抗真菌药在艾滋病合并深部真菌感染中的应用.doc
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【摘要】深部真菌感染是艾滋病患者就诊和死亡的主要原因之一。
随着新型抗真菌药物不断出现,抗深部真菌感染的方案也随之不断被优化,这将有助于改善艾滋病患者的预后,提高患者的生存质量。
本文就抗真菌药在艾滋病合并曲霉、念珠菌及隐球菌感染中的应用进行综述,以促进抗真菌药在临床应用的规范化。
【关键词】抗真菌药;艾滋病;深部真菌感染
艾滋病患者由于细胞免疫功能低下而极易并发各种深部真菌感染,随着艾滋病疫情的蔓延,深部真菌感染的患者日益增多。
引起深部真菌感染的真菌几乎包含了所有已发现的致病性真菌和某些条件致病性真菌,临床上以念珠菌、曲霉、隐球菌等真菌引起的深部真菌感染比较多见,深部真菌感染发生部位以肺、脑等内脏器官和深部组织为主,深部真菌感染对艾滋病患者的危害性极大,这类患者的病死率极高。
随着新型抗真菌药物不断问世,抗真菌方案也不断被优化,这将有助于改善艾滋滋病患者的预后,提高患者的生存质量。
本文介绍抗真菌药在艾滋病合并曲霉、念珠菌及隐球菌感染中的应用,以促进临床应用的规范化。
1.侵袭性曲霉病的治疗
2000年美国感染病协会(idsa)公布了侵袭性曲霉病的治疗指南[1]。
对于侵袭性曲霉病,尤其是威胁生命的严重感染,可首选两性霉素b(amb)进行治疗,但两性霉素b治疗侵袭性曲霉病的总有效率不足40%,对于肾功能减退或存在肝损害危险的患者也不适合使用两性霉素b,这部分患者可选用两性霉素b脂质体(ambl)。
伊曲康唑(itr)可用作治疗曲霉病的替代药物,伊曲康唑可口服,也可静脉给药,对于长期接受抗真菌治疗的患者,如果不存在吸收障碍且没有同时使用与此药发生相互作用的药物时,可口服伊曲康唑;也可开始静脉使用两性霉素b,待病情得到控制后再口服伊曲康唑进行维持治疗。
voriconazole(伏立康唑,vor)是目前唯一获得fda批准的第二代三唑类抗真菌药物,已经被批准用作治疗曲霉病的一线药物。
一项研究比较了voricona-zole和两性霉素b对侵袭性曲霉病的治疗效果及不良反应[2],结果显示,voriconazole治疗的有效率高于两性霉素b(治疗12周时的有效率分别为52.8%和31.6%),存活率明显高于接受两性霉素b治疗的患者(12周的存活率分别为70.8%和57.9%),接受voriconazole治疗的患者中严重不良反应发生率仅为13.4%,而接受两性霉素b治疗的患者中严重不良反应发生率为24.3%。
posaconazole(泊沙康唑,pos)是新型三唑类抗真菌药,抗菌谱广,抗菌效力强。
本品对曲霉和其它很多真菌都有杀菌作用,尤其是对多烯类和其它三唑类抗真菌药耐药的难治性或侵袭性真菌感染有效。
体外研究显示posaconazole对曲霉的抗菌效果与voriconazole相当或强于voriconazole,初步的研究结果显示posaconazole的耐受性好。
一项回顾性病例对照研究显示[3,4],posaconazole治疗侵袭性曲霉病的成功率为42%,而传统抗真菌药治疗此病的成功率仅为26%。
caspofungin(卡泊芬净,csf)为第一个获fda批准的echinocandin(棘白菌素)类抗真菌药物,该药在临床研究中很少发生药物相互作用,耐受性好,fda已批准caspofungin用于侵袭性曲霉病的补救治疗,即主要用于治疗其它抗真菌药治疗失败的患者。
一项研究评价了caspofungin在治疗难治或不能耐受常规抗真菌药物的曲霉病患者中的有效性和安全性,结果显示caspofungin治疗这类患者的有效率达44.6%,32.3%的患者体内曲霉达到完全清除,仅有12%的患者出现药物不良反应[5]。
micafungin(米卡芬净,mcf)于2002年12月在日本首次上市,本品为脂肽类半合成抗生素,作用机制与caspofungin相同。
对念珠菌属、曲霉属、部分丝状真菌具有广泛的抗真菌作用,对耐氟康唑和伊曲康唑的念珠菌有效。
该药已被fda批准用于治疗食道念珠菌病和预防骨髓移植患者的真菌感染。
日本的一项研究表明[6],micafungin治疗侵袭性肺曲霉病的有效率达60%,治疗坏死性肺曲霉病的有效率达67%。
随着新型抗真菌药物的不断出现,抗真菌药物联合应用也越来越受到人们的关注。
体外及动物实验均未能证实两性霉素b与唑类抗真菌药的联合应用可以提高疗效[7],由于唑类与echinocandin类抗真菌药物各自抗真菌作用的机制不同,两者联合应用可能具有潜在的协同效应。
动物实验显示caspofungin与voriconazole联合应用对治疗曲霉病具有良好的疗效[8,9]。
