及范围较广。

3.生化指标：

血液中的化学物质来自于你的肝脏、肾脏、骨骼和其他器官。

通过检测血液中的多种化学物质，可显示化学物质是否过高或过低，其水平异常可以由肿瘤或其他疾病引起。

4.尿酸：

一些患有DLBCL的人有发生肿瘤溶解综合征的危险。

如果细胞死亡所释放的废物不能快速清除出身体，则可能发生肿瘤溶解综合征，造成血液中尿酸增高、肾损害和严重的电解质紊乱，严重时可能危及生命。

肿瘤溶解综合征可以发生在进行高强度治疗的DLBCL患者身上，治疗在短时间内杀死很多肿瘤细胞，并快速生成很多废物。

医生在治疗前会检测你的尿酸水平，并用一些药物来预防肿瘤溶解综合征的发生。

整个化疗过程大量喝水也有助于排出尿酸，可以询问你的治疗团队来获得更多的信息。

5.乙肝检测：

在DLBCL的治疗中，乙肝是一个重要的因素。

由于淋巴瘤和一些药物的原因，尤其是利妥昔单抗，乙肝可以再次变得活跃。

告诉医生你是否感染过肝炎。

医生也会检测是否有乙肝。

6.β2微球蛋白：

很多种细胞都可以生成该蛋白，包括淋巴瘤细胞。

如果排除其它因素的影响，血液中高水平的β2微球蛋白则是肿瘤扩散的迹象。

这个检查较少用于DLBCL，但有时是有用的。

7.HIV检测：

如果有HIV，处理它也是DLBCL治疗方案的重要部分。

HIV的治疗有助于淋巴瘤的治疗。

而且，合并HIV的DLBCL治疗方案也会不一样。

因此，要告诉医生你是否患有HIV以及做过的治疗。

如果你从未检查过，请询问医生。

四.影像检查

为了制定治疗计划，你的医生要评估肿瘤长了多大，扩散了多远，这称为肿瘤分期。

影像检查可以拍摄你身体内部的照片来确定肿瘤的位置及大小。

这些信息有助于你的医生进行肿瘤分期，也可用于评估肿瘤治疗的效果有多好。

检查前，医生会告诉你如何准备，你可能需要停用某些药物和禁饮食几个小时。

如果你害怕待在狭小的空间里（即幽闭恐惧），请告诉医生，你可能需要一些镇静剂来放松。

影像检查的机器很大。

检查时，你往往要躺着。

至少你身体的一部分会在机器里面。

图2.1显示的是做CT的机器。

图2.1CT机器很大，中间有空洞，检测时，你躺在台子上，慢慢移动，身体的一部分通过空洞。

检查结束后，你可以正常活动。

如果你服用了镇定剂，则需要稍休息一会。

你可能过几天才能知道检查结果，因为放射科医生看影像片子需要时间。

1.PET/CT加或不加做诊断性CT：

PET和CT是两种不同的影像学方法。

当被组合到一起，就被叫做PET/CT扫描。

PET/CT是制定DLBCL治疗计划所必需的检查。

对于PET而言，首先将带放射性的糖示踪剂注入你的身体，示踪剂能通过特殊的相机扫描检测到。

肿瘤细胞比正常细胞更亮，因为前者利用葡萄糖的速度更快。

PET可以显示很小的肿瘤，因为影像的形成是根据葡萄糖的利用（细胞代谢）。

CT是从不同的角度用X线拍摄身体的图片，再用电脑整合X线的图像制作出更清晰的图片。

CT能显示肿瘤的形状和大小。

除了PET/CT以外，你还可能要做胸部、腹部、盆腔CT扫描，扫描时，使用造影剂，会让图片更清楚。

造影剂将通过你手臂的静脉注射到身体里，你也可能要喝一杯造影剂，造影剂可能会让你面部充血或得荨麻疹（过敏所致）。

严重过敏反应很少见。

如果你曾经对造影剂有严重反应，告诉医生和做CT的工作人员。

2.头颈CT和MRI

有些患者可能要做头颈部的影像检查，可能是CT和MRI（磁共振）。

MRI也可能要用造影剂，以让图片更清楚。

五.骨髓检查

骨髓活检时，要取出一小块骨和骨髓来做检测，骨髓抽吸术则要抽吸出少量的骨髓液。

取出的骨和骨髓用来检测肿瘤是否侵犯骨髓。

PET/CT扫描有可能检测出骨头里是否有肿瘤，如果怀疑有，还需要骨髓活检来进一步确诊。

