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生物技术在制药中的应用1.基因工程制药:
(1)基因工程药物品种的开发;
(2)基因工程疫苗;
(3)基因工程抗体;
(4)基因诊断与基因治疗;
(5)应用基因工程技术建立新药的筛选模型;
(6)应用基因工程技术改良菌种,产生新的微生物药物;
(7)基因工程技术在改进药物生产工艺中的应用;
(8)利用转基因动、植物生产蛋白质类药物。
第一节基因的概念与特性
一、基因的概念:
DNA分子中含有特定遗传信息的一段核苷酸序列,是遗传物质的最小功能单位。
二、基因的一般特性:
①基因可自我复制,②基因决定蛋白质结构,③基因可突变。
基因按功能分为:
①结构基因②调控基因
三、DNA的结构与性能⒈DNA的结构:
四种核苷酸(ATCG)连接一级结构、DNA二级结构(α,β),双螺旋结构。
⒉DNA的性质与功能:
①吸收光谱260②电场中泳动③变性、复性、杂交
第二节DNA的复制与表达
二、基因表达⒈转录:
在RNA聚合酶的催化下以DNA为模板合成mRNA的过程。
2.翻译:
以mRNA为模板,tRNA作为运载工具,将活化的氨基酸在核糖体上合成蛋白质的过程。
(1)分为三个阶段:
①起始②延长③终止
(2)翻译后的肽链加工:
①羟基化②糖基化③磷酸化④乙酰化
第二章基因工程制药
医用活性蛋白和多肽类包括:
①免役性蛋白,如各种抗原和单克隆抗体。
②细胞因子,如各种干扰素、白细胞介素、集落刺激生长因子、表皮生长因子及凝血因子。
③激素,如胰岛素、生长激素、心钠素。
④酶类,如尿激酶、链激酶、葡激酶、组织型纤维蛋白溶酶原激活剂及超氧化物岐化酶等。
基因工程技术生产药品的优点
1.利用基因工程技术可大量生产过去难以获得的生理活性蛋白和多肽(如胰岛素、干扰素、细胞因子等),为临床使用建立有效的保障。
2.可以提供足够数量的生理活性物质,以便对其生理、生化和结构进行深入的研究,从而扩大这些物质的应用范围。
3.利用基因工程可以发现挖掘更多的内源性生理活性物质。
4.内源生理活性物质在作为药物使用时,存在不足之处,可以通过基因工程和蛋白质工程进行改造。
5.利用基因工程技术可获得新型化合物,扩大药物筛选来源。
第二节基因工程药物生产的过程
基因工程技术是将重组对象的目的基因插入载体,拼接后转入新的宿主细胞,构建成工程菌(或细胞),实现遗传物质的重新组合,并使目的基因在工程菌内进行复制和表达的技术。
基因工程药物制药的主要程序(步骤)⒈目的基因的克隆⒉构建DAN重组体⒊DAN重组体转入宿主菌⒋构建工程菌⒌工程菌发酵⒍表达产物的分离纯化⒎产品的检验等
基因工程药物制药的主要程序
获得目的基因→组建重组质粒→构建工程菌(或细胞)→培养工程菌→产物分离纯化→除菌过滤→半成品检定→成品检定→包装
第三节目的基因的获得
克隆真核基因常用方法:
逆转录法和化学合成法。
1、逆转录法:
逆转录法就是先分离纯化目的基因的mRNA,再反转录成cDNA,然后进行cDNA的克隆表达。
⒈mRNA的纯化⒉cDNA第一链的合成⒊cDNA第二链的合成⒋cDNA的克隆⒌将重组体导入宿主细胞:
⒍cDNA文库的鉴定:
抗性基因失活法、噬菌斑颜色改变法⒎目的cDNA克隆的分离和鉴定:
核酸探针杂交法、免疫反应鉴定法
三、化学合成法:
较小的蛋白质或多肽的编码基因可以用化学合成法合成。
必须知道目的基因的核苷酸顺序或目的蛋白质的氨基酸顺序。
再按相应的密码子推导出DNA的核甘酸序列。
