不同氟尿嘧啶类药物差异比较及III期肠癌术后辅助化疗的用药探讨.pptx
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不同氟尿嘧啶类药物差异比较及III期肠癌术后辅助化疗的用药探讨华中科技大学附属同济医院肿瘤中心消化系统肿瘤科邱红仅供医药卫生专业人士参考P-XLD-2016.09-028ValidUntil2018.09不同氟尿嘧啶类药物差异比较及III期肠癌术后辅助化疗的用药探讨华中科技大学附属同济医院肿瘤中心消化系统肿瘤科邱红01氟尿嘧啶类药物历史沿革与药物机制02III期肠癌术后辅助化疗的优化方案内容第3代卡培他滨第1代5-FU第2代S-1等临床研究1970年口服给药,模拟静脉氟尿嘧啶类药物在结直肠癌中的应用1957年静脉给药,全身作用1992年口服给药,肿瘤选择性氟尿嘧啶类药物经历了半个多世纪的发展5-FU作为第一代氟尿嘧啶被广泛应用于各种实体瘤的化疗1.刘永辉等.河北化工,2008,31(9):
9-14.2.Malet-artinoM,etal.TheOncologist2002;7:
288-323.u1957年Duschinsky等合成了第一代氟化嘧啶药物5-氟尿嘧啶(5-FU),成为现代肿瘤化疗的一个重要里程碑。
u5-FU是尿嘧啶类似物,一种广谱抗肿瘤药物,通过多种途径、多种代谢产物来干扰肿瘤细胞的核酸代谢,主要作用于细胞周期S期。
5-FU的作用及代谢机制u5-FU在OPRT作用下,依次转化为FUMP和FdUMP,后者与TS和CH2-THF结合,形成稳定的三联复合物,抑制TS活性,阻止dUMP与TP结合后转化为dTMP,从而使DNA合成受限。
uDPD为5-FU的限速酶,在DPD的催化下5-FU失活转变为FUH2。
FUMP:
氟尿嘧啶核苷;FdUMP:
氟尿嘧啶脱氧核苷;CH2-THF:
亚叶酸;TP:
胸腺嘧啶磷酸化酶;OPRT:
乳清酸磷酸核糖转移酶;DPD:
二氢嘧啶脱氢酶;TS:
胸腺嘧啶合成酶;TK:
胸腺嘧啶激酶苏洋等.世界华人消化杂志2011;19
(2):
170-176.5-FUOPRTFUMPFUDPFdUDPFduMPCH2-THFFUdRFUH2DPDTPTKTS5-FU的作用机制及给药方式使其在治疗中存在一定不足1.Malet-artinoM,etal.TheOncologist2002;7:
288-323.2.ReignerB,etal.ClinPharmacokinet2001;40
(2):
85-104毒性较高1骨髓抑制胃肠道疾病半衰期短1血浆半衰期短与DPD以及一些肿瘤TS高表达有关静脉注射缺陷1必须住院治疗导致并发症(静脉血栓,导管周围感染等)5-FU不适合口服2胃吸收的变异性较大消化速度较快静脉注射5-FU的不足患者更愿意选择口服便利的化疗药物LiuG,etal.JClinOncol.1997;15
(1):
110-115.口服静脉注射0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%89%10%0%20%40%60%方便静脉通路问题化疗环境更容易掌控既往静脉化疗问题交通问题57%55%33%27%12%近9成患者愿意选择口服化疗选择口服化疗的最主要原因是方便在计划接受姑息化疗的不可治愈的肿瘤患者中进行的一项问卷调查,共103名患者接受评估。
5-FU的不足及患者对口服药物的需求促进了口服5-FU前体药物的开发FT:
替加氟;5-DFUR:
5-脱氧-5-氟尿苷苏洋等.世界华人消化杂志2011;19
(2):
170-176.5-FUOPRTFUMPFUDPFdUDPFduMPCH2-THFFUdRFUH2DPDTPTKTS5DFURFTTPP450第3代卡培他滨第1代5-FU第2代S-1等临床研究氟尿嘧啶类药物在结直肠癌中的应用口服氟尿嘧啶类药物的出现1970年口服给药,模拟静脉1957年静脉给药,全身作用1992年口服给药,肿瘤选择性第二代氟尿嘧啶的开发历程134561967年Hiller等合成FT1976年Fujii等发明UFT一种口服联合制剂FT:
Ura=1:
41987年Shirasaka等发现Oxo可以减少5-FU诱导的胃肠道毒性1970年Kimura等人将FT由静脉注射发展为口服1984年Tatsumi等发现DPD抑制酶:
CDHP1991年Shirasaka发明S-1FT:
CDHP:
Oxo=1:
0.4:
1ShirasakaT,JpnJClinOncol2009;39
(1):
215.UFT:
优福定;Ura:
尿嘧啶;CDHP:
二氢嘧啶脱氢酶抑制剂;Oxo:
乳清酸磷酸核糖转移酶抑制剂2HirataK,etal.ClinCancerRes1999;5:
2000-2005.FT:
模拟静脉注射的口服氟尿嘧啶5-FU降解5-FU磷酸核糖化5-FU肝细胞色素P450肿瘤FdUMP(抗肿瘤活性)胃肠道OPRT骨髓FdUMP(骨髓毒性)肝脏DPDF-AlaFdUMP(胃肠道毒性)(神经毒性)(心脏毒性)口服FT尿嘧啶UFT:
在FT的基础上增加DPD抑制酶维持全身5-FU浓度1.HirataK,etal.ClinCancerRes1999;5:
2000-2005.2.Malet-artinoM,etal.TheOncologist2002;7288-323.尿嘧啶通过5-FU竞争作用,抑制DPD对5-FU的降解25-FU降解5-FU磷酸核糖化5-FU肝细胞色素P450肿瘤FdUMP(抗肿瘤活性)胃肠道OPRT骨髓FdUMP(骨髓毒性)肝脏DPDF-AlaFdUMP(胃肠道毒性)FT:
Ura=1:
42(神经毒性)(心脏毒性)口服FTS-1是FT的改进型制剂,由三种成份组成S-1是抗肿瘤药替加氟(FT)的一种改进型制剂。
其除此活性成份外还含有两种用来调节该药生物效应的物质吉美嘧啶(CDHP)及(Oxo),三物依次以1:
0.4:
1的摩尔比组成复方。
由这两种生化调节剂组成的替吉奥胶囊发挥作用使患者体内能够得到较高的5-FU血药浓度,提高了抗癌活性同时降低了药物的消化道毒性。
10.41+:
5-FU降解5-FU磷酸核糖化5-FU肝细胞色素P450肿瘤FdUMP(抗肿瘤活性)胃肠道OPRTOxo选择性分布在胃肠道抑制5FU磷酸核糖化骨髓FdUMP(骨髓毒性)肝脏DPDCDHPF-Ala与UFT相比,S-1进一步提高疗效,减少毒性Oxo1.HirataK,etal.ClinCancerRes1999;5:
2000-2005.2.UenoH,etal.Oncology.2005;69:
421-427.CDHP是一种强效DPD抑制剂,其体外抑制DPD的作用较尿嘧啶高约180倍FdUMP(胃肠道毒性)FT:
CDHP:
Oxo=1:
0.4:
1(神经毒性)(心脏毒性)口服FTS-1存在隐患:
P450酶活性受多种因素影响1.刘健等.药品评价.2012;9(5):
14-18.2.AjaniJAetal.JClinOncol2010;28:
1547-1553.3.苏洋等.世界华人消化杂志2011;19
(2)170-176.P450酶可受多种因素影响疗效不稳定很多不同的因素都能改变细胞色素P450酶的活性,如个人的年龄、性别、伴发疾病、以及遗传多态性1。
一项日本研究结果显示,在欧美人群里SP方案较FP未能改善生存,优效性检验失败2。
有学者认为研究的结果与P450酶的基因多态性密切相关,该基因在不同人种,不同个体间差异较大。
这可能导致S-1适用人群受限3。
S-1疗效有所提高但不良反应增加S-1使用DPD酶抑制剂CDHP,提高5-FU疗效,但很难做到仅局限于肿瘤区域高浓度。
此外,全身DPD酶抑制会导致不良反应增多。
CDHP不良反不良反应增加应增加OxoOxo能抑制肠道黏膜细胞内OPRT,阻断5-FU磷酸化,减少胃肠道不良反应。
但S-1对于胃肠道以外的不良反应特别是骨髓毒性没有对策苏洋等.世界华人消化杂志2011;19