也可能要抽吸骨髓来化验。

如果PET/CT扫描未显示骨头有肿瘤侵犯，那么当你的医生考虑不是DLBCL而更可能是其他淋巴瘤时，才需要做骨髓活检（译者注：

原文如此）。

通常，骨髓检查是同时在髂骨后部做的。

在检查前，你可能会服用少量镇静剂。

你会像图2.2那样躺着。

医生会消毒你的皮肤，然后麻醉骨髓穿刺部位。

穿刺部位感觉麻木后，医生会使用空心针刺入你的皮肤，然后刺入骨头里，并使用注射器抽取骨髓液。

然后用一根稍粗些的针头再次刺入骨头，并反复旋转以取出骨髓。

骨髓检查可能造成骨痛，也可能造成皮肤淤青，这些不适可能持续几天。

骨髓样本会被送到实验室进行检测。

图2.2骨髓活检医生通过骨髓活检以获取骨和骨髓样本。

六.查脑脊液

DLBCL可以播散到脑和脊髓的液体里，这种液体叫脑脊液。

下列因素中，如果有4到6项，DLBCL就很可能出现在脑脊液里。

1.大于60岁

2.乳酸脱氢酶水平高

3.你的体能状况评分≥2

4.肿瘤到了III期或IV期（分期方法稍后说明）

5.肿瘤播散到淋巴结以外的区域超过1处

6.肿瘤转移到了肾和肾上腺

为了确认脑脊液里是否有淋巴瘤，必须检测脑脊液。

为获取脑脊液，需要行腰穿，也可通过腰穿向脑脊液里注射抗肿瘤药物。

腰穿时，你会躺在或坐在操作台上（如图2.3）。

如果躺着，膝盖必须要弯曲靠近你的胸部。

如果坐着，你要稍向前倾，弯腰向下靠近膝盖。

你下背部的脊柱要用麻醉药麻醉，然后，一个细针头会通过脊柱骨间的间隙插入脊髓周围区域，并放出脑脊液。

脑脊液样本会被送到实验室检测。

图2.3腰穿腰穿用于取出脑脊液样本以检测其中是否有肿瘤，也可用于往脑脊液注射药物。

七.预后评分

预后是对疾病结局的预测。

作为治疗计划的一部分，医生会评估肿瘤的预后，有两种方法可以预测DLBCL的预后，肿瘤分期和IPI评分。

1.肿瘤分期

肿瘤分期是用来确定肿瘤扩散范围的一种方式。

DLBCL分期用的是AnnArbor分期系统，该系统将淋巴瘤分为四期。

I期是肿瘤只在一个淋巴结区域。

II期是肿瘤位于横膈同侧的两个或更多个淋巴结区域。

III期是肿瘤位于横膈两侧的淋巴结区域。

IV期是肿瘤广泛播散至淋巴系统以外的区域。

肿瘤分期时，还用字母来区分。

字母A和字母B表示在过去6个月里是否有B症状。

没有症状是A，而有症状是B。

字母E表示淋巴瘤侵犯淋巴结以外的部位，字母X意味着肿瘤体积巨大（直径超过10cm）。

通常来讲，肿瘤分期早意味着预后好。

然而，医生是基于上千例病人的信息来制定肿瘤分期的，因此肿瘤分期给出的是一个平均结果。

它无法说明具体某个病人的预后。

一些病人的实际预后可能比分期系统预期的要好，而另一些人的预后可能比预期的差。

另一些不用于分期的因素也很重要，例如你的身体状况和肿瘤特征。

2.国际预后指数（IPI）

IPI是通过危险因素来评估预后的积分系统。

危险因素是使你发生不良结局的危险增加的因素。

IPI制定于20年前。

在标准的IPI中，5个危险因素分别是：

1.大于60岁；

2.乳酸脱氢酶高于正常值；

3.体能状态评分≥2；

4.肿瘤分期为III期或IV期；

5.侵犯淋巴结以外的部位超过1个。

每个风险因素计为1分。

根据总的评分，再分为四种不同的危险分组。

它们是：

低风险组（0到1分）

低至中等风险组（2分）

中高风险组（3分）

高风险组（大于等于4分）

IPI还有其他版本，有一种只用于60岁以下的患者。

以下每个因素各计1分：

1.肿瘤分期为III期或IV期；

3.体能状态评分≥2分。

0分表示低风险，1分表示低中风险，2分表示中高风险，3分表示高风险。

3.NCCN—IPI

NCCN-IPI是比标准版本的IPI更好的评分方法。