一项回顾性研究显示[10],对于两性霉素b治疗失败的曲霉患者,联合使用caspofungin与voriconazole与单独使用voriconazole相比,联合用药方案的3月存活率明显高于单独用药方案,作为补救治疗方案,联合用药可降低病死率。
2.侵袭性念珠菌病的治疗
念珠菌菌种鉴定及药敏检测对指导侵袭性念珠菌病的治疗有重要的意义,对于曾接受过抗真菌药物治疗而疗效不佳的患者或非白念珠菌感染的患者尤为重要。
ostrosky-zeichner等[11]研究了amb、氟康唑(flu)、itr、pos、vor、氟胞嘧啶(5fc)、csf、mcf及阿尼芬净(anidulafungin,afg)对念珠菌的抗菌活性,结果表明念珠菌对氟康唑的敏感性最低,对其它6种抗真菌药都具有较高的抗菌活性。
idsa推荐的侵袭性念珠菌病的治疗方案[12]见tab.1。
在选择治疗方案时,还应同时考虑患者肝、肾功能情况,尤其当患者因存在其它情况和存在复合病变而接受其它治疗时更应加以注意。
新型唑类抗真菌药物的出现为治疗侵袭性念珠菌病提供了更多选择的机会。
fda已经批准voriconazole用于治疗念珠菌血症及食道念珠菌病。
一项多中心、公开标记的临床试验显示[13],voriconazole治疗念珠菌病的总有效率为57.5%,其中治疗难治性念珠菌病的有效率达55%,治疗系统性念珠菌病的有效率与菌种有关(白念珠菌病50%,平滑念珠菌病25%,克柔念珠菌病50%,热带念珠菌病75%)。
另一项回顾性病例分析显示[14]voriconazole治疗52例难治性侵袭性念珠菌病总的有效率为56%,其中氟康唑治疗无效的43例病例的治疗有效率为58%。
voriconazole最常见的不良反应是恶心和呕吐(25%)、肝功能异常(23%)及视力障碍(21%)。
研究显示posaconazole具有良好的抗念珠菌感染的作用。
初步的研究[4]显示,posaconazole治疗念珠菌病8周后的有效率达63%,体外研究显示voriconazole与posaconazole抗念珠菌的作用比氟康唑强大。
尽管voriconazole与posaconazole治疗念珠菌病的有效性和安全性有待进一步研究,但对于不适宜应用氟康唑进行治疗的患者而言,voriconazole与posaconazole无疑是很好的选择。
因为echinocandin类抗真菌药物强大的杀菌作用及其较低的肾毒性,该类抗真菌药物在治疗念珠菌病中将发挥重要作用。
临床研究显示caspofungin治疗念珠菌病作用并不亚于两性霉素b,且caspofungin的耐受性较好[15,16]。
caspofungin已被批准用于治疗念珠菌血症和各种念珠菌感染,包括腹腔脓肿、腹膜炎、胸膜炎以及食道念珠菌病。
新近批准的micafungin对hiv阳性患者食道念珠菌病具有良好的治疗效果。
第三代echinocandin类抗真菌药阿尼芬净目前正处于研究之中。
echinocandin类抗真菌药物目前只有静脉用制剂。
此类药物的作用机制是抑制真菌细胞壁的合成,真菌对此类药物的耐药率低,尤其适用于治疗耐氟康唑的真菌感染。
然而,已有caspofungin耐药的报道[17,18]。
因此,随着此类药物在临床的使用,应对其耐药性进行监测。
3.隐球菌病的治疗
2000年idsa公布了隐球菌病的治疗指南[19],根据病人的免疫状况、感染部位来选择治疗方案。
对于hiv阴性的患者,推荐的治疗方案见tab.2。
对于肺隐球菌病,推荐使用唑类抗真菌药,疗程6~12月。
由于两性霉素b的毒副作用,本药很少用于轻中度感染者的治疗,如果患者不能口服或重度肺隐球菌病患者,建议使用两性霉素b。
对hiv阴性患者隐球菌性脑膜炎的治疗,idsa推荐首先联合使用amb和5fc,力争在2周内使脑脊液无菌,绝大多数免疫功能正常的患者在6周内均能康复。
更为常见的做法是,先使用amb和5fc进行2周的诱导治疗,再使用flu进行8~10周的清除治疗。
建议治疗2周后进行脑脊液检查以明确脑脊液是否达到无菌,如果2周后脑脊液培养仍为阳性则应延长诱导治疗的时间,可继续使用flu进行6~12月的抑制治疗。
对于伴有肾脏疾病的患者,可选用ambl进行诱导阶段的治疗。
对不能耐受flu的患者可选用itr或vor。
对于hiv感染者,要求更为积极的抗真菌治疗以及延长维持或抑制治疗的时间,因为hiv感染者合并隐球菌感染极易复发。
研究显示抗真菌维持治疗使aids患者隐球菌性脑膜炎的复发率从37%下降至3%,但新近的研究显示[20],对于合并隐球菌脑膜炎的aids患者,在免疫功能得到重建之后长期抑制治疗或维持治疗可被中断。
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