用化学法合成目的基因DNA不同部位的两条链的寡核苷酸短片段,再退火成为两端形成粘性末端的DNA双链片段,然后将这些双链片段按正确的次序进行退火使连接成较长的DNA片段,再用连接酶连接成完整的基因。
人工化学合成基因的限制有:
⒈不能合成太长的基因目前DNA合成仪所合成的寡核苷酸片段仅为50~60bp,因此只适用于克隆小分子肽的基因。
⒉遗传密码的简并使选择密码子困难,用氨基酸顺序推测核苷酸序列,得到的结果可能与天然基因不完全一致,易造成中性突变。
⒊费用高。
四、基因筛选的新方法1.编码序列富集法2.岛屿获救PCR法3.动物杂交法4.功能克隆法5.构建cDNA文库6.差异显示技术的应用
五、对已发现基因的改造应用基因修饰技术和点突变技术提高目的基因表达产物的稳定性、t1/2、提高表达量,降低毒性或免疫原性。
第四节基因表达
基因表达是指结构基因在生物体中的转录、翻译以及所有加工过程。
基因高效表达研究是指外源基因在某种细胞中的表达活动,即剪切下外源基因片段,拼接到另一个基因表达体系中,使其能获得原生物活性又可高产的表达产物。
最佳的基因表达体系:
;
目的基因的表达产量高;
表达产物稳定;
生物活性高和表达产物容易分离纯化
一、宿主细胞的选择适合目的基因表达的宿主细胞应满足以下要求:
1.容易获得较高浓度的细胞;
2.能利用易得廉价原料;
3.不致病、不产生内毒素;
4.发热量低、需氧低、适当的发酵温度和细胞形态;
5容易进行代谢调控;
6.容易进行DNA重组技术操作;
7.产物的产量、产率高,产物容易提取纯化。
宿主细胞分为两大类:
第一类为原核细胞:
常用有大肠杆菌、枯草芽胞杆菌、链霉菌等;
第二类为真核细胞:
常用有酵母、丝状真菌、哺乳动物细胞等。
二、大肠杆菌中的基因表达
载体:
是基因工程的目的和基本手段,是选用合适的载体把供体DNA(外源基因)运载到受体细胞内,从而复制扩增大量的目的DNA分子或转录表达为相应的产物。
基因工程载体分为:
克隆载体,转录载体,表达载体;
DNA(克隆载体)→DNA(转录载体)→RNA→蛋白质→(表达载体)
原核细胞的基因组特点:
①染色质为环状双股DNA分子②具有操纵子结构③结构基因多为单拷贝④特定区域分布特异DNA顺序,因此外源DNA分子可以插入原核细胞DNA复制体系的特定区段
基因克隆载体1)定义:
基因克隆载体是一类能够承载外源基因并将其带入受体细胞得以稳定维持的DNA分子。
2)目前经常使用的载体,有质粒和病毒两类。
各种不同的载体,尽管分子量大小、结构和用途上存在着较大的差异,但是作为载体,它们应该具备一些共同的特性。
基因工程克隆载体的特点:
①具有复制子②有单一限制内切酶切位点或多克隆位点③有选择性遗传标记如抗药基因④拷贝数高⑤生物安全性好
质粒的分类⒈按复制型式①严紧型②松弛型⒉按基因转移性①传递性质粒②非传递性质粒⒊按遗传性状产物分类:
①抗生素抗性②限制酶、修饰酶系统
⒈真核基因在原核细胞中表达载体必须具备条件⑴载体能够独立复制。
载体本身是一个复制子,具有复制起点。
⑵应具有灵活的克隆位点和方便的筛选标记,以利于外源基因的克隆鉴定和筛选。
⑶应具有很强的启动子,能为大肠杆菌RNA聚合酶所识别。
⑷应具有阻遏子,使启动子受到控制,只有当诱导时才能进行转录。
⑸应具有很强的终止子,只转录克隆的基因,所产生的mRNA较为稳定。
⑹所产生的mRNA必须具有翻译的起始信号AUG和SD序列,以便转录后顺利翻译。
⒉影响目的基因在大肠杆菌中表达的因素⑴外源基因的拷贝数:
外源基因是克隆到载体上的,因此载体在宿主菌种的拷贝数就直接关系到外源基因的拷贝数。
⑵外源基因的表达效率①启动子的强弱②核糖体接合位点的有效性③SD序列和起始密码ATG的间距④密码子组成⑶表达产物的稳定性:
①组建融合基因,产生融合蛋白;
②利用大肠杆菌的信号肽或某些真核多肽中自身的信号肽,把真核基因产物搬动到胞浆周质的空隙中;
③采用位点特异性突变的方法,改变真核蛋白质中二硫键的位置,从而增加蛋白质的稳定性;
④采用蛋白酶缺陷型大肠杆菌,有可能减弱表达产物的降解。
⑷细胞代谢负荷:
⑸工程菌的培养条件:
外源基因的高水平表达,不仅涉及宿主、载体和克隆基因三者之间的相互关系,而且与其所处的环境条件息息相关,必须优化基因工程菌的培养条件,进一步提高基因表达水平。
第五节基因工程菌生长代谢的特点
一、菌体的生长与能量的关系
碳源物质是组成培养基的主要成分。
碳源物质为细胞提供能量,当菌体生长所需能量大于菌体有氧代谢提供的能量时,菌体会产生乙酸,导致培养基的pH值下降,从而影响菌体的生长。
提高pH,可减少乙酸的抑制作用。
分批培养中选择不同的碳源,连续培养中控制稀释速率等都能一定范围内控制菌体的生长,从而控制乙酸的产生,减少它的抑制作用。
加入甲硫氨酸和酵母提取物都能减少乙酸的产生。
大肠杆菌中克隆携带氧能力的VHB蛋白的基因可提高菌体生长速率。
采用磷酸乙酰化酶缺陷株作为宿主细胞,阻止乙酸产生,可提高产量。
二、菌体生长与前体供应的关系
在基础培养基中加入氨基酸(小分子前体)能使菌体比生长率提高,蛋白合成增加。
基因工程菌质粒的表达需与宿主细胞竞争共同的前体和催化结构,致工程菌生长速率降低。
质粒存在对菌体代谢的影响:
中等拷贝质粒(56拷贝)的工程菌中与前体合成有关的酶增加,这些酶的基因大多受终产物的反馈调节。
如:
三羧酸循环关键酶、天冬氨酸转酰基酶等。
高拷贝质粒的工程菌(240拷贝)中,生长速率和菌体总蛋白合成均减少。
这与工程菌大量前体被利用引起前体不足,从而产生“严紧反应”有关。
“严紧反应”是当氨酰tRNA不足时,核糖体在密码子上停留,并合成被称为魔点的ppGpp的结果。
第六节基因工程菌的不稳定性
质粒不稳定基因工程菌在传代(25代以上)过程中常出现的现象。
分裂不稳定:
指工程菌分裂时出现一定比例不含质粒子代菌的现象。
结构不稳定:
指外源基因从质粒上丢失或碱基重排、缺失所致工程菌性能的改变
常见分裂不稳定的两个因素:
⑴含质粒菌产生不含质粒子代菌的频率(质粒丢失率);
⑵这两种菌(含质粒菌和不含质粒菌)比生长速率差异的大小。
二、提高质粒稳定性的方法1.合适的宿主:
宿主菌2.合适的载体:
质粒拷贝数3.选择压力:
抗生素4.分阶段控制培养:
⑴先使菌体生长至一定密度;
⑵再诱导外源基因的表达5.控制培养条件:
温度、pH值、培养基组分、溶氧6.固定化:
卡拉胶
第八节重组工程菌的培养
一、基因工程菌的培养方式:
1分批培养;
2补料分批培养;
3连续培养;
4透析培养;
5固定化培养
2.补料分批培养是将种子接入发酵反应器中进行培养,经过一段时间后间歇或连续地补加新鲜培养基(溶氧控制、流加补料),使菌体进一步生长的方法。
良好的生长环境,延长对数生长期,获得高密度菌体。
对发酵影响较大的几个因素有:
⒈培养基的影响⒉接种量的影响⒊温度的影响⒋溶解氧的影响⒌诱导时机的影响⒍诱导表达程序的影响7.pH的影响
接种量是指移入的种子液体积和培养液体积的比例。
最佳化的工艺是获得(七最):
最快周期、最高产量、最好质量、最低消耗、最大安全性、最周全的废物处理效果和最低失败率。
