07-脊髓损伤的修复与再生.ppt
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神经系统损伤的普遍性神经系统损伤的普遍性治疗的艰巨性治疗的艰巨性脊髓损伤与修复脊髓损伤与修复阮怀珍阮怀珍教授教授神经生物学教研室神经生物学教研室Tel:
753672E-mail:
SpinalCordInjuryandRegeneration教学目的教学目的掌握掌握:
神经损伤后胞体和轴突的反应神经损伤后胞体和轴突的反应影响脊髓损伤后神经再生的因素影响脊髓损伤后神经再生的因素理解理解:
脊髓继发性损伤的机制脊髓继发性损伤的机制脊髓损伤模型的制作脊髓损伤模型的制作了解了解:
髓损伤研究的现状与策略髓损伤研究的现状与策略教学重点:
教学重点:
神经损伤后胞体和轴突的反应神经损伤后胞体和轴突的反应影响脊髓损伤后神经再生的因素影响脊髓损伤后神经再生的因素教学难点:
教学难点:
脊髓继发性损伤的机制因脊髓继发性损伤的机制因教学对象:
教学对象:
硕士研究生硕士研究生使用教材:
使用教材:
医用神经生物学基础医用神经生物学基础,蔡文琴主编,蔡文琴主编参考资料:
参考资料:
神经生物学神经生物学-从神经元到脑从神经元到脑,杨雄里等译,杨雄里等译神经科学基础神经科学基础,李继硕主编,李继硕主编网络信息资源:
网络信息资源:
教研室网站教研室网站http:
/202.202.224.149/军队院校网络教学应用系统军队院校网络教学应用系统http:
/192.168.10.21/mta/VirClass/VMList.htm全球不同的国家,脊髓损伤的年全球不同的国家,脊髓损伤的年发病率为发病率为15/10015/100万万-40/100-40/100万万。
美国每年约有美国每年约有11万万例新的例新的SCISCI患者患者我国上海我国上海SCISCI的年发生率约为的年发生率约为13.7/10013.7/100万万以上。
以上。
脊髓损伤脊髓损伤(spinalcordinjury,SCI)spinalcordinjury,SCI)基础研基础研究主要集中在三个方面究主要集中在三个方面:
(1
(1)脊髓损伤后脊髓内继发病理改变的预防)脊髓损伤后脊髓内继发病理改变的预防和逆转。
和逆转。
(2
(2)脊髓损伤后功能受损但结构完整的神经)脊髓损伤后功能受损但结构完整的神经细胞功能的恢复。
细胞功能的恢复。
(3(3)脊髓损伤后被离断的神经连续性的重建,)脊髓损伤后被离断的神经连续性的重建,即脊髓的再生或脊髓移植。
即脊髓的再生或脊髓移植。
一、一、神经神经损伤后胞体和损伤后胞体和轴突的轴突的反应反应二、脊髓继发性损伤的机制二、脊髓继发性损伤的机制三、脊髓损伤模型三、脊髓损伤模型四、实验性脊髓损伤的观察评定方法四、实验性脊髓损伤的观察评定方法五、影响脊髓损伤后神经再生的因素五、影响脊髓损伤后神经再生的因素六、脊髓损伤的内源性保护性因子六、脊髓损伤的内源性保护性因子七、七、脊髓损伤的治疗策略脊髓损伤的治疗策略八、脊髓损伤修复的实验研究八、脊髓损伤修复的实验研究主要内容主要内容v受损轴突远端发生溃变受损轴突远端发生溃变v近端轴突发芽近端轴突发芽v损伤区周围的胶质细胞增多损伤区周围的胶质细胞增多v巨噬细胞向损伤处迁移巨噬细胞向损伤处迁移v神经元形态、生化及代谢变化神经元形态、生化及代谢变化v外周神经系统外周神经系统(PNS)(PNS)和中枢神经系统(和中枢神经系统(CNSCNS)损伤后)损伤后基本的损伤反应:
基本的损伤反应:
一、一、神经神经损伤后胞体和损伤后胞体和轴突的轴突的反应反应11、轴突损伤后神经元形态和功能的改变、轴突损伤后神经元形态和功能的改变胞体胞体轴突近端轴突近端轴突远端轴突远端急性期反应特征急性期反应特征CNS、PNS相似相似(逆行性反逆行性反应应-虎斑溶解虎斑溶解)尼氏体分散、消失尼氏体分散、消失*染色质溶解染色质溶解chromatolysis*细胞核偏移细胞核偏移*细胞体肿胀细胞体肿胀*突触末梢的减少突触末梢的减少(11)形态学改变)形态学改变氧代谢率升高,代谢酶上调氧代谢率升高,代谢酶上调微管相关蛋白和生长相关蛋白微管相关蛋白和生长相关蛋白GAP-43和神经营养因子受体和神经营养因子受体P75NTR表达增多表达增多神经肽、神经递质以及相关酶的表达变化神经肽、神经递质以及相关酶的表达变化甘丙肽(甘丙肽(galanin)、血管活性肠肽()、血管活性肠肽(VIP)P物质(物质(SP)、神经肽)、神经肽Y(NPY)、胆碱乙酰化酶)、胆碱乙酰化酶(22)神经元化学标志物的变化)神经元化学标志物的变化大多数轴突损伤的神经元大多数轴突损伤的神经元-电活动的增强电活动的增强.再生恢复。
再生恢复。
(33)电生理学变化)电生理学变化多数情况下,具有多数情况下,具有共同的形态、功能、共同的形态、功能、投射或发育特征的投射或发育特征的神经元轴突损伤后神经元轴突损伤后有相似的胞体反应有相似的胞体反应2.2.轴突损伤后影响神经元死亡或存活的因素轴突损伤后影响神经元死亡或存活的因素(11)神经元类型)神经元类型相同的神经元群在动物的不同年龄段对轴突相同的神经元群在动物的不同年龄段对轴突损伤的反应性不相同损伤的反应性不相同出生后早期几天是运动神经元的易损期出生后早期几天是运动神经元的易损期AdultBaby(22)动物的年龄)动物的年龄外周神经轴突损伤后神外周神经轴突损伤后神经元多存活,条件适宜经元多存活,条件适宜时神经可以再生时神经可以再生成年动物中枢神经系成年动物中枢神经系统神经元轴突损伤后统神经元轴突损伤后神经元常死亡神经元常死亡(33)轴突延伸的环境)轴突延伸的环境神经轴突的侧支的位置与数量神经轴突的侧支的位置与数量轴突损伤部位与神经元胞体间的距离轴突损伤部位与神经元胞体间的距离(44)从损伤区到神经元胞体的距离)从损伤区到神经元胞体的距离神经元保持适宜的兴奋性,可促进其在轴突损神经元保持适宜的兴奋性,可促进其在轴突损伤后的存活伤后的存活在药物诱发的低血钠条件下,在药物诱发的低血钠条件下,轴突切断后几乎所有的加压轴突切断后几乎所有的加压素类神经元均死亡,提示降素类神经元均死亡,提示降低神经元的活动性可能加重低神经元的活动性可能加重神经元对轴突损伤后神经元神经元对轴突损伤后神经元死亡的易感性。
死亡的易感性。
(55)神经元兴奋性)神经元兴奋性Degeneration-退行性变退行性变3.3.神经轴突的反应神经轴突的反应轴突溃变轴突溃变IntactaxonsinPNSandCNS轴突变性轴突变性髓鞘的崩解、髓鞘的崩解、分离脂滴球分离脂滴球周围的细胞吞噬。
周围的细胞吞噬。
Ast.Microglia,Macrophage3-10Days清净清净Waller在距今在距今150年前,首次发现和记录年前,首次发现和记录(11)损伤远端轴突反应)损伤远端轴突反应瓦勒氏瓦勒氏(Waller)(Waller)变性变性清除慢清除慢2w2wOlig.Ast.胶质瘢痕胶质瘢痕(11)数个鞘髓郎飞氏结崩解)数个鞘髓郎飞氏结崩解(22)近端轴突的断端坏死,出芽,生长锥)近端轴突的断端坏死,出芽,生长锥(33)吞噬细胞吞噬消化残留的坏死轴突)吞噬细胞吞噬消化残留的坏死轴突(22)损伤近端轴突反应)损伤近端轴突反应神经丝神经丝(neurofilament)血影蛋白血影蛋白(spectrin)微管相关蛋白(微管相关蛋白(MAPs)其它细胞骨架成分其它细胞骨架成分崩解崩解钙依赖性蛋白酶钙依赖性蛋白酶(calpain)(calpain)轴突断端钙内流激活蛋白酶,将使轴突骨架去组装轴突断端钙内流激活蛋白酶,将使轴突骨架去组装(33)损伤后轴突细胞骨架的变化损伤后轴突细胞骨架的变化4.4.轴突损伤反应中枢与外周的差异轴突损伤反应中枢与外周的差异
(1)PNS雪旺氏细胞雪旺氏细胞vsCNS少突胶质细胞少突胶质细胞
(2)CNS中巨噬细胞的募集及清除作用不及中巨噬细胞的募集及清除作用不及PNS(3)CNS中小胶质细胞向吞噬细胞转变的延迟中小胶质细胞向吞噬细胞转变的延迟损伤后细胞环境存在着巨大差异。