(2)170-176.第3代卡培他滨第1代5-FU第2代S-1等临床研究氟尿嘧啶类药物在结直肠癌中的应用肿瘤选择性氟尿嘧啶类药物的发展1970年口服给药,模拟静脉1957年静脉给药,全身作用1992年口服给药,肿瘤选择性卡培他滨突破第二代的思路口服后经三步激活在肿瘤内形成5-FU1消化道肝脏卡培他滨5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FU肿瘤内TP健康组织卡培他滨CyDCETP1.SeidmanAD,etal.TheOncologist,2002;7(suppl6):
1-3.2.ReignerB,etal.ClinPharmacokinet2001;40
(2)85-1043.M.Miwa,etal.EuropeanJournalofCancer1998;34(8):
1274-1281.CE:
羧酸脂酶;5-DFCR:
5-脱氧-5-氟胞苷;CyD:
胞苷脱氨酶;5-DFUR:
5-脱氧-5-氟尿苷;TP:
胸苷磷酸化酶仅在肝内高表达3在肝脏和肿瘤中高表达3在肿瘤组织中高表达3血浆蛋白结合率低利于其渗入组织2卡培他滨在体外相对无细胞毒性。
在体内在酶的作用下转化为5-氟尿嘧啶(5-FU)发挥作用。
胃肠道粘膜和骨髓的5-FU浓度低,而肿瘤细胞内浓度高。
卡培他滨的三级酶级联效应可提高肿瘤细胞中浓度“三级酶反应”提高肿瘤细胞中浓度靶向机制高效低毒第一步:
卡培他滨被肝脏中的羧酸酯酶水解为5-DFCR卡培他滨“三级酶”级联效应第二步:
5-DFCR经胞苷脱氨酶转化成5-DFUR第三步:
5-DFUR经胸苷磷酸化酶(TP酶)转化成具有细胞毒杀伤作用5-FU1.SeidmanAD,etal.TheOncologist,2002;7(suppl6):
1-3.2.ReignerB,etal.ClinPharmacokinet2001;40
(2)85-1043.M.Miwa,etal.EuropeanJournalofCancer1998;34(8):
1274-1281.肿瘤组织5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU正常组织3.221.4血浆5-FU抗肿瘤活性毒性希罗达直接提高肿瘤细胞内药物浓度TP降解SchullerJetal.CancerChemotherPharmacol2000;45:
291-297卡培他滨的选择性机制直接提高细胞内药物浓度DPDOPRT卡培他滨完整地在肠道内吸收避免了5-FU直接在肠内释放,减小胃肠道毒性卡培他滨3步酶级联效应使5-FU选择性在肿瘤组织内激活,使5-FU全身暴露程度最小化胞苷脱氨酶与TP酶在肿瘤组织内活性高,使5-FU选择性在肿瘤部位释放5-FU5-FUCE和CyD在肝脏和肿瘤内高表达奠定了卡培他滨选择性作用于肿瘤的基础01234脑肝肾胃结直肠乳腺甲状腺肾上腺前列腺卵巢宫颈膀胱肿瘤组织正常组织050100肝肾胰腺胃结直肠乳腺甲状腺卵巢宫颈膀胱肿瘤组织正常组织CyD活性(nmol/mg蛋白/min)仅在肝内和肿瘤组织中高表达CE活性(nmol/mg蛋白/h)仅在肝内高表达MiwaM,etal.EuropeanJournalofCancer1998;34(8):
1274-1281.胸苷磷酸化酶(TP)与肿瘤密切相关1.MatsuuraTetal.CancerRes1999;59:
5037402.KitazonoMetal.BiochemBiophysResCommun1998;253:
797803TP酶与肿瘤血管生成因子为同源性物质具有高度的新生血管生成活性及抗细胞凋亡特性与肿瘤密切相关-快速恶性生长相关-肿瘤浸润性生长相关-患者预后不良关键性TP酶在肿瘤组织的高表达决定了卡培他滨作为化疗药物的靶向性优势结直肠胃乳腺宫颈子宫卵巢肾膀胱甲状腺肝结直肠癌肝转移050100150200250300正常组织肿瘤组织TP活性(g5-FU/mg蛋白/小时)除肝以外,其余两组相比:
P0.05MiwaM,etal.EuropeanJournalofCancer1998;34(8):
1274-1281.卡培他滨:
原发肿瘤vs.正常结直肠=3.2倍正常组织vs.血浆=8.9倍原发肿瘤vs.血浆=21.4倍5-FU:
原发肿瘤vs.正常结直肠=0.
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