第九节高密度发酵
高密度发酵:
培养液中工程菌的菌体浓度在50gDCW/L(细胞干重/L)以上,最高200gDCW/L
高密度发酵特点:
菌体高密度,总表达量高;
生物反应器体积小;
单位体积生产能力高;
生产周期短,分离成本小
一、影响高密度发酵的因素1.培养基:
C源、N源种类和含量;
C:
N含量比值;
微量元素;
无机盐(磷影响表达质粒的复制速率)2.溶氧浓度:
空气分离系统提高氧分压;
透明颤菌血红蛋白基因克隆到菌体中,提高氧传质能力;
菌体与小球藻混合培养,藻细胞光合作用产氧供菌体呼吸。
3.pH值:
大肠杆菌产酸、CO2必须加碱调节pH值4.温度:
控制菌体生长,温控诱导表达(诱导时机和持续时间,对数生长期,2min)5.代谢副产物:
C源物质供应超过三羧酸循环或电子传递链能力,产生乙酸,抑制菌体生长和蛋白表达。
采取流加补料法,或加入甘氨酸、甲硫氨酸抑制乙酸生成。
二、实现高密度发酵的方法
1.发酵条件的改进
(1)培养基的选择:
(2)建立流加式培养方式;
(3)提高供氧能力2.构建产乙酸能力低的工程化宿主菌
(1)阻断乙酸生产的主要途径:
(2)对碳代谢流进行分流:
(3)限制进入糖酵解途径的碳代谢流;
(4)引入血红蛋白基因。
3.构建蛋白水解酶活力低的工程化宿主菌
第十节基因工程药物的分离纯化
三.细胞破碎1.物理破碎法
(1)高压匀浆法
(2)高速珠磨法(3)超声破碎法(4)高压挤压法2.化学破碎法
(1)渗透冲击
(2)增溶法(3)脂溶法3.生物破碎法:
酶溶法四.固液分离1.离心沉淀法2.膜过滤法3.双水相萃取五、重组蛋白的分离纯化技术①技术条件温和能保持产物生物活性。
②选择性好,能从复杂的混合物中有效的将目的产物分离,达到较高的纯化倍数。
③收率要高。
④两个技术间能直接衔接,不需要对物料加以处理。
⑤纯化过程要快,满足高生产率的要求。
目的产物的分离纯化蛋白质分离纯化方法的设计根据其分子的理化性质和生物学特性来决定。
分离纯化的方法:
色谱分离方法
⑴离子交换层析(IEC)离子交换层析的基本原理是通过带电的溶质分子与离子交换剂中可交换的离子进行交换,从而达到分离的目的。
它具有分辨率高容量大操作容易,该法已成为多肽蛋白质核酸分离纯化的重要方法。
⑵反相色谱(RPC)和疏水色谱(HIC)反相色谱和疏水色谱是根据蛋白质疏水性的差异来分离纯化的。
反相色谱是利用溶质分子中非极性基团与非极性固定相之间相互作用力的大小以及溶质分子中极性基团与流动相中极性分子之间在相反方向作用力的大小差异进行分离的。
常用固定相为硅胶烷基键合相。
流动相为低离子强度的酸性水溶液,加入能与水互溶的乙腈、甲醇、异丙醇等有机溶剂。
由于固定相骨架疏水性强,吸附的蛋白质需用有机溶剂才能洗脱下来。
疏水层析的原理与反相色谱的原理相似,主要是利用蛋白质分子表面上的疏水区域和介质中的疏水基团之间的相互作用,无机盐的存在能使相互作用力增强。
固定相介质表面的疏水性比反相色谱介质表面的疏水性弱。
为有机聚合物键合相或大孔硅胶键合相。
流动相为pH6~8盐水溶液。
高盐浓度时,蛋白质分子中疏水性部分与介质的疏水基团产生疏水性作用而被吸附;
盐浓度降低时,蛋白质疏水性作用减弱,目的蛋白质被逐步洗脱下来,蛋白质疏水性越强,洗脱时间越长。
与反相色谱相比,疏水层析回收率较高,蛋白质变性可能性小。
⑶亲和层析(AC)亲和层析是利用固定化配基与目的蛋白质之间特异的生物亲和力进行吸附,如抗体与抗原、受体与激素、酶与底物之间的作用。