损伤后细胞环境存在着巨大差异。
跨神经元变性跨神经元变性v周围神经元变性仅限于受损神经元,不累及下一周围神经元变性仅限于受损神经元,不累及下一个神经元,而个神经元,而CNS受损可跨越突触引起与之接触受损可跨越突触引起与之接触的下一个神经元变性。
称为跨神经元或跨突触变的下一个神经元变性。
称为跨神经元或跨突触变性(性(transynapticDegeneration)。
顺行性跨神顺行性跨神经元变性经元变性逆行性跨神逆行性跨神经元变性经元变性损害损害中枢神经元轴突受损后的跨神经元变性中枢神经元轴突受损后的跨神经元变性(4)跨神经元变性(跨神经元变性(transynapticdegeneration)半影区CentreRegionCentreRegion半影区半影区(Penumbrazone)(Penumbrazone)(5)继发性继发性CNS损伤损伤(Secondaryinjury)目前认为目前认为SCISCI后的微循环和神经生化机后的微循环和神经生化机制是脊髓继发性损伤的两大机制。
制是脊髓继发性损伤的两大机制。
脊髓的微循环调节方式脊髓的微循环调节方式:
化学调节、自化学调节、自动调节、神经调节和神经元代谢调节动调节、神经调节和神经元代谢调节二、脊髓继发性损伤的机制二、脊髓继发性损伤的机制白质血流的改变与创伤程度有关。
白质血流的改变与创伤程度有关。
脊髓局部缺血脊髓局部缺血:
血管直接损伤血管直接损伤血管活性物质的释放引起血管痉挛血管活性物质的释放引起血管痉挛血管闭塞、血栓形成、血栓素血管闭塞、血栓形成、血栓素A2(TXA2)A2(TXA2)和白和白三烯的释放三烯的释放1.1.局部缺血局部缺血缺血、缺氧缺血、缺氧氧化磷酸化过程障碍氧化磷酸化过程障碍无氧无氧代谢增加代谢增加PaCOPaCO22升高升高,PaOPaO22及血及血pHpH值下降值下降ATPATP被耗尽被耗尽CaCa22+依赖性的依赖性的ATPATP酶及酶及NaNa+/K/K+-ATPATP酶失活酶失活膜去极化膜去极化CaCa22+内流内流导致膜导致膜磷脂的过氧化和花生四烯酸代谢及其产物增磷脂的过氧化和花生四烯酸代谢及其产物增加加组织进一步缺血,血管进一步痉挛。
组织进一步缺血,血管进一步痉挛。
2.2.基本生化恶性循环基本生化恶性循环自由基选择性自由基选择性抑制前列环素抑制前列环素(PGIPGI22)的合的合成成,使,使血栓素血栓素AA22(TXA(TXA22)相对过剩相对过剩。
自由基对细胞膜双磷脂结构进行过氧化作自由基对细胞膜双磷脂结构进行过氧化作用,生成多种脂质过氧化物,损伤细胞膜,用,生成多种脂质过氧化物,损伤细胞膜,并引起溶酶体及线粒体的破裂。
并引起溶酶体及线粒体的破裂。
3.3.自由基大量产生自由基大量产生引起血管通透性增加和组织水肿导致微血管引起血管通透性增加和组织水肿导致微血管明显收缩,但有时微血管反而呈麻痹性扩张明显收缩,但有时微血管反而呈麻痹性扩张4.4.单胺类物质过量释放单胺类物质过量释放5.5.内源性一氧化氮的失活内源性一氧化氮的失活一氧化氮(一氧化氮(NONO)具有多种生物功能,主要包具有多种生物功能,主要包括:
血管舒张、神经信息的传递和细胞毒作用。
括:
血管舒张、神经信息的传递和细胞毒作用。
NONO由由SCISCI后大量释放的血红蛋白及氧自由基的作用后大量释放的血红蛋白及氧自由基的作用而失活。
而失活。
脊髓血管通透性增加脊髓血管通透性增加;加速了花生四烯酸代谢产物的释放加速了花生四烯酸代谢产物的释放;对对CaCa2+2+、自由基、兴奋性氨基酸进行介导或与自由基、兴奋性氨基酸进行介导或与其协同作用其协同作用.加剧了血管痉挛、血栓形成及血管内皮损加剧了血管痉挛、血栓形成及血管内皮损害,遏制了脊髓微循环血流量。
害,遏制了脊髓微循环血流量。
6.6.肽类物质大量释放肽类物质大量释放内源性阿片样肽、内皮素内源性阿片样肽、内皮素(ET)(ET)的过度释放。
的
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