具有以下因素各计1分：

1.41岁到60岁；

2.乳酸脱氢酶在正常值上限的1倍和3倍之间；

3.III期或IV期；

4.淋巴结外侵犯；

5.体能状态评分是2分或以上。

具有以下因素各计2分：

1.61岁到74岁；

2.乳酸脱氢酶水平大于正常值上限的3倍。

年龄大于75岁时，则计3分。

最后计算总分数，并将患者分为以下风险组：

低风险组（0分或1分）

低中风险组（2分或3分）

中高风险组（4分或5分）

高风险组（≥6分）八.心脏检查

一些抗肿瘤药物可能会损伤心脏。

因此，制定治疗方案前，医生会检查你的心脏情况。

如果心脏不好，你可能需要接受其他治疗方案。

为了解心脏情况，你可能要接受下述的两种检查。

1.超声心动图是心脏的影像检查，它使用超声波成像。

检查时，你须躺着，胸部要贴上电极片来记录心跳，然后一个涂有凝胶的探头会探测你的心脏。

你心跳的影像会立即在屏幕上显示。

影像会被记录，留待以后查看。

2.心脏核素显像可以检测出你心脏泵血的功能，不是很常用，但也是一种选择。

检查时，胸部须帖上电极片来记录心跳。

将放射性示踪剂注入静脉，用一种检测示踪剂的相机，来拍摄你心脏的影像。

九.生育与怀孕

一些肿瘤治疗可能影响你的生育能力。

如果你治疗后有生孩子的打算，或不确定，都要告诉你的医生。

在你接受治疗前，咨询生殖科医生是有帮助的。

生殖科医生是专门研究生育的，可以告诉你在治疗后如何才能生育。

接下来也要讨论如何保存生育能力。

如果患者是育龄女性，还要关注怀孕的相关信息。

1.精子冻存

肿瘤治疗后想生育的男性可以冻存精子。

精子冻存是把精液储存起来备用，保存于液氮中。

向医生咨询精子冻存的花费和效果。

2.卵子冻存

像精子冻存一样，女人的卵子也能被提取、冻存。

冻存的卵子可以先予授精。

含有卵子的部分卵巢也可以用来冻存。

3.孕检

化学治疗，或“化疗”，包括破坏肿瘤细胞生命周期的药物，进而阻止细胞增殖。

化疗常是DLBCL的首选治疗。

即便化疗不是首选治疗，在其他治疗手段无效时，同样可以选择化疗。

某些化疗药物是通过破坏DNA或破坏DNA的合成来杀死肿瘤细胞。

还有一些药物可干扰细胞增殖所需的组分。

这样，就不会有新生的细胞来替代死亡的肿瘤细胞。

许多化疗药物是作用于增生活跃期的细胞。

在增生活跃期，细胞增殖并分裂出一个新的细胞。

作用于增生阶段的化疗药物，能很好的杀死快速生长和分裂的肿瘤细胞。

部分化疗药物则对处于生长期或静止期的细胞均有杀伤作用。

化疗药物可以同时杀死肿瘤细胞和正常细胞。

大多数DLBCL化疗药物为液体，通过静脉缓慢输注。

有些是口服的药片。

不管哪种方法，药物将通过血流分布至肿瘤所在部位。

当谈到全身的肿瘤治疗时，医生会使用“系统性”这个术语。

治疗DLBCL的化疗药物和其他药物在表3.1列出。

化疗将按周期进行，治疗几天，再休息一段时间。

化疗周期的长短跟治疗的方案相关。

DLBCL的化疗周期通常为3周。

化疗可能由一种或多种药物组成。

当只有一种药物时，称为单药治疗。

化疗方案大多为多种药物联合，因为每种药物的作用机制往往不同，多种药物联合可能效果更好。

化疗方案经常含有糖皮质激素和靶向药物。

治疗方案在后续章节介绍。

DLBCL最常见的治疗方案是R-CHOP方案。

R-CHOP方案包括利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松。

利妥昔单抗是一种靶向治疗药物。

强的松是一种糖皮质激素。

环磷酰胺、阿霉素、长春新碱是化疗药物。

化疗药物联合利妥昔单抗之类的药物，可以影响免疫系统，被称为免疫化学治疗。

化疗的副作用：

每个人的化