配基:
在亲和层析中起可逆性结合的特异性物质。
载体:
与配基结合的支撑物。
亲和层析可分三步:
①配基固定化②吸附目的物③样品解吸
⑷凝胶过滤层析凝胶过滤是以具有大小一定的多孔性凝胶作为分离介质,小分子能进入孔内,在柱中缓慢移动,而大分子不能进入孔内,快速移动,利用这种移动差别可使大分子与小分子分开。
根据蛋白质的相对分子量和蛋白质分子的动力学体积的大小差异,可以利用凝胶过滤来分离纯化目的蛋白。
主要应用两个方面:
①脱盐和更换缓冲液②蛋白质分子的分级分离。
在产品的形成阶段前用于除去产物的多聚体及降解产物。
分离纯化工艺应遵循以下原则:
⑴具有良好的稳定性和重复性⑵尽可能减少组成工艺的步骤⑶各技术步骤间要相互适应和协调⑷工艺过程中尽可能少用试剂⑸工艺所用时间要短⑹工艺和技术必须收率高、易操作、能耗低⑺具有较高的安全性
第十二节基因工程药物的质量控制
基因工程药物的质量控制产品的鉴定、纯度、活性、安全性、稳定性和一致性。
产品的保存⒈液态保存⑴低温保存⑵在稳定pH条件下保存⑶高浓度保存⑷加保护剂保存⒉固态保存:
冷冻干燥(预冻、升华、解吸干燥去除吸附水)
第十三节 基因工程药物制造实例
干扰素(interferon,IFN)是人体细胞分泌的一种活性蛋白质,具有广泛的抗病毒抗肿瘤和免疫调节活性,是人体防御系统的重要组成部分。
第三章动物细胞工程制药
第二节动物细胞的形态和生理特点
离体培养细胞类型⒈贴壁细胞生长须有贴附的支持物表面,自身分泌或培养基中提供的粘附因子才能在该表面上生长。
两种形态:
成纤维细胞型(来源于中胚层组织的细胞);
上皮细胞型(来源于内、外胚层组织的细胞)⒉悬浮细胞生长不依赖支持物表面,在培养液中呈悬浮状态生长。
如淋巴细胞。
⒊兼性贴壁细胞生长不严格依赖支持物。
如中国仓鼠卵巢细胞,小鼠L929细胞。
三、动物细胞的生理特点
(⒈)动物细胞的分裂周期长:
(⒉)细胞生长需贴附于基质,并有接触抑制现象。
(⒊)正常二倍体细胞的生长寿命是有限的。
原代培养;
(4)动物细胞对周围环境十分敏感:
对理化因素敏感,(⒌)动物细胞对培养基要求高:
必需氨基酸(12种)、维生素(8种)、无机盐、微量元素、葡萄糖、细胞生长因子、贴壁因子等。
(⒍)动物细胞蛋白质的合成途径和修饰功能与细菌不同。
四、动物细胞来源的药物的种类(⒈)动物细胞多肽与蛋白质类药物(⒉)动物酶与辅酶类药物(⒊)动物核酸类药物(⒋)动物糖类药物:
(⒌)动物脂类药物
动物细胞生产的药物特点优点:
分泌胞外、纯化方便、翻译后修饰蛋白糖基化,与天然产品一致。
缺点:
培养条件高、成本贵、产量低,安全性问题。
第三节生产用动物细胞的要求和获得
⒈原代细胞⒉二倍体细胞系3.转化细胞系:
4.融合细胞系:
5.重组工程细胞系
第四节动物细胞的培养条件和培养基
细胞体外培养基本条件:
①无菌②营养充足,防止有害物质③氧气④随时清除代谢有害物质⑤良好的生存外环境:
pH、渗透压、离子浓度⑥及时分种,适当的细胞密度
二、动物细胞的培养基的种类和组成
⒈天然培养基:
血清、羊水、腹水等。
成分复杂、成分不稳定,来源少。
2.合成培养基(常用培养基成分及配方)⑴氨基酸⑵维生素⑶糖类⑷无机盐⑸其它成分添加小牛血清的作用⑴提供生长因子和激素⑵提供贴附因子和伸展因子⑶提供结合蛋白(识别离子、激素、维生素、脂质)⑷提供必需脂肪酸和微量元素
3.无血清培养基优点:
①提高重复性(细胞)②减少微生物污染(病毒)③供应充足稳定④细胞产品易纯化⑤避免血清因素对细胞的毒性⑥减少血清中蛋白对生物测定的干扰
第五节动物细胞培养的基本方法一、细胞分离二、细胞计数三、细胞传代四、细胞的冻存和复苏
第六节动物细胞大量培养方法和操作方式
一、动物细胞大规模培养的方法1.悬浮培养2.贴壁培养3.贴壁-悬浮培养(假悬浮培养)
二、动物细胞培养的操作方式1.分批式操作2.半连续式操作3.灌流式操作:
取出、补充培养基,细胞仍保留在反应器内。
优点:
1.营养好,代谢废物少。
2.细胞密度高(107~108个/mL)产量高。
3.产品罐内停留时间短。
4.培养基比消耗率低。
第七节动物细胞生物反应器
一、动物细胞生物反应器的类型
⒈搅拌罐式生物反应器⒉气升式生物反应器⒊中空纤维式生物反应器⒋透析袋或膜式生物反应器⒌固定床或流化床式生物反应器
理想的动物细胞生物反应器的基本要求1.生物反应器的材料无毒2.生物反应器的结构:
满足传质、传热、混合的功能3.密封良好,避免污染4.自动检测、调节控制精度高5.长期连续运转6.容器内表面光滑,无死角7.拆装、连接、清洁方便,能耐高压蒸汽消毒8.设备成本低
第八节动物细胞产品纯化方法1.离心2.离子交换层析3.凝胶过滤4.亲和层析5.盐析和有机溶剂沉淀6.透析7.高压液相层析
第十节动物细胞制药的前景与展望
(一)、改进表达载体,提高表达水平和产量
(二)、利用代谢工程,改进培养工艺,降低生产成本(三)、抑制细胞凋亡,延长培养周期(四)、采用糖基化工程,提高产品质量(五)转基因动物的研究(六)、组织工程的研究
第四章抗体制药第一节概述
抗体是指能与相应抗原特异性结合具有免疫功能的球蛋白。
抗体的产生:
机体免疫系统受抗原刺激后,B淋巴细胞被活化增殖和分化为浆细胞,由浆细胞合成和分泌的球蛋白。
20世纪60年代发现多发性骨髓瘤是浆细胞癌变形成的恶性增殖性疾病。
病人血清中出现同抗体结构类似的球蛋白,统称为免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)。
Ig是化学结构的概念,而抗体是生物学功能的概念。
(所有抗体均是Ig,但不是所有Ig都有抗体活性)
多克隆抗体:
病原微生物含有多种抗原决定簇的抗原物质,因此这些抗体制剂也是多种抗体的混合物,故称多克隆抗体(特异性低,易产生假阳性)。
1975年Kǒhler和Milstein首先利用B淋巴细胞-杂交瘤技术制备出单克隆抗体。
单克隆抗体(monoclonalantibody,McAb):
针对一个抗原决定簇,单一的B淋巴细胞克隆产生的抗体。
单克隆抗体具有高度特异性、均一性、来源稳定、可大量生产等特点,
第二节单克隆抗体及其制备
制备单克隆抗体(McAb)是将抗体产生细胞与具有无限增殖能力的骨髓瘤细胞相融合,通过有限稀释法及克隆化使杂交瘤细胞成为纯一的单克隆细胞系而产生的。
一、抗原与动物免疫制备特定抗原的单克隆抗体,首先要制备用于免疫的适当抗原,再用抗原进行动物免疫。
有的抗原可以用化学合成:
地高辛。
多数抗原物为混合物须经免疫、筛选、克隆化。
为使杂交瘤细胞稳定,采用免疫动物和骨髓瘤细胞供体同一品系动物进行免疫。
目前常用的骨髓瘤细胞系多来自BALB/c小鼠和LOU大鼠,因此免疫动物也采用相应的品系。
克隆化是指单个细胞通过无性繁殖而获得细胞集团的整个培养过程(单个细胞生物学特性和功能相同)。
第三节基因工程抗体及其制备
杂交瘤单抗为鼠源性,应用人体产生人抗鼠抗体及毒副作用。
对鼠源性的单抗
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